COVID-19 大流行清晰地表明，预测新型病原体入侵人类及其进化出新变种的潜力是防止未来大规模疫情的关键。在这一领域的前沿，普林斯顿大学和芝加哥大学的研究人员于 2024 年 10 月 11 日在《Science》期刊上发表了一篇重要论文，题为《预测病原体的互相入侵性和共存性》("Predicting pathogen mutual invasibility and co-circulation")。这项研究首次提出了一个统一理论，用于解释不同病原体之间的竞争机制及其共存的可能性，揭示了疾病传播过程中的复杂生态学动态。　　研究的共同通讯作者、普林斯顿大学生态学与进化生物学系的 Sang Woo Park 表示，不同病原体在感染人类时呈现出截然不同的传播模式。例如，流感病毒和 SARS-CoV-2 病毒常会出现毒株替换现象，即新的毒株出现后会导致原有毒株逐渐消失。这种替换现象在流感和 COVID-19 的防控中带来了很大难题，因为新毒株的出现常常意味着疫苗需要快速更新。然而，并非所有病原体都表现出这种模式，例如呼吸道合胞病毒(RSV)即为一例。RSV 是一种引发儿童呼吸道感染的常见病毒，存在 A 型和 B 型两种毒株，并且两种毒株可以长期共存，交替在社区内传播。　　Park 表示，其他研究人员已对流感、SARS-CoV-2 和 RSV 的病原体竞争机制做出了宝贵贡献。但他们的目标是开发一个更为全面的理论，以解释为什么某些病原体会表现出毒株替换，而另一些病原体则能够共存。普林斯顿大学生态学与进化生物学及公共事务教授 C. Jessica Metcalf 强调了这种统一理论的重要性，认为它将为我们提供一种通用框架，用于分析不同病原体的竞争机制及其共同传播的模式。　　在这项研究中，研究团队从生态学中用于预测物种竞争结果的经典理论出发，将其应用于病原体研究。他们指出，类似的理论可以用来分析不同毒株在同一人群中的共存和替换可能性。普林斯顿大学环境研究教授及生态学与进化生物学系主任 Jonathan Levine 进一步解释说，从生态学的角度看，一种毒株在已经存在另一毒株的群体中传播的能力，决定了这两种毒株能否实现共同传播。这种基于传播能力的预测方法帮助揭示了毒株间复杂的动态关系。　　研究发现的一个核心是，虽然模型预测许多竞争毒株能在彼此存在的情况下共存传播，但流感病毒和 SARS-CoV-2 中观察到的毒株替换现象表明了另一层复杂性。这种替换模式在一开始似乎与模型预测相悖，但研究团队通过深入分析指出，某些特定条件下的免疫动态决定了替换或共存的结果。　　在进一步分析毒株替换的原因时，研究发现当一种新毒株进入人群后，会感染大量个体并引发免疫反应。这种免疫屏障的积累限制了毒株的再次入侵，直到人群中因为出生、免疫衰减等原因产生新的易感人群，毒株才有机会再次传播。普林斯顿大学的研究人员还提出，群体免疫水平可以作为判断毒株替换或共存的重要因素，因为免疫屏障会极大地影响病原体在社区中的循环模式。　　芝加哥大学生态学与进化生物学系的 Sarah Cobey 教授指出，疫情爆发后的免疫衰退及易感人群的恢复速度是决定毒株能否共同传播的关键因素。Cobey 表示，当人口中对某一病原体的免疫力开始下降，易感人群的增加将可能导致该病原体的复发。因此，免疫动态对理解毒株的共存与替换有着重要的指导意义。根据这项研究，当我们试图预测病原体的循环模式时，必须考虑到群体免疫、感染率、人口结构等多个生态变量的综合影响。　　Park 补充说，这项研究提示了未来可能会有更多病原体入侵并在不同人群中共同传播的可能性，这也强调了了解病原体相互作用的重要性。通过深入研究不同病原体之间的竞争与共存关系，科学家将能更好地预测未来疫情的爆发风险，并采取相应的预防措施。　　加州大学伯克利分校的 Mike Boots 教授对此项研究进行了评论，他认为这一理论为全球防疫工作提供了宝贵的新视角，特别是在预测新毒株的入侵方面。Boots 指出，该框架将帮助科学家识别并理解决定毒株替换与共存的关键因素，从而在新大流行可能到来前为公共卫生部门提供科学依据。　　总体而言，这项研究突破了传统病原体研究的界限，通过引入生态学的理论框架，提供了一种解释病原体相互作用的新方法。未来研究还可以在此基础上，结合更多实际数据和特定病原体的生物学特征，为公共卫生政策制定者提供更具预测性的指导，帮助他们在大流行暴发前就采取有效的预防措施。这种跨学科的方法为预测和预防未来的疫情铺平了道路，或许将成为应对全球健康危机的新支柱。

　　蛋白质作为生命体内的核心分子，承担着细胞构建、信息传递、免疫反应等重要功能。然而，蛋白质的复杂性，特别是其多样化的结构形式，使得对蛋白质的测序一直是生命科学领域的一大挑战。虽然人类基因组已完成测序，但由于蛋白质结构的三维特性，蛋白质的精确测序一直未能实现。近期，华盛顿大学与牛津纳米孔技术公司联合研发了一种新方法，成功利用纳米孔技术完成了蛋白质的序列测定。相关研究发表于《Nature》期刊，研究表明这一方法或将成为蛋白质测序领域的重大突破。　　蛋白质的复杂性与测序挑战　　人体基因组包含约2万个基因，但基因表达所产生的蛋白结构形式(proteoform)多达数百万种，不同的蛋白结构形式源于基因剪接、翻译后修饰等过程。这些差异在蛋白质层面产生了人类个体间的显著差异。因此，蛋白质的精确测序对于研究个体差异、疾病发生机制以及药物开发具有极高价值。　　相比于基因测序，蛋白质测序面临的挑战更大。基因由核苷酸序列组成，具有相对简单的线性结构，容易通过测序技术读取。然而，蛋白质由二十种不同氨基酸组成，并以三维方式折叠形成复杂的结构。此外，蛋白质在细胞内的活性受到多种化学修饰的影响，这种多样性增加了测序的难度。因此，蛋白质测序不仅需要准确读取氨基酸序列，还需辨别其结构特性，纳米孔技术的应用正是针对这一难题的新探索。　　纳米孔技术的应用与发展　　纳米孔技术最早应用于基因组测序，主要通过细胞膜上的纳米孔道让DNA链通过，并利用电流变化记录序列信息。牛津纳米孔技术公司是该领域的先锋，利用纳米孔技术完成了多种生物分子的测序工作。牛津纳米孔公司创始人之一Hagan Bayley领导的团队曾发现，纳米孔可以选择性地通过特定离子，为后续在蛋白质测序中的应用奠定了基础。　　此次研究，团队通过将蛋白质链逐步拉入纳米孔中并对其进行电场测量，成功实现了蛋白质的结构测序。这一方法借助脂质通道中的纳米孔，让蛋白质分子在电场作用下逐步展开，并在特定通道内通过，使研究人员可以通过电信号的变化记录下蛋白质的氨基酸序列。　　纳米孔蛋白质测序方法的工作原理　　这项新的蛋白质测序方法主要通过在蛋白质末端添加带负电荷的序列，形成一个“尾部”，再利用电场将其拉过纳米孔。这一过程首先将蛋白质拉伸至全长，以便让其通过纳米孔道。电场作用可以拉动带负电的蛋白质尾部逐步进入纳米孔，从而拉动整个蛋白质分子依次通过孔道。研究团队还设计了一个“塞子”装置，防止蛋白质拉动速度过快。塞子不仅可以减缓蛋白质的通过速度，还可以使蛋白质链在进入纳米孔时尽可能保持拉直状态，以便于后续的精确测序。　　当蛋白质缓慢通过纳米孔时，电流变化便会记录其序列信息。不同氨基酸在纳米孔中的位置会引发不同的电流振幅变化，研究人员通过分析电流的变化幅度，从而推测出通过的氨基酸类型。通过这种方法，从蛋白质的一端到另一端依次完成氨基酸序列的读取，最终获得完整的蛋白质序列。这一过程的实现标志着蛋白质测序方法的一大飞跃，提供了一种无需复杂前处理即可完成测序的解决方案。　　挑战与展望：进一步完善与实际应用　　尽管这一方法在蛋白质测序上取得了初步成效，但还存在一些亟待解决的问题。首先，目前的技术流程需要在蛋白质尾部添加特定的负电序列，这一过程较为繁琐，且对不同的蛋白质类型可能需要不同的处理方式，限制了方法的普遍适用性。研究人员希望能在未来找到一种无需额外添加尾部的方式来直接测序，从而提高操作的便捷性。此外，在蛋白质拉过纳米孔的过程中，电场偶尔会失去控制，影响测序的准确性。因此，控制电场的稳定性是下一步的关键。　　尽管面临挑战，这项研究仍为蛋白质测序技术的发展提供了重要的参考。未来，纳米孔蛋白质测序方法有望应用于个体化医疗中，例如，通过精准分析患者体内特定蛋白质的结构与功能差异，帮助医生制定更为个性化的治疗方案。此外，该技术在疾病标志物筛查、药物靶点开发等领域也具备潜在的应用价值。特别是在癌症、神经退行性疾病等复杂疾病中，蛋白质结构的变化可能是病理过程中的重要环节，纳米孔技术将有助于揭示这些疾病的分子机制。　　结论　　纳米孔技术在蛋白质测序中的应用为破解蛋白质序列提供了新途径，标志着蛋白质组学研究的新进展。这一方法不仅提高了蛋白质测序的效率和精确性，还展示了纳米孔技术在生物分子研究中的多样化应用潜力。随着研究的深入，纳米孔蛋白质测序有望进一步完善，为蛋白质组学领域开辟新的方向，也为生命科学和医学研究提供更为精细的工具。

　　受精是有性生殖的基础，它通过精子与卵子的结合完成物种的延续。然而，尽管在生物学研究领域中已揭示出几种在脊椎动物受精过程中起关键作用的蛋白，但其具体的分子机制仍不完全清楚。近期，奥地利维也纳生物中心的研究团队通过一项创新性研究，揭示了在鱼类、人类等脊椎动物中普遍存在的精子与卵子相互识别和结合的保守机制。该研究结果发表于2024年10月17日的《Cell》期刊，提供了关于受精过程的关键分子线索，阐明了脊椎动物受精过程中的锁和钥匙机制。　　受精过程的分子“锁与钥匙”模型　　研究表明，受精的核心在于精子和卵子的特异性识别和结合，这种过程可以比喻为“锁和钥匙”关系。根据研究团队的发现，脊椎动物精子表面上的三种蛋白——Izumo1、Spaca6和Tmem81，通过形成一种三聚体复合物，发挥了关键作用。这种复合物类似于一把“钥匙”，能够与卵子上的特定受精蛋白结合，打开通向卵子的通道，从而实现精子附着在卵子上。研究团队在斑马鱼、小鼠以及人类细胞中发现了这一过程的普遍性，揭示了这种机制在脊椎动物进化中的保守性和重要性。　　蛋白 Tmem81 的关键作用　　通过AlphaFold多聚体筛选工具，研究人员识别出一种新的蛋白质Tmem81。与已知的受精因子Izumo1和Spaca6结合，Tmem81在形成精子表面的三聚体复合物中扮演了至关重要的角色。该研究团队证明Tmem81在斑马鱼和小鼠的雄性生育能力中不可或缺，并进一步确认了人类同源物之间在体外的相互作用。尤其是在斑马鱼中，三聚体精子复合物的形成为卵子受精因子Bouncer创造了结合位点，为精子-卵子相互识别提供了分子基础。　　深入理解脊椎动物的受精过程　　该研究团队提出的精子复合物模型，为人们理解脊椎动物的受精机制提供了新的框架。这种模型指出，在所有脊椎动物中，三聚体复合物作为精子识别卵子的核心机制，直接介导精子和卵子的结合。在鱼类中，该复合物与卵子膜上的Bouncer蛋白相结合，而在哺乳动物中则与JUNO蛋白结合。尽管这两种受体蛋白有所不同，但精子三聚体复合物的形成机制则是高度保守的。　　科学家发现分子连接的关键：人工智能AlphaFold的应用　　在该研究中，研究团队通过与国际合作者合作，并利用了谷歌DeepMind的人工智能工具AlphaFold的多聚体预测功能，成功找到了新的分子连接机制。AlphaFold是一种利用深度学习进行蛋白质结构预测的工具，能够帮助研究人员快速预测出蛋白质的三维结构及其可能的相互作用方式。通过这一工具，团队找到了以前未知的蛋白Tmem81，并揭示了其在精子与卵子结合中的作用，从而实现了精子和卵子之间的分子连接。研究表明，Izumo1、Spaca6和Tmem81共同组成的复合物，在精子和卵子识别的过程中起到了不可替代的作用。　　未解之谜：精子如何进入卵子　　尽管该研究为精子与卵子的初步结合提供了分子基础，但精子在附着卵子后如何完成进入过程依然是未知领域。Pauli表示，精子进入卵子的过程或许涉及一系列更加复杂的分子机制，他们计划在后续研究中进一步探索这一问题。揭示这些分子过程不仅有助于理解脊椎动物的受精机制，还可能为不孕症的治疗和避孕措施的开发提供新思路。　　研究的潜在应用：不孕症和避孕新策略　　这项研究的发现不仅推动了基础科学的进步，还有望在临床医学上带来应用。首先，揭示精子与卵子结合的分子机制有助于科学家更好地了解不孕症的成因，特别是那些由精子或卵子表面蛋白异常导致的受精障碍。此外，这一发现为开发新型避孕方法提供了新靶标。现有避孕手段多集中于女性，而此研究为男性避孕药的研发提供了重要参考。通过阻断精子复合物中某些关键蛋白的作用，或许能够实现有效的男性避孕。美国明尼苏达大学的遗传学和细胞生物学专家David Greenstein指出，这项研究中的发现为男性避孕药的开发提供了重要线索。　　总结与展望　　奥地利维也纳生物中心的研究团队通过创新性的蛋白识别和结合研究，揭示了脊椎动物受精过程中的“锁和钥匙”机制。精子表面的三聚体复合物Izumo1、Spaca6和Tmem81是精子与卵子结合的关键，这一过程不仅在脊椎动物中具有高度保守性，还展示了受精机制的复杂性。研究中，团队利用人工智能工具AlphaFold揭示了蛋白Tmem81的作用，为精子与卵子结合提供了分子基础。　　该研究为理解不孕症及开发新型避孕方法提供了新的方向，也为科学家进一步探究受精机制的未解之谜铺平了道路。随着未来研究的深入，这一受精机制有望进一步揭示精子进入卵子的分子路径，从而为生殖医学提供更多的潜在应用。

　　随着骨折外伤和骨关节退行性疾病的逐年增加，骨科植入物的需求也在迅速上升。钛(Ti)材料因其卓越的机械性能、耐腐蚀性和生物相容性已成为骨科植入物的主流选择。然而，尽管钛材料在生物相容性方面具有显著优势，但其表面易粘附细菌，增加了感染风险。为了解决这一问题，表面抗菌修饰技术逐渐成为预防种植体周围感染的重要方法。　　在抗菌领域，抗生素因其广谱活性长期以来被广泛应用，但其局限性也逐渐显现，特别是在细菌对抗生素产生耐药性方面。为了找到有效的替代方法，银纳米颗粒(AgNPs)因其广谱抗菌性和抗生物膜特性被广泛关注。然而，由于细菌膜的通透性较低，AgNPs难以高效渗透，过量使用还可能导致毒性增加。基于此，提高AgNPs的抗感染安全性和特异性成为目前的研究热点。　　除了抗菌需求，钛基植入物还需具备优良的组织相容性以促进骨整合。植入早期，钛基种植体周围的骨组织稳定性不足，容易受到细菌侵入引发的过度炎症反应影响，导致种植体失败。为了应对这种炎症反应，植入物周围的免疫微环境和骨稳态必须保持适当的平衡。特别是在抵御感染和调节炎症方面，巨噬细胞起到了关键作用。作为免疫系统的重要成员，巨噬细胞通过调节自身的极化方向影响机体的炎症反应。　　槲皮素(Que)是一种具有广泛药理活性的类黄酮，对多种疾病(如癌症、炎症等)有积极的作用，且在调控巨噬细胞极化方面表现出色。槲皮素能够通过调节M1和M2巨噬细胞的极化平衡以减轻炎症反应，同时具有一定的抗菌活性。因此，槲皮素在增强钛基植入物表面抗菌性能方面显示了巨大的潜力。近年来，聚多巴胺(PDA)因其出色的附着能力和功能多样性，被广泛应用于材料表面修饰。　　近期，中国科技大学第一附属医院的研究团队在《Bioactive Materials》上发表了一项重要研究，介绍了一种将AgNPs和槲皮素负载于PDA涂层的新型三维多孔钛基结构，并证明其在抗菌和调节巨噬细胞极化稳态方面表现良好。研究表明，基于PDA的银槲皮素复合涂层(简称SQPdFT)是一种具备优异生物相容性的新型非抗生素策略，能够有效预防种植体周围的感染，并调节过度的炎症反应，为提高钛基植入物的机械稳定性和骨整合提供了可能。　　三维多孔钛基涂层的优势　　SQPdFT涂层采用三维框架结构，不仅增大了植入物表面与新生骨组织的接触面积，还通过物理结构增强了种植体在髓腔内的稳定性。此外，PDA涂层为植入物提供了良好的生物相容性，有助于维持周围组织的健康。研究中，SQPdFT涂层展示了出色的抗菌活性和炎症抑制效果，尤其在与常见细菌如大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的对抗中表现突出。　　银纳米颗粒与槲皮素的协同抗菌与免疫调节　　在细菌感染中，SQPdFT涂层的抗菌机制主要体现在AgNPs和槲皮素的协同作用上。当浮游细菌附着于SQPdFT涂层表面时，涂层中的槲皮素首先破坏细菌膜，削弱其防御能力，随后AgNPs穿透细菌内部发挥杀菌作用，进一步防止生物膜的形成。此外，释放的槲皮素通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)和NF-κB信号通路，调节巨噬细胞极化至M2状态，减轻过度的炎症反应。研究显示，这一过程有助于恢复种植体周围的免疫平衡，防止细菌感染引发的持续炎症。　　对骨整合的促进作用　　在骨整合过程中，炎症调节与骨稳态的保持至关重要。SQPdFT涂层不仅可以减少感染，还通过稳定免疫微环境来促进成骨。实验显示，SQPdFT涂层有助于骨髓间充质干细胞(BMSCs)的粘附和成骨分化，同时抑制了破骨细胞的成熟，进一步增强了钛基种植体的机械稳定性。与传统抗生素不同，这一策略结合了抗菌与成骨的双重作用，推动了植入物的长期稳定性。　　非抗生素策略的未来展望　　该研究展示了一种独特的有机-无机杂交方法，将AgNPs和槲皮素有效结合，形成兼具抗菌性和免疫调节功能的涂层。该非抗生素策略通过重新编程巨噬细胞的命运，防止了植入物周围的感染和过度炎症反应，为骨科种植体的长久性使用提供了新的解决方案。不同于传统的单一抗菌方法，这种涂层利用了植物活性成分的免疫调节特性，不仅降低了细菌耐药风险，还减少了对宿主细胞的毒副作用。　　总之，SQPdFT涂层展示了对抗感染和改善骨整合的双重潜力。该策略不仅填补了钛基种植体抗感染功能的不足，还通过重编程巨噬细胞来实现炎症控制，有望为骨科植入物领域的抗菌新材料开发带来新的思路。随着进一步的实验验证和临床研究，这种基于PDA、AgNPs和槲皮素的复合涂层有望在未来成为安全、有效的骨科植入物表面修饰技术。

　　每一天，我们的身体通过一种称为细胞凋亡的自然过程清除约600亿个衰老或损伤的细胞，主要包括血细胞和肠道细胞。这一自我更新机制维持了身体的健康与平衡。然而，这一过程不仅在人体日常生理中起着关键作用，研究人员也发现它在癌症治疗方面具有潜在的应用价值。斯坦福大学医学院的研究团队利用细胞凋亡这一机制开发出一种新型分子策略，成功引导癌细胞自我销毁，这一发现刊登在2024年10月的《Science》期刊上，论文标题为“Relocalizing transcriptional kinases to activate apoptosis”。　　细胞凋亡的重要性与研究背景　　细胞凋亡是细胞在面对损伤、衰老或错误分裂时采取的自毁方式，自20世纪70年代以来，科学家们发现细胞凋亡不仅有助于细胞更新和组织维持，更是免疫系统调节的核心环节。通过主动淘汰可能攻击自身的细胞，免疫系统能够有效防止自身免疫性疾病的发生。在正常细胞中，细胞凋亡帮助维持身体健康，而在癌细胞中，由于基因突变，细胞往往获得了“不死”的特性，无法自然走向凋亡，从而导致肿瘤的发生与扩散。　　斯坦福大学的发育生物学教授Gerald Crabtree博士解释道，这种生物特异性激活细胞凋亡的方式，为癌症治疗提供了极大的启示。Crabtree指出，这一过程的精妙之处在于其能高度选择性地清除体内目标细胞，而不会损伤无关的健康细胞。这正是传统癌症疗法难以实现的：无论是化疗还是放疗，都因其非选择性而容易损害大量健康细胞，导致严重的副作用。因此，研究人员希望借助自然的细胞自毁机制，创造出一种“精准打击”的癌症疗法。　　新型分子胶水策略：精准激活癌细胞凋亡　　在癌细胞中，基因突变往往使得正常的细胞凋亡开关关闭，从而维持癌细胞的无限增殖能力。研究团队开发了一种特殊的分子胶水，通过这种分子胶水将两种平时不相关的蛋白——BCL6与CDK9粘附在一起，从而启动细胞凋亡的开关。在正常情况下，BCL6基因在弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤中会突变并抑制凋亡相关基因，使得癌细胞得以逃避死亡信号。而分子胶水将BCL6与CDK9结合在一起，CDK9的催化活性将帮助激活BCL6平时关闭的凋亡基因，促使癌细胞走向自我毁灭的道路。　　这种策略反转了癌细胞赖以生存的特性，研究者Nathanael Gray博士形象地称之为“翻转剧本”，即让癌细胞从利用突变生存变为利用突变灭亡。传统的癌症靶向疗法多通过抑制癌细胞生长信号来发挥作用，而这一方法则是反其道而行，通过激活凋亡信号来消灭癌细胞，赋予癌细胞一种全新的生存挑战。　　细胞实验和动物实验的初步成效　　斯坦福团队在实验室内对弥漫性大细胞B细胞淋巴瘤细胞进行了验证，结果显示该分子策略显著提高了癌细胞的死亡率，且对健康细胞几乎没有毒副作用。虽然该分子在小鼠体内也导致了部分健康B细胞的死亡，但该种细胞仅为依赖于BCL6的特定免疫细胞，整体毒副作用较低。这些发现表明，这种分子胶水对弥漫性大B细胞淋巴瘤的癌细胞具有高度的特异性。　　研究团队进一步在小鼠体内进行了实验，以评估该分子在活体中的实际效果。实验表明，这种分子在清除癌细胞方面展现了良好的效果。此外，研究团队在实验室中针对859种不同类型的癌细胞进行了测试，结果显示该分子只对弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞有效，这一特异性进一步证实了其广泛应用于特定癌症类型的潜力。　　期待治疗抵抗性与癌症进化的潜在突破　　癌症的多变性和进化性往往使其对某些单一疗法产生耐药性，而斯坦福团队的分子策略通过同时激活13种不同的凋亡促进基因，使癌细胞短时间内接收多重死亡信号。这一方法大大增加了癌细胞抵抗疗法的难度，因而有望克服癌症的耐药性问题。　　尽管研究仍处于初期阶段，但研究团队希望这一策略能够提供一种有效、持久的癌症疗法，避免因耐药性产生的治疗失效。通过释放多种不同的凋亡信号，癌细胞难以存活足够长的时间来进化出抗药性，极大提升了治疗的持续效果。这一策略的潜力使人们对未来癌症治疗充满了期待。　　未来展望　　斯坦福大学的这项研究揭示了细胞凋亡在癌症治疗中的创新应用，提供了一种区别于传统疗法的新视角。通过利用癌细胞的突变特性激活凋亡基因，该策略展现了高度的癌症特异性和安全性。若这一方法在进一步的临床实验中获得验证，将可能为癌症治疗带来新的曙光，尤其在那些具有强耐药性和高侵袭性的癌症类型中发挥作用。　　总之，这项研究利用了细胞的天然自毁程序，不仅在癌症治疗领域带来了突破性进展，还为精准医学领域提供了新思路。这种分子胶水策略通过巧妙地反转癌症基因特性，从而激活多重细胞凋亡信号，开辟了抗癌的新道路。

　　上皮间质转化(EMT)是一种重要的细胞程序，广泛参与胚胎发育、组织损伤修复及癌症发展等生物过程。EMT能够赋予细胞迁移、侵袭和转移的能力，尤其在癌症进展中起到至关重要的作用。2024年，一篇刊登于《Nature Cancer》的研究论文中，西班牙神经科学研究所等团队揭示了在肿瘤细胞中，EMT过程分化出两种独立的轨迹，各自负责侵袭性扩散和抗炎症反应，首次证实了肿瘤细胞内的异质性，这项研究为抗癌治疗提供了全新的方向。　　EMT在胚胎发育和组织修复中的作用　　在胚胎发育过程中，EMT允许细胞脱离上皮状态，迁移至体内不同区域，最终分化为特定的器官和组织。同样的机制在组织损伤和修复中也会被激活，使成体细胞恢复一定的可塑性，以修复受损的组织。该项研究中，研究者指出，EMT虽然在修复组织损伤方面至关重要，但在慢性损伤下则可能引发纤维化、导致器官退化。因此，EMT过程的精准调控对于维持体内平衡十分重要，而其失控或异常激活则可能会引发癌症等疾病的发生与扩散。　　EMT在癌症中的双重角色：促进侵袭与抑制炎症　　EMT的激活在癌症中也非常普遍，肿瘤利用EMT程序获得迁移和侵袭能力，进而扩散至身体其他部位。然而，该研究首次揭示了肿瘤细胞中存在两种不同的EMT程序轨迹：一类细胞启动了“胚胎样”EMT过程，从而赋予其更强的侵袭和转移能力，主要位于肿瘤的边缘;另一类细胞则启动了类似组织修复的EMT过程，集中在肿瘤中心，起到一定的抗炎和修复作用。这种在肿瘤内的细胞异质性使得癌症不仅能够入侵扩散，还能一定程度上抑制由癌症引发的过度炎症反应，从而增强肿瘤的存活性与适应性。　　EMT过程中关键转录因子的作用　　研究团队发现，转录因子Snail1和Prrx1在EMT双轨程序中扮演重要角色。Snail1是这两种EMT轨迹中首先被激活的因子，对癌细胞的可塑性和程序切换至关重要。而Prrx1则与转移过程紧密关联，当该基因被阻断后，肿瘤细胞的扩散能力大大削弱，说明其是推动肿瘤侵袭和转移的重要因素。同时，研究团队提出，如果能够干扰EMT的转移性轨迹，或将更多细胞纳入到炎性EMT轨迹中，这种抗炎型细胞会有助于调动巨噬细胞等免疫细胞，从而增强对癌细胞的免疫防御功能。这一发现表明，EMT不同轨迹的调控或能帮助抑制癌症的转移，从而为癌症治疗带来新希望。　　小鼠模型和单细胞分析技术的应用　　研究团队利用三种小鼠模型进行实验：一种用于胚胎神经嵴发育的模型，一种用于研究成年肾脏纤维化的模型，第三种则用于乳腺癌研究。借助单细胞分析和机器学习技术，研究人员不仅可以准确定义肿瘤细胞中参与促肿瘤和抗肿瘤的细胞状态，还能够预测癌细胞的演化路径。研究人员通过小鼠实验验证了这一预测方法的准确性，并发现这些轨迹状态在人类肿瘤中也能识别出来，尤其是在具有高度侵袭性的三阴性乳腺癌中。研究人员已将这些模型数据与癌症患者的实际数据进行对比，为癌症进展的机理研究提供了坚实基础。　　EMT研究对抗癌治疗的启示　　EMT双轨程序的发现展示了癌细胞如何在同一个肿瘤内进行分工，一部分细胞专注于侵袭和扩散，而另一部分则抵御外界损伤以保护肿瘤环境的稳定性。研究者提出，未来通过阻断特定EMT轨迹，可能有望将癌细胞从“进攻型”转为“防御型”，即将肿瘤的恶性特征转化为体内的抗炎反应，从而帮助免疫系统更有效地应对肿瘤细胞。这一机制有望为开发新型抗癌疗法提供新的策略，尤其是在针对目前高度转移性、难以治疗的侵袭性癌症方面可能发挥重要作用。　　总而言之，EMT在肿瘤内的异质性使癌症细胞能够有效地分工，推动癌症侵袭和抵御外界伤害，这项研究首次证明了EMT的双轨道作用，并提出了有针对性的治疗思路。这些发现不仅进一步揭示了癌症扩散的根本机理，也为未来抗癌治疗手段的设计和优化提供了宝贵的方向。通过干预EMT过程，有可能从根本上削弱癌症的恶性扩散能力，为治疗多种高度转移性癌症带来了新的曙光。

　　近日，斯坦福大学等16个医疗中心的研究团队在一项真实世界研究中，探讨了CAR-T细胞疗法ciltacabtagene autoleucel(简称cilta-cel)治疗多发性骨髓瘤患者的效果和安全性。相关研究成果已于2024年10月4日发表在《Blood》期刊上，研究结果显示，该疗法在实际应用中取得了与临床试验相似的疗效，揭示了CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤治疗领域的广泛潜力。　　CAR-T疗法与多发性骨髓瘤治疗的挑战　　多发性骨髓瘤是一种影响浆细胞的血液恶性肿瘤，导致患者免疫系统受损、骨骼脆弱，严重影响生活质量。尽管医疗技术不断进步，40%的多发性骨髓瘤患者五年内依然难以存活，特别是那些经历过多次治疗后未取得效果或在治疗后复发的患者，被视为“难治性”和“复发性”患者。因此，新疗法的探索成为提升患者生存率和生活质量的关键任务。　　CAR-T细胞疗法是一种创新的免疫治疗方法，通过从患者体内提取T细胞并进行基因改造，使其能够靶向攻击癌细胞。cilta-cel作为CAR-T疗法之一，于2022年在美国获批，用于多发性骨髓瘤治疗中未能成功根治癌症且经过四种或更多疗法后复发的患者。2024年4月，该疗法的适用范围进一步扩大至更早阶段的治疗。然而，由于CAR-T疗法在临床试验中的严格筛选标准，这些试验结果能否在实际应用中达到相似的疗效，依然是科研人员关注的问题。　　研究数据与结果分析　　研究团队分析了2022年3月至12月间开始接受cilta-cel治疗的255名患者的医疗数据。该群体的患者此前平均接受了6种治疗方案(最多达18种)，但都未获得持久的疗效。在这255名患者中，236人(约92%)接受了完整的cilta-cel治疗，整体响应率为89%，其中70%的患者达到了“完全响应”状态，即在治疗后检测不到癌细胞。研究团队发现，这些数据与导致cilta-cel在CARTITUDE-1二期临床试验获批的疗效非常接近，当时的整体响应率为98%，完全响应率为83%。　　论文通讯作者、斯坦福大学医学院的Surbhi Sidana博士指出，在实际应用中，即使很多患者的身体状况不符合CARTITUDE-1试验的入选标准，疗效依然与临床试验数据相近。这一研究显示出cilta-cel在实际应用中的普适性和有效性。　　研究团队进一步分组分析了不同患者群体的治疗效果，包括按是否符合FDA规定的CAR-T细胞产品质量标准分类。他们发现，符合FDA标准的患者响应率为94%，其中76%达到了完全响应，而不符合标准的患者响应率略低。Sidana博士表示，CAR-T疗法在不同患者群体中的效果差异可能与基线身体状况和细胞产品质量相关，这需要进一步研究。　　BCMA靶向疗法的影响　　在CAR-T疗法中，cilta-cel专门靶向一种称为B细胞成熟抗原(BCMA)的蛋白，这一蛋白在多发性骨髓瘤细胞上有较高表达。研究团队特别关注了14%此前接受过BCMA靶向疗法的患者亚组，发现其响应率低于未接受过BCMA靶向疗法的患者，且最近接受过BCMA靶向疗法的患者响应率最低。这表明，多次或重复的BCMA靶向治疗可能会削弱cilta-cel的疗效，未来的研究或许可以帮助明确BCMA靶向治疗的合适时机和最佳频次。　　副作用与安全性分析　　副作用是CAR-T疗法的一大挑战之一。研究显示，四分之三接受cilta-cel的患者出现了细胞因子释放综合征(CRS)，这是一种CAR-T疗法的常见副作用，其中仅5%的患者出现了3级或以上的严重CRS，低于此前的临床试验数据。此外，14%的患者出现了神经毒性，10%出现了延迟神经毒性。值得注意的是，与其他CAR-T疗法相比，cilta-cel治疗中出现了罕见的帕金森病症状，比例达2%。Sidana博士表示，cilta-cel的延迟性神经毒性需要特别关注，未来研究需进一步探索如何降低这种副作用的风险。　　此外，研究团队发现，与癌症无关的死亡率在该研究中相对较高(10%)，主要由感染和CRS导致。这一发现表明，CAR-T治疗可能在感染控制和CRS管理方面存在改进空间。由于CAR-T疗法对患者免疫系统的影响较大，如何在治疗期间有效预防和控制感染，是提高患者生存率的一个关键点。　　研究的局限性和未来展望　　本研究为一项回顾性、非对照的真实世界研究，其数据来源于多个中心，可能存在评估和报告差异。研究团队呼吁，未来需要开展更大规模、对照性强的研究，以进一步确定cilta-cel在实际应用中的效果和安全性。此外，随着cilta-cel在更早期治疗阶段的适用范围不断扩大，如何更有效地管理副作用、优化治疗流程，成为未来CAR-T疗法研究的重要方向。　　总而言之，本项研究展示了CAR-T疗法cilta-cel在多发性骨髓瘤患者中的实际应用效果，其疗效与临床试验数据相近，尤其对于此前无法参与临床试验的重度患者而言，提供了新的治疗选择。这一疗法的实际应用不仅提升了患者的生存机会，也为进一步提升CAR-T疗法的安全性和有效性提供了宝贵的研究依据。

　　近期，马克斯-普朗克分子遗传学研究所和奥地利科学院分子生物技术研究所的研究人员在揭示人类胚胎发育初期调控机制方面取得了重要进展。他们发现，人类细胞也具备一种类似“暂停按钮”的分子机制，这一发现可能对生殖医学和胚胎研究产生深远影响。相关研究成果发表在2024年9月的《Cell》期刊上，文章题为《mTOR activity paces human blastocyst stage developmental progression》。　　胚胎滞育与人类发育时间的可控性　　在许多哺乳动物中，存在一种叫“胚胎滞育”的现象，即胚胎在特定阶段暂停发育，以便等待母体状况适合时再继续生长。这种机制允许胚胎在母体营养状态或环境因素改善时恢复发育，从而提升胚胎存活率。胚胎滞育通常发生在胚泡阶段(胚胎植入前)，此时胚胎浮动于子宫内，为进一步发育作好准备。　　科学家们对人类是否具备调控发育进程的能力长期存在疑问。虽然此前研究表明哺乳动物的胚胎滞育可以通过实验触发，但在人类细胞中是否存在相似的机制尚不明确。此次研究证实，人类细胞也可能具备暂停发育的潜在能力，这为探索人类发育的可调控性提供了新的视角。　　基于干细胞的类胚泡模型研究　　在此项研究中，研究团队没有直接使用人类胚胎，而是采用了干细胞衍生的类胚泡模型。类胚泡是利用干细胞技术生成的结构，能够模拟早期人类胚泡的发育过程。该方法不仅符合伦理标准，也为科学研究提供了一种高效、可靠的实验模型。通过调控类胚泡中关键的分子信号通路——mTOR信号通路，研究人员成功诱导了一种类似胚胎滞育的状态。　　研究人员发现，当他们使用mTOR抑制剂处理类胚泡时，类胚泡的细胞分裂速度减缓，发育过程出现延迟，且其黏附于子宫内膜的能力降低。这些特征与胚胎滞育状态高度相似。该研究的负责人之一Aydan Bulut-Karslıoğlu指出，mTOR信号通路在调控小鼠胚胎的发育速度方面发挥重要作用，这一机制在人类细胞中似乎同样适用。　　mTOR通路在类胚泡中的作用　　mTOR信号通路是细胞生长、增殖和代谢的关键调节通路。研究人员通过抑制该通路观察到，类胚泡的发育速度显著降低，且进入一种类似于休眠的状态。值得注意的是，这种暂停状态并非不可逆;当mTOR通路恢复活性时，类胚泡重新进入正常发育进程。这一发现表明，人类细胞也可能具备一种类似“暂停按钮”的分子机制，能够在特定条件下调控发育节奏。　　论文的共同第一作者之一Dhanur P. Iyer表示，类胚泡的发育时间可在囊胚阶段适度延长，而这正是许多哺乳动物胚胎滞育的阶段。此外，这种暂停发育的状态可以恢复正常发育，这一特性与哺乳动物胚胎滞育过程中的发育可逆性相符。　　对体外受精的潜在影响　　这项研究表明，人类可能拥有延缓发育的内在机制，虽然这一机制在怀孕过程中可能并不会被自然触发。研究负责人Nicolas Rivron认为，这种“暂停按钮”可能是人类在进化过程中遗留下来的能力，尽管人类已不再自然利用它，但其在特定条件下仍然可被激活。这一机制的发现为理解人类胚胎发育的灵活性提供了新的可能性。　　在生殖医学领域，这一研究成果或将对体外受精(IVF)产生重大影响。例如，通过抑制mTOR通路可以暂时延缓胚胎发育，为医生提供更多时间来评估胚胎的健康状况，并优化胚胎与母体的同步，以便在最佳时间植入。此外，增强mTOR通路的活性则可能加快胚胎发育，从而提升IVF成功率。Rivron指出，这一机制可能为生殖技术的发展提供新的思路。　　对生殖健康的启示与未来展望　　这一发现为人类胚胎早期发育的研究开辟了新的途径，进一步研究这种“暂停按钮”可能会揭示人类胚胎发育过程的更多细节。这项合作研究不仅推动了基础科学的发展，也为解决生殖健康问题提供了潜在的解决方案。　　此外，研究人员强调，mTOR通路的调控能力或许不仅限于囊胚阶段，还可能在人类的其他发育阶段发挥作用。因此，未来的研究可以进一步探索该通路在不同发育阶段中的作用机制，以期为生殖医学和发育生物学提供更全面的理解。　　论文的另一位共同第一作者、Rivron实验室博士后Heidar Heidari Khoei表示，此项合作展示了跨学科团队如何通过结合各自的专长，解决复杂的生物学问题。这项研究成果不仅有助于解答人类细胞在发育准备过程中如何应对多种信号，也为提高人类生殖健康提供了新的可能性。　　结语　　总之，这项研究发现了人类细胞在早期发育阶段的“暂停按钮”，揭示了其潜在的生物学功能与生殖应用价值。这一机制的理解不仅可能帮助优化生殖技术，还为人类发育的可调控性提供了新的理论依据。未来，科学家们可以继续深入探索mTOR通路在不同生物学过程中的调控作用，为提高生殖健康、优化IVF技术提供更加科学的支撑。

　　近年来，3D生物打印技术成为构建复杂仿生组织的一项创新方法，能够实现细胞和生物材料在微观尺度上的精确排列。尤其是基于挤出的生物打印技术，因其具备快速构建大尺寸人体组织和器官的能力而受到广泛关注。然而，传统3D打印技术虽然在构建坚硬的生物材料支架方面取得了进展，但在制造与细胞兼容的柔性软组织上仍存在一定的技术难题。　　水凝胶材料的局限与需求　　水凝胶材料如胶原蛋白、海藻酸盐、明胶等因其适合软组织构建而被广泛应用于生物打印。然而，水凝胶材料普遍较为脆弱，难以应对复杂的机械压力，因此其作为功能性组织替代材料的效用受限。在心脏瓣膜和动脉等需要承受持续机械载荷的组织中，柔韧且具备弹性的生物材料更为理想。理想的材料应具备在受力后快速恢复的能力，同时不易出现疲劳或永久性变形。　　PEG-PCL-DA弹性水凝胶的创新设计　　在应对上述需求方面，美国东北大学的研究团队提出了一种创新性材料——高弹性的聚乙二醇-聚己内酯二丙烯酸酯(PEG-PCL-DA)水凝胶。这种三嵌段共聚物的设计能够在高应力条件下保持稳定，不易发生不可逆的形变。单一网络结构的水凝胶设计使其能够通过光照一步实现固化，这为制造柔性软组织结构提供了便利。然而，由于PEG-PCL-DA水凝胶溶液本身的低粘度特性，使其在基于挤出的生物打印中表现欠佳，不适合构建复杂的3D结构。　　为了解决这一问题，研究人员引入了α-环糊精(α-CD)这种生物相容性分子，通过改变溶液的流变特性来提升材料的打印适应性。α-CD能够与PEG链结合，形成类似项链的分子结构，即轮烷，从而增加溶液的粘度。该分子在高剪切速率下可以发生分子间的键断裂，增强了打印时材料的成形性。此外，轮烷的物理交联也有助于提高水凝胶的机械性能，为软组织的3D打印提供了更可靠的材料支持。　　生物活性与降解性的改进　　为了进一步提高水凝胶的生物活性和生物降解性，研究团队通过巯基化学偶联方式将RGD和MMP敏感肽引入水凝胶结构中。RGD肽段能够增强细胞的黏附性，而MMP敏感肽则允许细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMP)降解水凝胶，从而促进细胞在水凝胶中的迁移与生长。这一改进显著提升了PEG-PCL-DA水凝胶的生物相容性，使其更适合组织工程应用。　　软组织3D生物打印的实验验证　　为了验证PEG-PCL-DA水凝胶的应用潜力，研究人员使用这一材料在特制的生物反应器中进行实验。实验中，将平滑肌细胞(SMCs)置于模拟脉动压力的环境中，以考察细胞在该弹性材料上受到机械刺激后的生物反应。结果显示，PEG-PCL-DA水凝胶制备的血管导管能够在1至3Hz的脉动频率下快速伸缩，成功再现了天然组织的力学行为。　　在该条件下，平滑肌细胞表现出显著的收缩表型，且与收缩相关的转录因子持续上调。这一结果表明，PEG-PCL-DA弹性水凝胶在机械训练下对细胞行为具有促进作用，能够增强细胞在力学环境中的反应能力。研究者认为，这一特性在心血管等动态机械环境中将具备广泛应用潜力。　　研究的突破与未来发展　　该研究成功实现了三个主要目标：首先，开发了一种适合生物3D打印的高弹性水凝胶，能够在高应力条件下保持形变能力;其次，通过整合RGD和MMP敏感肽显著提升了材料的生物活性和降解性;最后，通过脉动流动环境下的实验，证实了这种弹性生物材料在促进细胞机械反应方面的潜力。研究团队认为，PEG-PCL-DA弹性水凝胶的引入将为软组织的3D打印和组织工程应用提供更广阔的技术支持。　　总结　　总体而言，PEG-PCL-DA弹性水凝胶通过对可打印性和生物降解性的微调，展现了其在软组织3D生物打印中的巨大应用前景。这一材料不仅具有良好的力学性能，适合多种生物环境的要求，还能够在细胞力学刺激下诱导细胞的生物反应，为仿生组织的制造提供了关键技术支持。未来的研究将进一步探索该材料在心血管和其他生理负荷较高的组织中的实际应用，为组织工程和再生医学的发展提供更为先进的材料平台。

　　一项最新研究揭示了FOXG1基因在前脑发育中的重要性，它不仅通过调节RNA转录来协调大脑皮层的生成，还直接影响RNA翻译的过程。这一发现引发了人们对FOXG1基因进化机制的深思，表明对该基因剂量的微调可能是神经系统正常发育所必需的。这项研究的结果近期发表在《BMC Biology》期刊上，标题为“Foxg1 regulates translation of neocortical neuronal genes, including the main NMDA receptor subunit gene, Grin1”。　　FOXG1基因的重要性　　FOXG1基因在大脑皮层的生成和模式化中起着至关重要的作用，大脑皮层是感官知觉和意识思维的重要区域。FOXG1基因的突变与FOXG1综合征有关，这是一种罕见的遗传疾病，表现为大脑结构和功能的异常，伴随有严重的行为和认知问题。在这一背景下，FOXG1蛋白作为转录调节因子，协调了数百个与大脑正常发育相关的基因的表达。　　意大利国际高级研究学院(SISSA)大脑皮层发育实验室的主任Antonello Mallamaci表示，“我们发现FOXG1不仅仅负责转录调节，还能直接调节蛋白合成，这种双重功能是非常罕见的。”这项发现是通过跟踪多条独立线索并严格分析证据而得到的。　　发现FOXG1的双重作用　　研究团队首先注意到FOXG1在神经元细胞核中的定位，它与DNA相互作用，调控多种基因的表达。同时，FOXG1还存在于细胞质中，包括轴突和树突，提示其可能具有额外的功能。通过生物信息学和结构分析，研究人员发现FOXG1能够直接与负责翻译mRNA的细胞蛋白合成复合物相互作用。　　Mallamaci进一步解释：“我们通过测试一种编码关键受体NMDAR的主要亚基基因——Grin1，验证了FOXG1不仅影响转录，还影响翻译。我们发现，FOXG1水平的变化会导致Grin1蛋白与相应mRNA水平之间的显著差异，这种差异源于蛋白合成速率的不同。”研究还发现FOXG1与Grin1的mRNA以及参与其翻译的关键因子有直接相互作用。　　在这些初步结果的基础上，研究团队与SISSA的计算基因组学实验室合作，进行了大规模的分析，结果显示大约有300个基因的mRNA-核糖体募集中表现出变化。这些变化中一半受到刺激，另一半则受到抑制，表明FOXG1能够影响核糖体在mRNA上的移动，并且这些变化会显著影响mRNA的翻译速率。　　FOXG1的双重功能进化的可能性　　FOXG1基因在转录和翻译中双重功能的发现，引发了对这一复杂机制如何进化的重要思考。目前有两种主要假说可以解释这种双重功能的形成。　　第一种假说是基因重复(gene duplication)机制。通常，基因的新功能通过重复而演化，原始拷贝维持原有功能，另一个拷贝则可能演化出新的功能。然而，对于调节神经发育的关键基因，基因重复可能不是可行的选项，因为对RNA和蛋白质生成数量的精确校准至关重要。这种与基因剂量有关的限制可能是进化选择FOXG1作为能够同时发挥两种功能的原因之一。　　第二种可能性是FOXG1通过直接影响转录和翻译，促进特定基因复杂表达谱的遗传传递。Mallamaci表示：“这种高效的结构化传递并不一定是单调的，时空调控模式的能力可能在认知过程背后的神经可塑性机制的进化中产生重大影响。”　　结论　　这项关于FOXG1基因的新研究为理解神经发育调控提供了新的视角。通过揭示其在RNA转录和翻译中的双重作用，研究者们为探索神经发育的复杂机制和相关遗传疾病提供了重要线索。未来的研究将继续深入探讨这一机制的进化背景及其在神经系统功能中的潜在影响，为我们理解大脑发育和功能提供更全面的科学依据。