基于透明质酸/海藻酸盐双网络水凝胶的肝癌类器官构建及其药物评估应用

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1024次浏览发布时间：2024-11-13 12:00:07

　　肝癌是全球范围内发病率较高且致死性强的恶性肿瘤之一。尽管近年来抗癌药物研发取得了一些进展，但由于临床前模型常常无法准确反映人体内的药物反应，肝癌药物研发的成功率仍然较低。传统的二维培养模型和动物模型通常存在与人体肿瘤微环境的差异，难以有效预测药物的临床效果。因此，发展具有更高模拟人体肿瘤微环境能力的肝癌类器官，成为一种新兴的药物筛选平台。近期，华东理工大学蔡海波教授团队在《国际生物大分子杂志》(Int J Biol Macromol)上发表了一项研究，设计了一种新型的透明质酸/海藻酸盐双网络水凝胶(HADR)，用于构建肝癌类器官并评估其药物疗效。这项研究为肝癌药物筛选和疗效评估提供了新的思路和平台。

　　双网络水凝胶的设计与制备

　　水凝胶是一种具有高含水量且具有三维结构的生物材料，广泛应用于组织工程和药物递送系统。水凝胶的力学性能、粘弹性以及对细胞的适应性都与其所模拟的细胞外基质(ECM)有着密切的关系。研究表明，细胞外基质的机械信号对细胞的增殖、迁移及分化等过程起着至关重要的作用。为了优化水凝胶的物理力学性能，蔡海波团队设计了由透明质酸(HAMA)和海藻酸盐(SA)构成的双网络水凝胶，旨在更好地模拟肝脏的生理力学性能。

　　研究发现，通过引入不同浓度的海藻酸盐(SA)和透明质酸(HAMA)，可以调节水凝胶的储能模量、损耗模量及刚性。特别是加入海藻酸盐后，水凝胶的压缩强度和模量显著提升，更加接近人体肝脏的力学性能。最终，研究团队选择了2%的HAMA和1%的SA比例制备水凝胶，以匹配肝脏组织的生理力学特性，为后续实验提供了稳定的基础。

　　细胞黏附与增殖的优化

　　细胞黏附是影响细胞命运的重要因素之一。为了提升水凝胶的细胞黏附性，研究人员引入了多巴胺(DMA)和细胞外基质受体配体RGD肽(c(RGDfC))等成分。多巴胺通过其酚羟基能够与细胞表面发生非特异性相互作用，从而增强水凝胶的细胞黏附性能。实验结果显示，相较于透明质酸水凝胶，DMA改性的水凝胶能够显著提高细胞的黏附性，并且DMA的浓度与细胞黏附效果之间呈正相关。

　　除了增强细胞黏附能力，DMA水凝胶还表现出较强的自由基清除能力。通过与透明质酸水凝胶的对比，DMA含量较高的水凝胶表现出显著的自由基清除率，这对于减轻细胞内的氧化应激、保护细胞功能具有重要意义。

　　水凝胶的生物相容性与体内应用

　　在生物材料的应用中，良好的生物相容性是其能否长期使用的关键。为了评估HADR水凝胶的生物相容性，研究团队进行了溶血试验、细胞毒性测定和小鼠全层皮肤缺损模型实验。结果显示，HADR水凝胶的溶血率低于5%，不会引起细胞毒性反应，对细胞具有良好的相容性。在小鼠皮肤缺损模型中，水凝胶治疗组的伤口愈合率达到87.42%，并且在第14天水凝胶处理组与对照组相比，表现出更丰富的血管网络和更完整的皮肤附属器生长，表明HADR水凝胶具有出色的生物相容性和促进伤口愈合的能力。

　　基于HADR水凝胶构建肝癌类器官并进行药物评估

　　为了验证HADR水凝胶在肝癌研究中的应用，研究人员利用HepG2肝癌细胞系在水凝胶中构建了肝癌类器官。实验结果表明，在三维水凝胶环境下，HepG2细胞能够形成不规则的多细胞聚集体，表现出比二维培养中更强的生长能力。此外，通过使用化疗药物多柔比星(DOX)进行药物敏感性测试，研究发现肝癌类器官在3D水凝胶中的耐药性较二维培养模式更强，这一现象与类器官的多孔结构和其更接近生理微环境的特性密切相关。

　　进一步的体内实验表明，利用皮下荷瘤裸鼠模型，HADR水凝胶支持类器官的生长并能够模拟体内药物反应。在DOX治疗组中，肿瘤体积显著抑制，且免疫组化染色结果显示，DOX能够抑制HepG2细胞的增殖和侵袭，表明HADR水凝胶能够有效用于药物的疗效评估。H&E染色结果显示，3D水凝胶培养的肝癌类器官与体内环境相似，DOX治疗后肿瘤细胞损伤明显，进一步验证了该模型在药物筛选中的应用潜力。

　　结论与展望

　　该研究成功开发了一种透明质酸/海藻酸盐双网络水凝胶(HADR)，该水凝胶不仅具有与人体肝脏相似的生理力学性能，还能支持肝癌细胞的生长和增殖，具有良好的生物相容性。通过基于此水凝胶构建的肝癌类器官，研究人员能够模拟肝癌的生长环境并评估药物疗效。尤其在化疗药物多柔比星(DOX)的应用中，3D水凝胶培养的类器官表现出比二维培养更高的药物耐受性，为肝癌药物筛选和疗效评估提供了新的平台。

　　此项研究不仅为肝癌的基础研究提供了新的实验平台，也为肝癌药物的研发提供了更为精确的临床前模型，具有广泛的应用前景。未来，结合更多类型的肝癌细胞和药物，可以进一步优化该模型，使其在肝癌个性化治疗和新药筛选中发挥更大作用。

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