最近，世界肥胖联盟发布了《2024年世界肥胖地图》，指出我国的肥胖情况令人担忧：预计从2020年到2035年，中国的肥胖人数将稳步上升，成年人肥胖率预计年增长率为2.8%，青少年肥胖率则为2.0%。肥胖不仅会导致身材焦虑，还与糖尿病、高血压等多种疾病密切相关。2023年4月，一支日本研究小组在《生物化学与生物物理报告》期刊上发表了一篇题为“尼古丁酰胺单核苷酸通过调节SIRT1-AMPK轴上的ATGL表达诱导脂肪分解”的研究成果，研究结果显示：NMN可以促进脂肪分解并抑制脂肪细胞的增大。NMN可以调节脂肪酶，从而加速脂肪分解。研究小组进行了实验，以确定NMN对脂肪细胞中脂质储存的影响。他们使用NMN处理了分化的3T3-L1脂肪细胞，发现使用0.5mM的NMN处理四天可以明显减少分化的3T3-L1脂肪细胞中的脂质积累。为了探究NMN调节脂肪分解的机制，研究小组检查了与脂肪分解相关的基因表达，结果显示NMN通过增加3T3-L1脂肪细胞中ATGL的表达来促进脂肪分解。NMN可以抑制脂肪细胞的增大。研究小组为了探讨NMN对肥胖脂肪组织的影响，给予了高脂饮食的小鼠NMN八周。与对照组相比，经NMN治疗的小鼠体重显著减轻。通过组织学检查发现，NMN治疗降低了皮下脂肪组织中脂肪细胞的大小，表明NMN治疗改善了脂肪细胞的肥大。NMN的治疗可以降低小鼠在高脂饮食条件下脂肪细胞的大小。在这项研究中，科学家们发现NMN可以通过激活SIRT1-AMPK通路来增加脂肪细胞中ATGL基因的表达，这个机制可能与NMN减少皮下脂肪细胞肥大有关。这项研究揭示的机制可能成为治疗肥胖症和相关代谢紊乱的新靶点。

据国家药监局网站发布的消息，安斯泰来公司的Xtandi药物（恩扎卢胺胶囊）已获批新的适应症，可用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。此次批准基于中国III期ARCHES研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，在中国大陆的30个研究中心招募了180例中国mHSPC患者。研究采用了恩扎卢胺联合雄激素剥夺疗法和慰剂联合雄激素剥夺疗法的随机分组治疗方案。研究结果表明，该研究成功达到了主要目标，并证实了前列腺特异性抗原（PSA）进展时间（TTPP）在统计学上具有显著改善。PSA进展被定义为：PSA水平相较于PSA最低值（即观察到的基线后或基线时的最低PSA水平）上升≥25%，并且绝对值≥2µg/L（2 ng/mL），且需在至少3周后的连续第二次检测中得到确认。ARCHES研究还取得了关键次要终点，表明恩特硝唑联合睾酮剥夺疗法明显降低了影像学无进展生存期（rPFS）的风险，同时与安慰剂联合睾酮剥夺疗法相比，在PSA不可检测水平的患者比率也有所提高。在安全性方面，恩特硝唑联合睾酮剥夺疗法的安全性与该药物的已知安全性基本一致。恩扎卢胺是雄激素受体信号的抑制剂，用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌（nmCRPC）成年患者，并且有高危转移风险。对于转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）成年患者，只有在经过雄激素剥夺治疗（ADT）失败后且没有接受化疗的无症状或轻微症状的患者可以使用该药物。该药物已获得中国批准。

医保药品目录的调整影响到所有参保人。今年7月1日，医保药品目录的调整工作正式开始，所有符合条件的医药企业可开开始提交申报材料。今年医保药品目录调整的重点是哪些药品有望被纳入目录？答案可以在《2024年国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录调整工作方案》中找到。推广新药并降低药价，许多新型优质药品都有可能被纳入医保系统。医保目录调整方案已经明确，未被纳入目录的儿童用药、罕见病用药、适应症或功能主治发生重大变化的药品等五类药品，可以在2024年进行申报参加医保目录调整。今年申报医保的条件进行了小幅度调整，根据相关规定，对于药品获批和对适应症进行修改的时间要求进行了延后。从2019年1月1日起，获批上市或修改适应症的药品就可以提出申报。这意味着，更多的新药将会被纳入国家医保药品目录之中。经过6轮调整后，国家医保药品目录新增了744个药品，主要包括通过谈判新增的446个药品。这些药品中，大部分是近年来新上市的高临床价值药品，覆盖了31个治疗领域。目前，医保药品目录的准入方式是由企业申报，重点关注过去5年内新上市的药品。在这种影响下，过去5年内新上市药品在当年新增品种中的比例从2019年的32%上升到了2023年的97.6%。以2023年为例，共有57种药品在同年获得批准并被纳入目录。除了报告环节，申报药的后续审核、计算、协商等手续也在“偏向”创新性药品。例如，在审核和计算过程中，将创新性视为重要指标，提高创新药的竞争优势。——优化药品目录、释放空间，推进药品升级换代。经过多次修改，国家医保药品目录已经去除了395种疗效不确切、易滥用、临床淘汰或即将下市的药品。今年的工作计划明确了调整产品范围，重点考虑了近3年没有向医保定点医药机构供应的常规目录药品，以及未按约定保障市场供应的谈判药品，以加强供应保障管理。更新换代"，会有更多新的、优质的药物被纳入医保药品目录。调整药品目录将更加科学、规范，并且公开透明。我们今年的工作计划更加强调专家的监督与管理，严格规范专家的参与标准和条件，加强专业培训和指导，以便提高评审和测算的科学性和规范性。近年来，据介绍，专家评审规则已逐渐稳定。主要是采用专家集体讨论和个人评分相结合的方式，以确保企业能够获得稳定的预期。今年8月至9月将进入专家评审阶段。根据企业的申报情况，药学、临床、药物经济学、医保管理等领域的专家将共同进行评审，制定出拟直接纳入、拟谈判或拟竞价纳入、拟直接退出等药品建议名单，同时也会对拟谈判或竞价的药品的规格、医保支付范围等进行论证和确定。医保谈判专家会对药品支付标准进行分组谈判，并与医药企业进行面对面的磋商。根据谈判结果，专家会决定是否将药品纳入医保以及其医保支付价格。截至2023年底，我国约有13.34亿人参加基本医疗保险。通过不断调整医保药品目录，有助于确保参保人员能够享受更多优质药品，减轻医疗费用负担。

中山大学的研究团队于6月24日在《Oncogene》杂志在线发表了研究论文，题为“N6-甲基腺苷修饰的TGFB2触发脂质代谢重编程以增强胰腺导管腺癌的吉西他滨耐药性”。该研究首先证明了经N6-甲基腺苷修饰的TGFB2可以引起脂质代谢重编程，从而导致胰腺导管腺癌对吉西他滨产生耐药性。在吉西他滨耐药的PDAC PDX模型中，TGFB2抑制剂欧前胡素和吉西他滨的组合具有协同作用。研究结果表明，TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理的有希望的靶点，而欧前胡素则是转化为临床试验的潜在药物。01 背景研究胰腺导管腺癌（PDAC）是一种非常具侵略性的癌症，其5年生存率为10%，近80%的患者出现局部或远程转移，无法进行手术切除。目前吉西他滨联合化疗仍是治疗晚期PDAC的主要方法。虽然PDAC患者常对吉西他滨治疗初期敏感，但药物耐受性的迅速发展严重制约了疗效。因此，探索提高PDAC对吉西他滨的敏感性，并寻找新的治疗PDAC的吉西他滨耐药性靶点至关重要。研究表明在这项研究中，研究团队培育了对吉西他滨耐药的PDAC细胞，并运用RNA序列对其进行了分析。采用综合方法，包括多个数据库的生物信息学分析，确定TGFB2是吉西他滨耐药PDAC的关键基因，与吉西他滨疗效不佳密切相关。异种移植物(PDX)模型进一步验证了吉西他滨诱导的耐药性期间TGFB2表达逐渐升高。沉默TGFB2表达可增加吉西他滨对PDAC的化疗敏感性。在机制方面，TGFB2通过METTL14介导的m6A修饰来保持其在转录后的稳定性，进而促进脂质积累。增强的甘油三酯积累可通过脂质组学分析来显示，这推动了吉西他滨耐药性的产生。TGFB2通过PI3K-AKT信号转导途径上调脂肪生成调节剂甾醇调节元件结合因子1（SREBF1）及其下游的脂肪生成酶。此外，SREBF1还负责TGFB2介导的脂肪生成，以促进PDAC中的吉西他滨耐药性。值得注意的是，在耐药的PDAC PDX模型中，TGFB2抑制剂欧前胡素与吉西他滨的联合使用具有协同作用。这项研究为通过靶向TGFB2和脂质代谢来减轻PDAC吉西他滨耐药性的途径提供了新的思路，并且欧前胡素被开发成为一种临床上潜力巨大的化学增敏剂。03 研究结论综上所述，研究首先表明N6-甲基腺苷修饰的TGFB2触发脂质代谢重编程，使胰腺导管腺癌具有吉西他滨耐药性。在PDAC PDX模型中，TGFB2抑制剂欧前胡素与吉西他滨联合应用具有协同效应。研究结果显示TGFB2和脂质代谢是PDAC临床管理中有望的治疗靶点，而欧前胡素可能成为未来临床试验的潜在药物。

在国家自然科学基金项目（批准号：82170884、81730021、81601251）的资助下，复旦大学汤其群教授领导的团队在青蒿素治疗多囊卵巢综合征方面取得了研究进展。研究成果以“青蒿素类衍生物通过介导LONP1-CYP11A1互作治疗多囊卵巢综合征（Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction）”为题，于2024年6月14日在线发表在《科学》（Science）杂志上。多囊卵巢综合征（PCOS）是一种常见的生殖内分泌紊乱疾病，是育龄期女性中主要导致不孕的原因之一，全球约有10%-13%的女性患有该病。高雄激素水平升高是PCOS患者常见的症状之一，也是导致卵泡发育受损、排卵异常及子宫内膜病变的主要驱动因素。因此，降低患者体内雄激素水平成为治疗PCOS的关键策略。然而，目前PCOS的发病机制尚不完全清楚，治疗方法有限且效果不尽如人意，大多数为缓解症状而非治本。研究小组利用PCOS模型动物发现，蒿甲醚处理明显能够降低雄激素水平，改善动情周期，减少卵巢囊状卵泡数量，提高PCOS大鼠生育能力。使用蒿甲醚处理卵巢细胞后发现，其能剂量依赖地抑制卵巢细胞上清液雄激素水平。雄激素来源于胆固醇，在卵巢细胞中经CYP11A1催化产生孕烯醇酮，再逐步转化为雄激素。蛋白组学分析显示蒿甲醚处理后CYP11A1表达明显下调。进一步研究发现青蒿素可直接靶向并结合线粒体蛋白酶LONP1，促进LONP1与CYP11A1相互作用，强化LONP1降解CYP11A1。小型临床试验显示口服双氢青蒿素可显著降低PCOS患者雄激素水平，减少卵巢卵泡数量，改善月经周期。本研究发现青蒿素可能具有治疗多囊卵巢综合症（PCOS）的潜在效果，同时也确认了青蒿素引起的LONP1-CYP11A1相互作用对于PCOS治疗具有一定的应用价值，这为相关疾病的临床治疗和雄激素升高问题提供了新的思路。

在81925004批准号下的国家自然科学基金项目的资助下，林灼锋教授从温州医科大学，李玉琳教授和吴帆教授从首都医科大学，以及郑明华教授团队合作开展了研究。这项研究探讨了心肌梗死加速代谢相关脂肪性肝病进展的机制。研究成果题为“心肌梗死通过触发免疫炎症反应和诱导骨膜蛋白的产生加速MASH的进展（Myocardial infarction accelerates the progression of MASH by triggering immunoinflammatory response and induction of periostin）”，于2024年6月4日在《细胞·代谢》（Cell Metabolism）杂志上发表。代谢功能受损导致的脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease，MASLD）患者，尤其是晚期代谢功能受损相关的脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，MASH）患者患心血管疾病的风险增加，但心血管疾病事件是否对MASLD的发病及其机制产生影响仍不清楚。研究小组进行了回顾性研究，发现心血管疾病事件（例如心肌梗死，MI）可加速MASLD患者肝纤维化进展。进一步的研究表明，MI在小鼠MASH动物模型中促进脂肪肝和肝纤维化的发生。MI导致单核细胞增加，并引导这些细胞到肝脏组织，从而诱导循环趋化因子C阳性及淋巴细胞抗原高表达（CCR2+Ly6Chi）的单核细胞增加。清除这些单核细胞可以减轻肝脏病变。此外，MI可导致心肌和循环中的骨膜蛋白（periostin，POSTN）表达水平升高，从而促进肝脏脂质积累和纤维化，使MASH的肝脏病理进展加剧（见图）。这项研究指出，心肌梗死会通过免疫和内分泌两种途径来加速肝脏病理的发展。骨膜蛋白是阻止心肌-肝脏恶性循环，防止MASH进展的一个潜在目标。

细胞编辑可能产生长期的疾病治愈效果，但干细胞编辑仍具有挑战性。在一项最新的研究中，德克萨斯大学西南医学中心、凯斯西储大学医学院和ReCode Therapeutics公司的科学家们发现一种新的方法，将基因编辑工具递送到肺部中，以修复与囊性纤维化（CF）相关的CFTR基因缺陷。通过他们的创新，他们克服了以往疗法所面临的挑战，相信其方法很快就能用于治疗人类。相关研究结果已于2024年6月14日发表在《Science》期刊上，题为“在小鼠中对肺干细胞进行体内编辑以实现持久的基因修复”。在具体细节方面，这些研究者表明优化的肺靶向脂质纳米颗粒（LNP）能够高效地进行基因组编辑，在肺干细胞中引发持久的反应。在经静脉注射的可激活tdTomato小鼠体内，通过LNP实现基因编辑，可以在超过70%的肺干细胞中观察到编辑效果，并在超过80%的肺上皮细胞中维持tdTomato基因表达长达660天。就囊性纤维化而言，NG-ABE8e信使RNA-sgR553X LNP介导的CFTR DNA校正率达到95%以上，恢复了原发性患者来源支气管上皮细胞中CFTR蛋白的功能，纠正了肠道类器官的异常，并在囊性纤维化小鼠模型中成功修复了50%的肺干细胞中的R553X无义突变。这些发现引入了通过LNP进行组织干细胞编辑的概念，为治疗疾病的基因组校正提供了新思路。囊性纤维化是一种遗传疾病，会对肺部和消化道造成影响。在这种疾病中，缺陷的CFTR基因会导致粘稠粘液在肺部和整个消化系统中的积聚。目前已经开发了多种治疗该疾病症状的方法，但尚无法达到根治的效果。最近，科学家尝试将基因编辑工具输送至肺部以修复有缺陷的基因，但迄今为止，这些努力均告失败。原因在于这些工具难以穿过免疫系统和粘液。其他尝试包括通过血液输送治疗方法至肺部，但它们同样失败，因为在到达肺部之前肝脏就将其过滤掉了。本研究中，开发出了一种治疗方法，并找到了一种防止其在肝脏中滞留的方法。研究人员通过对基因编辑机器进行调整，确保脂质纳米颗粒不会被困在肝脏中。针对这一目标，他们还对脂质纳米颗粒进行了调整，使其能够通过血液到达肺上皮内膜的基底侧。这样一来，脂质纳米颗粒就能够进入多种类型的肺细胞，包括肺基底细胞。研究人员在基因改造的囊性纤维化小鼠身上测试了这种方法。结果表明，这种疗法效果显著——基因编辑器准确地达到了预定靶点，并修复了半数小鼠携带的导致囊性纤维化的基因突变。在对成功治疗的小鼠进行长期观察时，他们发现疗效持续了长达22个月。

根据最新研究显示，患有心律不齐的患者可能在服用一种常见的降压药物时，面临更高的严重出血风险。这项研究结果最近刊登在JAMA期刊上，题为“使用地尔硫卓或利伐沙班患者合并快速心房颤动出现严重出血”。据美国心脏协会资料显示，心房颤动是最普遍的心律不齐类型，若无及时治疗，可能会引发血栓或中风。美国西北大学费恩柏格医学院的Eli Zimmerman博士指出，为了预防心房颤动引发的进一步并发症，患者通常需要同时使用抗凝血剂和调节心跳速率的药物。Zimmerman博士解释道：“对于治疗像心房颤动这样的单一病症来说，每位患者对多种药物的个体代谢反应各不相同，这一点显得尤为关键。我们的研究团队专注于探索这些代谢差异，并分析它们如何导致不良影响。”该研究调查了从2012年至2020年期间，年龄超过65岁且患有心房颤动的患者的医疗档案。这些患者在服用抗凝药物阿哌沙班或利伐沙班的同时，还同时加入了地尔硫卓或美托洛尔以稳定心率。这项新研究表明，与使用美托洛尔相比，采用地尔硫卓的患者因出血而导致住院或死亡的风险增加了20%。此外，药物剂量越大，风险越高。尽管在中风、全身性栓塞或出血的总体发生率上没有显著差异，但Zimmerman指出：“这些发现具有重要意义，显示出尽管地尔硫卓和美托洛尔各有利弊，但由于代谢差异，地尔硫卓使用者的出血风险明显增加。”未来，Zimmerman和他的团队将继续研究不同个体对同种药物反应差异的深层原因，并寻求有效监控药物浓度的方法。他表示：“下一步可能会评估监测药物浓度的必要性和可行性，这有助于揭示出血风险增加的机制。”

　　在治疗恶性黑色素瘤时，靶向治疗的效果往往会随着时间的推移而减弱甚至消失。苏黎世大学和犹他州大学的研究团队现已发现，肿瘤细胞分泌的一种因子是导致这一耐药性的重要原因。这一发现为开发更有效的治疗方法提供了新的方向。　　恶性黑色素瘤是最具侵袭性的癌症之一。尽管近年来在治疗方法上取得了一定进展，但许多患者的肿瘤要么从一开始就对药物有抗性，要么在治疗过程中逐渐产生抗药性。为了解这一现象背后的机制，研究团队进行了深入研究。　　该研究由苏黎世大学的Mitch Levesque和Reinhard Dummer领导。他们发现了一种阻碍疗效的机制，这一结果为开发抑制耐药性发展的新治疗方法提供了希望。　　比较耐药和非耐药肿瘤细胞　　研究团队利用创新的细针活检技术，在治疗前和治疗期间采集肿瘤细胞样本。这样，研究人员能够单独分析每个细胞，深入了解它们的代谢和微环境。提供样本的患者正在接受靶向癌症治疗，这种治疗可以抑制肿瘤形成的信号通路。　　研究人员指出，有些肿瘤对治疗有反应，而其他肿瘤则表现出抗药性。这使他们能够比较耐药和非耐药肿瘤细胞的代谢差异，并寻找其中的显著差异。　　肿瘤因子POSTN与免疫细胞的相互作用　　研究中最相关的发现之一是POSTN基因的作用。该基因编码一种在耐药性肿瘤中起重要作用的分泌因子。研究表明，尽管接受了治疗，但病情迅速进展的患者其肿瘤中POSTN水平显著升高。此外，这些肿瘤的微环境中含有大量特定类型的巨噬细胞——一种促进癌症发展的免疫细胞亚型。　　通过一系列进一步的实验(包括人类癌细胞和小鼠实验)，研究团队展示了POSTN水平升高与这种巨噬细胞相互作用的机制：POSTN因子与巨噬细胞表面的受体结合，导致巨噬细胞的极化，从而保护黑色素瘤细胞免于细胞死亡。这一过程解释了靶向治疗逐渐失效的原因。　　克服耐药性的潜在治疗方法　　研究团队认为这一机制是开发新治疗方法的有希望起点。Sommer博士表示：“这项研究强调了针对肿瘤微环境内特定类型巨噬细胞来克服耐药性的潜力。”通过结合现有的治疗方法，针对巨噬细胞的治疗可以显著提高恶性黑色素瘤患者的治疗成功率。　　在未来的研究中，科学家们将进一步探索如何有效抑制POSTN因子和特定巨噬细胞的相互作用，以开发更有效的治疗策略。这一发现不仅为恶性黑色素瘤的治疗提供了新思路，也为其他癌症的治疗带来了希望。通过深入理解肿瘤微环境和免疫细胞的相互作用，科学家们有望开发出更加精准和有效的癌症治疗方法。

　　威尔康奈尔医学院的研究人员发现，细胞在完全分裂成两个新细胞之前，可能会通过停留数小时甚至超过一天的可逆中间状态来确保分裂的适当性。这一发现揭示了细胞分裂的基本特征及其机制和动力学的细节，为未来针对癌症和其他疾病的疗法提供了新的参考。　　6月26日发表于《自然》杂志的研究中，科学家们开发了新工具，可以随时间追踪E2F的激活状态。E2F是一种长期以来被认为是启动哺乳动物细胞分裂的主开关的转录因子蛋白。研究人员意外地发现，E2F在完全激活之前，可以保持部分和可逆激活状态。这种状态可能持续很长时间，最终可能完全启动细胞分裂，或者恢复到非分裂的“静止”状态。　　虽然这种细胞分裂前状态的具体作用尚不完全明确，但它似乎是一种避免不适当细胞分裂的安全机制，可能还涉及激活DNA修复功能。无论如何，这一发现为细胞生物学提供了新的视角，对理解癌症、伤口愈合和其他细胞分裂相关过程具有重要意义。　　该研究的第一作者Yumi Konagaya博士在研究期间是Meyer实验室的博士后研究员，现在是日本国家研究机构Riken的首席研究员。她开发了一套前所未有的方法，用于在单个细胞中追踪E2F及其信号伙伴的详细激活状态。利用这些新工具，她观察到E2F是由多种化学修饰(称为磷酸化)激活的，通常处于延长的、部分激活的“启动”状态，其中部分但不是全部必要的磷酸化已经发生。　　Konagaya博士指出：“细胞可以在这种启动状态下停滞一天以上，然后才恢复静止状态或进入细胞分裂阶段。”研究人员认为，这种中间启动状态可以让细胞有时间感知和整合通常波动的细胞分裂输入信号，从而降低不适当分裂的可能性。此外，这种状态可能还促进DNA修复，因为处于这种状态的细胞显示出激活DNA修复过程的迹象。　　Meyer博士指出，DNA修复功能可能对癌细胞和健康细胞都有好处。他表示：“癌细胞在分裂时通常会因积累的DNA损伤而死亡，但这种中间状态会诱导DNA损伤修复机制，因此某些癌症可能在分裂前利用这种状态进行自我修复。”　　研究人员计划进一步探索这种中间分裂前状态在癌症中的作用。了解这种中间状态的磷酸化模式后，他们可以开发出用于识别这种状态下癌症的测试，从而有助于优化治疗策略。　　Konagaya博士的研究揭示了细胞分裂过程中的一种新的调控机制，这一机制可能在癌症治疗中发挥重要作用。通过深入研究这种中间状态，科学家们希望能够开发出新的治疗方法，以更好地控制和治疗癌症。　　在这一研究的推动下，未来的研究将进一步探讨这种中间状态的具体机制及其在不同细胞类型中的作用。通过理解这一过程的细节，科学家们可以开发出更有效的癌症治疗方法，从而提高患者的生存率和生活质量。　　这种研究不仅为癌症治疗提供了新的思路，也为其他与细胞分裂相关的疾病提供了潜在的治疗方法。随着研究的深入，我们对细胞分裂机制的理解将不断加深，从而为医学科学的发展带来更多的可能性。