APE1在DNA单链断裂修复中的关键角色及其临床意义
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在北卡罗来纳大学夏洛特分校,基因组科学家和DNA损伤反应专家组成的研究团队开展了一项具有里程碑意义的研究,为理解在癌症治疗临床试验中受到限制的蛋白质的功能开辟了新局面。由赵海超博士领导的团队揭示了DNA单链断裂(SSB)如何通过诱导ATM介导的信号传导来修复DNA损伤,阐明了SSB诱导的ATM激酶的独特机制,并为APE1的功能提供了重要启示。
APE1在DNA损伤修复中的作用
这项新研究利用基于质粒的SSB结构,详细研究了APE1在DNA损伤反应(DDR)信号通路中的关键作用。研究表明,SSB在ATR之前诱导ATM激活的过程中暂时阻止了细胞周期进程。在此过程中,研究人员首次发现了多功能酶APE1在SSB诱导的ATM DDR信号中发挥积极作用的直接证据。具体而言,APE1通过其核酸外切酶活性和直接募集ATM到SSB位点的方式促进了SSB诱导的ATM DDR。
APE1和ATM信号的独特调控机制
在研究中,研究人员进一步展示了APE1在SSB信号传导早期阶段被招募到SSB质粒中的情况,并证实了ATM由SSB激活的过程。这些发现不仅对我们理解SSB DNA修复和细胞反应具有重要意义,还可能对未来一系列人类疾病如癌症和心力衰竭的治疗抑制剂选择做出贡献。
北卡罗来纳大学夏洛特分校生物科学系教授、研究副主任、夏洛特基因组完整性和癌症计划(GICI)项目负责人Shan Yan博士表示:“这些发现将在未来数年对该领域产生深远影响。”他补充说,这项研究为APE1作为ATM激酶的直接激活剂的功能提供了明确证据,并揭示了ATM依赖的DDR通路由特定DNA结构的SSB激活的直接机制。
临床应用前景
赵海超博士指出,这项研究不仅对癌症细胞的攻击有重要意义,还可能在治疗过程中保护非恶性细胞。他表示:“我们掌握的有关DNA损伤和修复的数据越多,我们就越能为癌症患者开发出更好的治疗方法。”
DNA损伤反应(DDR)是一种进化途径,旨在维持基因组的完整性。人类细胞几乎一直受到来自内部和外部因素的攻击,DNA损伤通常会触发DDR,包括转录激活、修复和细胞周期停滞。尽管对双链断裂(DSB)的修复研究相对成熟,但围绕单链断裂(SSB)的知识空白仍然存在。赵博士和颜博士强调,尽管功能性DSB研究更为紧迫,因为这种类型的DNA损伤与癌症密切相关,但SSB损伤的高频率和潜在危险同样不容忽视。
APE1在癌症治疗中的潜力
赵海超博士等的研究首次明确证实了APE1作为ATM激酶的直接激活剂,促进单链DNA损伤修复的作用,并提出了APE1在没有DNA的情况下是否可以持续激活ATM的有趣问题。该团队通过雌性非洲爪蟾(Xenopus laevis)的卵子生产高速上清液(HSS)卵提取物,并引入来自大肠杆菌的纯化质粒DNA结构进行实验。他们发现,APE1在SSB信号传导早期阶段被招募到SSB质粒中,且ATM由SSB激活。
未来研究方向
研究人员提出了进一步研究APE1过表达诱导的ATM介导的DDR信号传导的潜在作用的理由,并指出APE1通常在癌细胞中过度表达,与癌症患者的总体生存率较低有关。赵教授指出:“我们掌握的有关DNA损伤和修复的数据或信息越多,我们就越能为癌症患者开发出更好的治疗方法。”
总之,这项研究不仅为DNA单链断裂和APE1对ATM信号的独特调控提供了新的见解,还为未来一系列疾病如癌症和心力衰竭的治疗提供了新的可能性。随着研究的深入,APE1及其在DDR信号传导中的作用将成为开发更有效的癌症治疗方法的重要基础。
2024-11-10
2024-11-10
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