坏死性凋亡与阿尔茨海默病神经元死亡的关系及治疗前景
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阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,其主要特征为认知功能的逐渐丧失。虽然Aβ斑块和tau蛋白的聚集被认为是AD的核心病理标志,但关于神经元死亡的机制仍未完全明了。2023年,比利时鲁文大学的研究团队在《科学》杂志上发表了一篇文章,首次揭示了颗粒空泡变性(GVD)相关的坏死性凋亡(necroptosis)是导致AD相关神经元死亡的关键因素之一。近期,他们与弗兰德生物技术研究院的科研人员合作,进一步证明tau病理在引发坏死性凋亡中的核心作用,并探索了通过阻断这一过程挽救神经元死亡的潜力。该研究成果发表在《Science Translational Medicine》期刊,为AD的治疗提供了新的思路。
GVD相关坏死性凋亡与tau病理的关联
为了深入探讨GVD相关坏死性凋亡与AD的主要病理(Aβ和tau病理)之间的关系,研究人员构建了多个AD小鼠模型。这些模型包括只表达Aβ病理的APP23转基因小鼠、表达tau病理的TAU22和TAU58小鼠,以及同时表达Aβ和tau病理的APP23xTAU58小鼠。通过检测坏死执行蛋白pMLKL的表达,研究人员发现,pMLKL的表达水平在仅存在tau病理的TAU22和TAU58小鼠中显著升高,而在只存在Aβ病理的小鼠模型中则未见明显变化。
进一步分析显示,TAU22、TAU58及APP23xTAU58小鼠的神经元密度均显著低于野生型小鼠。尤其是APP23xTAU58小鼠,其神经元密度下降最为严重,这一发现表明,tau病理可能是导致GVD相关坏死性凋亡的主要因素。此研究结果为坏死性凋亡在AD神经元死亡中的作用提供了直接证据,并且表明tau病理的存在可促发坏死性凋亡途径,导致神经元丧失。
tau病理引发坏死性凋亡的机制
为了进一步确认tau病理与坏死性凋亡之间的关系,研究人员通过观察APP23xTAU58小鼠的tau蛋白积累情况,发现约一半以上的pTau阳性神经元中pMLKL水平升高。这一现象未在野生小鼠模型中观察到,进一步证明了tau病理的存在是启动GVD相关坏死性凋亡的关键因素。此外,通过体外实验,研究人员将来自AD患者大脑的tau种子添加到小鼠神经元培养中,结果显示神经元死亡现象明显,进一步支持了tau蛋白在坏死性凋亡中的作用。
阻断坏死性凋亡改善神经元存活与认知功能
为了评估抑制坏死性凋亡对AD模型小鼠的治疗效果,研究人员使用了两种特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂——ponatinib和dabrafenib。Ponatinib是一种RIPK1和RIPK3抑制剂,已被FDA批准用于治疗某些类型的白血病;而dabrafenib则是一种特异性更强的RIPK3抑制剂。研究人员将这些抑制剂分别注射到6个月大的APP23xTAU58小鼠体内,持续16周,每周治疗5天,间隔2天。
结果表明,这两种抑制剂能够显著降低pMLKL阳性神经元的比例,提升小鼠大脑中的神经元密度,成功挽救了因坏死性凋亡引起的神经元死亡。这一发现不仅确认了tau病理引发的坏死性凋亡是AD神经元死亡的关键机制,还表明通过干预这一途径可以有效改善神经元存活,为AD的治疗开辟了新方向。
坏死性凋亡抑制剂对认知功能的影响
除了神经元存活的改善外,研究人员还评估了治疗前后APP23xTAU58小鼠的认知功能变化。通过恐惧条件反射测试、T迷宫测试和社交识别测试,研究人员发现,接受ponatinib和dabrafenib治疗的小鼠在社交识别记忆方面表现出显著改善,但在学习记忆和工作记忆测试中未见明显变化。这表明,抑制坏死性凋亡的过程能够在一定程度上对认知功能产生正面影响,尤其是在社交识别记忆这一领域。
这一结果提示,虽然抑制坏死性凋亡能够在一定程度上缓解认知功能下降,但可能并不足以完全恢复AD患者的学习和工作记忆功能。因此,未来的治疗策略可能需要综合多种机制,以更全面地改善AD患者的认知能力。
展望与未来治疗策略
本研究为AD的治疗提供了新的视角,尤其是针对GVD相关坏死性凋亡的抑制。通过靶向tau病理引发的坏死性凋亡信号通路,研究人员已经证明了这一策略在小鼠模型中的可行性。虽然目前的研究成果主要集中在小鼠实验中,但这一发现为未来的临床研究提供了理论基础,特别是在寻找AD治疗的新靶点方面。
随着对tau蛋白和坏死性凋亡信号通路的进一步了解,未来可能会出现更多针对这一通路的药物治疗方案,这些方案有望为AD患者提供新的治疗选择。同时,综合考虑其他病理因素,如Aβ聚集和神经炎症等,可能是未来AD治疗的关键,以实现更全面的治疗效果。
总之,阻断坏死性凋亡不仅能够显著改善AD小鼠模型中的神经元存活,还能在某种程度上改善认知功能,这一发现为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的方向,具有重要的临床应用前景。
2024-12-04
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