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坏死性凋亡与阿尔茨海默病神经元死亡的关系及治疗前景

找药助理
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关键词: #健康资讯

  阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,其主要特征为认知功能的逐渐丧失。虽然Aβ斑块和tau蛋白的聚集被认为是AD的核心病理标志,但关于神经元死亡的机制仍未完全明了。2023年,比利时鲁文大学的研究团队在《科学》杂志上发表了一篇文章,首次揭示了颗粒空泡变性(GVD)相关的坏死性凋亡(necroptosis)是导致AD相关神经元死亡的关键因素之一。近期,他们与弗兰德生物技术研究院的科研人员合作,进一步证明tau病理在引发坏死性凋亡中的核心作用,并探索了通过阻断这一过程挽救神经元死亡的潜力。该研究成果发表在《Science Translational Medicine》期刊,为AD的治疗提供了新的思路。

  GVD相关坏死性凋亡与tau病理的关联

  为了深入探讨GVD相关坏死性凋亡与AD的主要病理(Aβ和tau病理)之间的关系,研究人员构建了多个AD小鼠模型。这些模型包括只表达Aβ病理的APP23转基因小鼠、表达tau病理的TAU22和TAU58小鼠,以及同时表达Aβ和tau病理的APP23xTAU58小鼠。通过检测坏死执行蛋白pMLKL的表达,研究人员发现,pMLKL的表达水平在仅存在tau病理的TAU22和TAU58小鼠中显著升高,而在只存在Aβ病理的小鼠模型中则未见明显变化。

  进一步分析显示,TAU22、TAU58及APP23xTAU58小鼠的神经元密度均显著低于野生型小鼠。尤其是APP23xTAU58小鼠,其神经元密度下降最为严重,这一发现表明,tau病理可能是导致GVD相关坏死性凋亡的主要因素。此研究结果为坏死性凋亡在AD神经元死亡中的作用提供了直接证据,并且表明tau病理的存在可促发坏死性凋亡途径,导致神经元丧失。

  tau病理引发坏死性凋亡的机制

  为了进一步确认tau病理与坏死性凋亡之间的关系,研究人员通过观察APP23xTAU58小鼠的tau蛋白积累情况,发现约一半以上的pTau阳性神经元中pMLKL水平升高。这一现象未在野生小鼠模型中观察到,进一步证明了tau病理的存在是启动GVD相关坏死性凋亡的关键因素。此外,通过体外实验,研究人员将来自AD患者大脑的tau种子添加到小鼠神经元培养中,结果显示神经元死亡现象明显,进一步支持了tau蛋白在坏死性凋亡中的作用。

  阻断坏死性凋亡改善神经元存活与认知功能

  为了评估抑制坏死性凋亡对AD模型小鼠的治疗效果,研究人员使用了两种特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂——ponatinib和dabrafenib。Ponatinib是一种RIPK1和RIPK3抑制剂,已被FDA批准用于治疗某些类型的白血病;而dabrafenib则是一种特异性更强的RIPK3抑制剂。研究人员将这些抑制剂分别注射到6个月大的APP23xTAU58小鼠体内,持续16周,每周治疗5天,间隔2天。

  结果表明,这两种抑制剂能够显著降低pMLKL阳性神经元的比例,提升小鼠大脑中的神经元密度,成功挽救了因坏死性凋亡引起的神经元死亡。这一发现不仅确认了tau病理引发的坏死性凋亡是AD神经元死亡的关键机制,还表明通过干预这一途径可以有效改善神经元存活,为AD的治疗开辟了新方向。

  坏死性凋亡抑制剂对认知功能的影响

  除了神经元存活的改善外,研究人员还评估了治疗前后APP23xTAU58小鼠的认知功能变化。通过恐惧条件反射测试、T迷宫测试和社交识别测试,研究人员发现,接受ponatinib和dabrafenib治疗的小鼠在社交识别记忆方面表现出显著改善,但在学习记忆和工作记忆测试中未见明显变化。这表明,抑制坏死性凋亡的过程能够在一定程度上对认知功能产生正面影响,尤其是在社交识别记忆这一领域。

  这一结果提示,虽然抑制坏死性凋亡能够在一定程度上缓解认知功能下降,但可能并不足以完全恢复AD患者的学习和工作记忆功能。因此,未来的治疗策略可能需要综合多种机制,以更全面地改善AD患者的认知能力。

  展望与未来治疗策略

  本研究为AD的治疗提供了新的视角,尤其是针对GVD相关坏死性凋亡的抑制。通过靶向tau病理引发的坏死性凋亡信号通路,研究人员已经证明了这一策略在小鼠模型中的可行性。虽然目前的研究成果主要集中在小鼠实验中,但这一发现为未来的临床研究提供了理论基础,特别是在寻找AD治疗的新靶点方面。

  随着对tau蛋白和坏死性凋亡信号通路的进一步了解,未来可能会出现更多针对这一通路的药物治疗方案,这些方案有望为AD患者提供新的治疗选择。同时,综合考虑其他病理因素,如Aβ聚集和神经炎症等,可能是未来AD治疗的关键,以实现更全面的治疗效果。

  总之,阻断坏死性凋亡不仅能够显著改善AD小鼠模型中的神经元存活,还能在某种程度上改善认知功能,这一发现为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的方向,具有重要的临床应用前景。

温馨提示:医疗科普知识仅供参考,不作诊断依据;无行医资格切勿自行操作,若有不适请到医院就诊。

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2024-11-14

如何预防患上胸腔积液
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#预防

2024-11-14

得了镰状细胞病该怎么办
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2024-11-14

诱发心源性哮喘的病因和发病机制是什么
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#发作

2024-11-14

得了高血压应该怎么治疗
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高血压,也被称为高血压病,是一种常见的心血管疾病,通常被称为“无声的杀手”,因为大多数患者并没有明显的症状。高血压可以增加心脏病、中风和其他健康问题的风险。在这篇文章中,我们将讨论高血压的重要性以及有效的治疗方法。 高血压的重要性 高血压是指心脏在每次跳动时对动脉壁施加的压力大于正常水平。长期以来,高血压会对心脏、大脑、肾脏和其他重要器官造成损害。如果不及时控制,高血压可能导致以下严重后果: 1. 心脏病:高血压是引起心脏病和心脏衰竭的主要危险因素之一。 2. 中风:高血压增加了中风的风险,因为它会损害动脉壁,导致动脉硬化并最终引发中风。 3. 肾脏损害:高血压会损害肾脏的小动脉和小动脉,导致慢性肾病。 4. 视网膜病变:高血压会导致眼睛的血管病变,进而引起视网膜病变,甚至失明。 治疗方法 治疗高血压的目标是降低血压、减少心脏和其他器官的损害以及降低心血管事件的风险。以下是一些常用的治疗方法: 1. 生活方式改变:通过健康的生活方式可以有效地控制高血压。这包括控制体重、健康饮食(少盐、低脂肪)、戒烟、限制饮酒、规律运动等。 2. 药物治疗:医生常常会根据患者的具体情况开具药物来降低血压。常用的药物包括利尿剂、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、ACE抑制剂等。 3. 定期监测:定期测量血压是控制高血压的关键。患者可以在医生的指导下购买家用血压计进行监测,以便及时调整治疗计划。 4. 遵循医嘱:患者应严格遵守医生的治疗建议,按时服药、定期复诊,并有意识地改变生活习惯。 结语 高血压是一种非常常见却又危险的疾病,但通过正确的治疗方法和健康的生活方式,大多数患者是可以有效控制血压的。请务必重视高血压,并根据医生的建议积极采取措施,减少并控制高血压对身体健康造成的负面影响。 希望以上信息对您有所帮助,同时也希望大家能够重视自身的健康,保持合理的生活方式,预防高血压及其相关并发症的发生。

#治疗

2024-11-14

健康问答

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