鼻咽癌治疗的创新策略:靶向FLI1活性
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中山大学的邓务国、谢方云、陈淼于5月30日共同在《Nature Communications》期刊上发表了题为“FLI1促进IFN-γ诱导的骈产生以损害抗肿瘤免疫”的研究论文。研究人员已经揭示了免疫耐受在肿瘤内部的机制,指出FLI1有助于IFN-γ诱导的Kyn生成,从而削弱T细胞介导的抗肿瘤免疫。根据这些发现,有望将选择性定向靶向肿瘤FLI1活性作为癌症免疫治疗中一种前景广阔的辅助策略。
01 研究背景
鼻咽癌(NPC)是一种来源于鼻咽黏膜的异质性上皮肿瘤,主要在东亚和东南亚地区流行。NPC的特征是与EB病毒(EBV)感染相关,其标志是肿瘤病变内外普遍存在免疫细胞浸润,揭示了潜在的治疗前景,包括免疫检查点阻断(ICB)疗法,如抗PD-1药物,可能提供显著治疗效果。然而,EBV相关鼻咽癌的复杂生物学带来了挑战,因为这些肿瘤常常利用宿主免疫机制建立免疫抑制性TME,影响免疫疗法的治疗效果。这种免疫逃避表现为反应率下降,凸显了创新策略迫在眉睫,以减轻鼻咽癌对TME的不利影响。
CD8+细胞,即细胞毒T淋巴细胞,在癌症免疫反应中扮演着重要的角色,是现代许多成功癌症免疫疗法的基础。然而,对肿瘤细胞教育的细胞毒T淋巴细胞功能丧失的现象经常被观察到。以前针对鼻咽癌样本进行的免疫组织化学研究揭示了这一过程的理解。研究显示,某些免疫检查点的上调可能诱导细胞毒T淋巴细胞出现疲惫和无能状态,进而保护肿瘤细胞免受细胞毒T淋巴细胞介导的破坏。这种独特的鼻咽癌特征可能是理解免疫治疗失败机制的关键。因此,对这些过程进行深入而严谨的探索可以为解决肿瘤对适应性免疫的耐药性问题提供重要见解。
02 研究结果显示
肿瘤细胞通常显示异常的转录因子活性,使其能够形成“冷”免疫微环境,阻碍免疫系统清除作用,从而获取生存和生长优势。这一独特特征为肿瘤治疗提供了特殊的药物靶点,被视为一种直接且有前景的方法。事实上,针对转录因子的现代癌症治疗已经经过临床研究设计和验证,被证实有效。因此,调节转录因子活性的干预措施被认为是增强细胞毒性T细胞功能的潜在策略。
在研究背景中,研究人员确定FLI1为一种重要的转录因子,通过在肿瘤细胞中调节CBP/STAT1-IDO1轴来控制IFN-γ诱导的犬尿氨酸(Kyn)的合成。在功能方面,来自肿瘤的Kyn介导CD8+ T细胞的枯竭和调节性T细胞(Treg)的分化。值得注意的是,研究显示,YK-4-279是最初用于尤文肉瘤的药理学药物,能够逆转FLI1介导的T细胞免疫抑制。此外,它与抗PD-1疗法协同作用,增强了抑制肿瘤生长,为鼻咽癌引入了潜在的治疗策略。
03 研究成果
总的来说,科学家们已经成功解开了肿瘤免疫耐受的内在机制,其中FLI1有助于促进IFN-γ引发的Kyn生成,从而破坏了T细胞介导的抗肿瘤免疫。根据这些发现,有望成为癌症免疫治疗中前景广阔的辅助策略是有选择性地瞄准肿瘤FLI1活性。
2024-11-11
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