在动物界，繁殖所需的能量投入一直以来被严重低估。繁殖作为生命历程中最重要的阶段之一，从怀孕到育幼的全过程对母体提出了极高的能量需求。例如，大象怀孕期间需持续提供胎儿营养，而某些鱼类在孵育期会暂时停止进食，全力支持卵的发育。这些现象表明繁殖期母体的巨大能量消耗。然而，最新研究指出，科学家们可能低估了这种消耗的重要性，需要对繁殖能量需求进行重新审视。　　来自澳大利亚莫纳什大学的生态学家达斯汀·马歇尔团队发现，繁殖的额外能量需求可能比原有数学模型估算高出数倍。对于变温动物如巴帕斯蛇，繁殖期能量需求比原预测高出四倍左右，而某些海洋鱼类的差距也接近两倍。这项研究的意义在于重新评估生物在生命周期不同阶段的能量需求，有助于解释动物在进化过程中选择的生殖策略，如为何有的物种选择胎生而非卵生等。　　马歇尔团队的研究发现，这些模型低估了母体在孕育后代期间的“间接成本”，即母体为繁殖过程的适应所付出的额外能量。例如，生产一个甜甜圈不仅需要甜甜圈本身的卡路里，还包含生产过程中设备运转、原料运输等隐性成本。同样，在人类怀孕期间，208,000千焦耳的能量需求中，96%属于间接成本。即使在变温动物中，间接成本比例较低，但在某些胎生变温动物中，这一比例仍可达到55%。　　为深入研究这些间接成本，马歇尔团队分析了从20世纪30年代至今的相关文献，收集了从鱼类到哺乳动物在内的81种动物的怀孕期间能量消耗数据。在人类数据方面，研究团队参照了一项2004年研究中怀孕期间的代谢率数据，并结合婴儿储存的能量计算得出人类繁殖的总能量需求。　　研究还揭示了间接成本的定义与测量复杂性。测量怀孕动物能量消耗的过程复杂且耗时，实验中需确保环境的稳定性。南达科他州立大学在2007年的一项研究中，通过密闭玻璃室追踪母猪在一天中的氧气消耗，整个实验需考虑粪便处理、密封性维护等多个因素，数据收集非常艰难。　　建模人员通常会简化计算，仅关注直接能量消耗，即储存在后代体内的能量。马歇尔团队指出，过去的模型低估了繁殖期间母体的生理调节与代谢增加等复杂过程。例如，哺乳动物的间接成本往往占繁殖能量的90%，直接用于后代的能量则仅占10%。这意味着繁殖过程中母体能量主要用于维持自身生理变化，如血液循环增加、新陈代谢加速等，而不是直接储存于后代。　　对于胎生的变温动物，间接成本占总繁殖能量的55%左右，反映出“携带”后代的负担。加州大学的进化生物学家大卫·雷兹尼克指出，哺乳动物尤其明显，母体在此期间的生理负担显著增加，不仅增加血液循环和代谢，还包括孕期后的哺乳期，进一步消耗大量能量。　　对于为何间接成本被长期忽视，马歇尔团队分析认为，主要原因在于过度简化的繁殖模型和长期以来的研究偏差。许多数学模型假设间接成本极低或为零，这一错误假设可能是由于研究领域内的性别比例不平衡。西雅图华盛顿大学的生态学家劳伦·巴克利表示，在该领域中女性研究者比例较低，而她们往往能更直观地感受到怀孕的能量消耗，这或许导致间接成本一直未得到充分重视。　　此外，这些新发现对现有的动物生活史理论提出了挑战，或将促使对现有理论进行调整。例如，塔斯马尼亚大学的阿斯塔·奥德齐约尼特指出，新数据应被整合进现有的生命周期模型，尤其是用于预测动物在气候变化中的适应策略。繁殖的能量需求、环境温度变化等都会影响生物体的适应性及其生殖策略，未来环境的变化可能进一步增加母体的间接成本，使生物的生存和繁殖面临更多挑战。　　马歇尔团队的研究是量化繁殖间接成本的初步尝试。由于数据缺乏，现有估算的精确度仍受限，未来有必要在不同环境下对各物种的繁殖能量需求展开更精细的测量。巴克利期待未来更多研究者参与间接成本的量化，深入理解动物的繁殖能量需求和生活策略。这一研究有助于我们更全面地认识生物的生理及生态过程，为濒危物种保护和气候适应策略提供科学依据。

　　重度抑郁症(MDD)的临床表现高度多样化，包括情绪低落、身体不适和认知障碍等症状，然而，当前使用的主流治疗药物——选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)在不同患者中的疗效差异显著。尽管SSRI药物主要作用于广泛的5-羟色胺系统，但并非所有患者都对这种疗法有积极反应。一项潜在解释是，MDD的病因存在多种复杂机制，部分患者的5-羟色胺功能障碍可能并非其主要致病因素，因此，识别对SSRI有效的患者群体成为治疗中的难题。　　针对这一问题，丹麦哥本哈根大学的研究团队通过一项开放标签研究对未接受治疗的MDD患者进行了深入调查，研究发表于《Biological Psychiatry》杂志。该研究发现，接受8周的SSRI药物治疗后，MDD患者纹状体中的5-羟色胺受体4(5-HT4R)水平下降了约9%，而5-HT4R水平变化与患者的言语记忆改善呈正相关关系。该发现表明，SSRI药物的治疗效果不仅在于增加5-羟色胺水平，还可能通过调节5-HT4R来改善患者的认知功能，尤其是言语记忆表现。　　该研究纳入了来自丹麦首都精神健康系统的90名年龄在18至65岁之间、未曾接受抗抑郁药物治疗的MDD患者。这些患者在初期评估中汉密尔顿抑郁评定量表(HAMD17)评分均高于17分，符合重度抑郁症的诊断标准。研究人员为参与者提供了为期12周的SSRI药物艾司西酞普兰治疗，最终有81名患者完成了8周的随访，78名患者完成了12周的跟踪观察。在前8周随访中，有22名患者症状明显缓解，45名患者显示中等程度的疗效，而14名患者未表现出治疗反应。　　通过研究，研究人员发现，SSRI治疗后MDD患者新纹状体区域的5-HT4R水平显著下降约9%，但在新皮层和海马区域未出现明显变化。这一发现支持了SSRI通过增加血清素水平在特定脑区产生认知改善的可能性。此外，基线与治疗12周后的言语记忆评分变化与5-HT4R整体水平的下降呈正向关联，这说明5-HT4R水平下降较少的患者在言语记忆方面的改善更为显著。这一结果为5-HT4R在认知调控中的作用提供了新见解，特别是在治疗MDD患者的认知功能障碍时，5-HT4R或能作为潜在的药物靶点。　　作为迄今为止规模最大的SSRI治疗MDD患者的单点PET扫描试验，该研究首次展示了大脑5-HT4R水平在SSRI治疗中的动态变化。研究团队强调，未来需要更多研究以验证和扩大该发现的适用范围，特别是在认知功能恢复较困难的MDD患者中，这一研究结果有望促使针对5-HT4R的新药开发，为改善MDD患者的认知功能提供新的治疗思路。　　英国牛津大学的精神疾病药理学教授Philip Cowen对此研究成果表示认同，并指出该研究为5-HT4R在抑郁症中的作用提供了明确证据，进一步支持了大脑5-HT4R与认知表现之间的关联。他提到牛津大学近期的一项临床试验也显示，5-HT4R兴奋剂prucalopride(用于治疗便秘的药物)可以改善健康人群及抑郁风险人群的记忆能力。这一结果与丹麦团队的研究相呼应，为探索5-HT4R的潜在药物价值提供了重要依据。　　哥本哈根大学的研究团队计划在接下来的研究中，针对5-HT4R设计特异性药物，以期进一步验证5-HT4R对MDD患者认知功能的影响。这项研究不仅揭示了5-HT4R作为治疗靶点的潜力，也为MDD患者的认知障碍提供了新的治疗思路。

　　胰岛素抵抗不仅仅发生在外周组织的细胞外基质(ECM)重塑过程中。最新研究表明，大脑中的ECM，尤其是位于下丘脑弓状核(ARC)的特定细胞外结构——神经元周围网(PNNs)，在代谢调控中同样扮演着重要角色。ARC是一个关键的神经区域，其中的AgRP神经元负责调节食欲和能量平衡，而PNNs通过调节神经微环境对这些神经元的功能提供了支持。　　来自墨尔本大学Garron T. Dodd实验室的研究发现，高脂高糖饮食会引起ARC区域的PNN重塑，导致胰岛素信号受损，从而使AgRP神经元的正常功能受到干扰，最终引发代谢紊乱。通过酶解PNN结构或使用氟氨糖等药物抑制神经纤维化，研究人员成功恢复了胰岛素敏感性，证明ARC中的神经纤维化在代谢疾病进展中的作用。　　在高脂饮食诱导下，小鼠的ARC区域展现出显著的PNN重塑现象，表现为细胞外基质中的关键成分，如透明质酸和软骨素硫酸蛋白聚糖(CSPG)的增加。通过特定的染色技术，研究人员发现这些成分的变化集中在ARC区域，并且与代谢紊乱的发生密切相关。随着肥胖程度的加剧，ARC中的PNN结构也表现出更新速率加快的特点，显示该区域在高脂饮食下具有显著的可塑性。　　ARC中的AgRP和POMC神经元都与代谢密切相关。研究显示，肥胖小鼠中被PNN包裹的AgRP神经元数量明显增加，且伴随WFA和凝聚素信号的增强。为追踪PNN的更新速率，研究团队使用了“PNN追踪器”技术，观察到ARC区域的PNN更新周期约为五周，显著高于其他脑区。这表明ARC在代谢调控中可能有独特的生理功能。　　进一步的实验验证了肥胖引发的神经纤维化是由于PNN降解减少所致。肥胖小鼠的PNN降解速率显著低于瘦小鼠，这与其代谢紊乱直接相关。研究还发现，通过降低ARC区域的神经纤维化水平，可以有效改善胰岛素信号传导，恢复全身的能量代谢平衡。　　此外，肥胖诱导的神经纤维化在ARC区域阻碍了胰岛素进入，导致信号传导效率下降。实验表明，通过注射软骨素酶ABC(chABC)选择性地去除PNN结构，可以恢复ARC中胰岛素的信号传导，而这一效果不受体重变化的影响。研究还指出，PNN中葡萄糖胺聚糖的负电荷特性可能是胰岛素作用受阻的原因，这一现象特异性地影响了胰岛素信号，而对瘦素等其他代谢因子无显著影响。　　ARC中的PNN还通过改变AgRP神经元的电生理特性来影响胰岛素信号。肥胖引起的神经纤维化削弱了AgRP神经元对胰岛素的响应，进一步加重了胰岛素抵抗。利用CRISPR技术构建的小鼠模型显示，去除ARC的神经纤维化能够恢复胰岛素信号，显著改善血糖控制和代谢健康。　　ARC区域的神经纤维化与下丘脑的炎症反应密切相关。研究发现，肥胖诱导的炎症反应促进了PNN重塑，并驱动代谢失调的发生。抑制下丘脑炎症可有效减少神经纤维化，改善代谢失衡。在药物筛选中，研究团队检测了氟氨糖对神经纤维化的抑制效果，结果显示氟氨糖可有效减缓PNN重塑，进而提高胰岛素敏感性。　　综上所述，ARC区域的神经纤维化在肥胖和胰岛素抵抗的发展过程中扮演了关键角色。通过靶向抑制PNN的重塑，能够在一定程度上恢复ARC的正常代谢功能，为肥胖和糖尿病等代谢性疾病的治疗提供了新方向。

　　复旦大学基础医学院张思团队与中山医院董玲、薛如意团队的最新研究揭示了NOD样受体(NLR)家族成员NOD1在肝细胞癌(HCC)中的关键作用。该研究表明，激活NOD1可使肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)切换为支持抗肿瘤免疫的模式，提升对癌细胞的免疫抑制效果。　　NOD1在HCC的肿瘤微环境中表现活跃，与患者的免疫应答及治疗效果呈正相关。通过激活NOD1，可以抑制TAMs内脂滴蛋白Perilipin 5，进而减少脂肪酸氧化，促进游离脂肪酸积累。脂肪酸堆积增加了共刺激分子OX40L在TAMs细胞膜上的定位，从而增强TAMs激活CD8+ T细胞的能力，进而提升免疫应答。　　NOD受体在巨噬细胞和树突状细胞中高表达，先前多用于抗感染相关的研究，而在肿瘤领域的探索较少。复旦团队在2021年的研究中，首次揭示了NOD2对HCC癌细胞的影响，而本次研究则进一步研究了NOD1在肿瘤微环境中的作用。　　通过对HCC患者的单细胞测序分析，研究团队发现了HCC微环境内高表达NOD1的M1型TAMs。相较于低表达NOD1的TAMs，NOD1+ TAMs更具激活T细胞的能力，这使得NOD1成为本次研究的核心靶点。进一步分析表明，NOD1+ TAMs的数量越多，HCC患者生存预后越好。　　体外实验表明，NOD1的激活能将TAMs转变为免疫刺激型表型，显著提升了其激活CD8+ T细胞的效果。进一步将激活后的TAMs用于携带肿瘤的小鼠体内实验中，也展示了其依赖CD8+ T细胞的抗癌效应。这些发现表明NOD1激活是具备抗肿瘤潜力的有益途径，但其具体的分子机制仍需深入研究。　　基因集富集分析(GSEA)显示NOD1激活与脂肪酸氧化(FAO)通路呈负相关。NOD1通过p38信号通路抑制PPARα，进而降低Perilipin 5的表达，减少了TAMs中的脂肪酸氧化。脂肪酸氧化的降低则导致游离脂肪酸的堆积，尤其是棕榈酸的增加，这一改变对于OX40L的膜定位具有关键作用。棕榈酸通过“棕榈酰化修饰”提高OX40L的疏水性，进而促进其在TAMs表面的展示，从而增强对CD8+ T细胞的刺激作用。　　进一步研究显示，在小鼠实验中，NOD1激活还可与PD-1抑制剂协同作用，放大免疫抑制效果。这一结果为HCC患者的免疫治疗带来了新的希望，未来研究方向则集中于如何精准激活TAMs表面的NOD1，以便更高效地将其转化为抗肿瘤应用。

　　近年来，随着慢性病发病率的持续上升，饮食与健康的关系备受关注。2019年《柳叶刀》发布的研究显示，不良饮食每年导致全球超过1100万人死亡，占全球死亡人数的五分之一。而坚持健康的饮食模式不仅能有效预防慢性病，还能显著延长健康寿命。　　膳食模式是指多种食物、饮品和营养素相互作用、协同影响健康的总体饮食方式。研究发现，仅研究单一的食物或营养素并不足以全面评估饮食对健康的影响。近期，来自华中科技大学同济医学院的研究团队针对8种膳食模式进行了研究，探讨其与慢性疾病发病率及寿命的关系。　　该团队通过英国生物银行数据，分析了21,892名参与者的饮食信息，并根据他们的24小时饮食评估，归纳出8种主要膳食模式，包括：地中海饮食(MED)、得舒饮食(DASH)、健脑饮食(MIND)、替代健康膳食指数(AHEI-2010)、健康植物基础饮食指数(hPDI)、能量调整饮食炎症指数(E-DII)、健康低碳水化合物饮食(HLCD)和健康低脂肪饮食(HLFD)。其中，MED、DASH、MIND、AHEI-2010和hPDI等5种膳食模式与主要慢性病发病率和死亡率的降低显著相关。　　研究结果显示，水果、全谷物、坚果、豆类和适量葡萄酒的摄入，能够有效降低特定慢性疾病的风险和死亡率。而高脂肪、高糖饮食以及红肉、快餐等不健康食物的摄入，则与慢性疾病风险增加显著相关。　　进一步分析还发现，这些健康膳食模式不仅降低了慢性病的发病风险，还与延长寿命有着密切关系。与最低膳食评分组相比，膳食评分较高者的预期寿命增加了0.35至3.80年。同时，研究也表明，蛋白质组特征与膳食模式之间存在显著关联，通过蛋白质组特征，预期寿命的延长甚至可以达到3.74至16.72年。　　在具体的机制研究中，卵泡抑素样蛋白3(FSTL3)被认为是连接膳食模式与慢性病及寿命的关键蛋白。它通过调节葡萄糖稳态和脂质分布，对慢性病风险和寿命延长起到重要作用。此外，其他如斯钙素1(STC1)和CD302抗原等蛋白也介导了膳食模式与多种疾病的显著关联。　　总的来说，研究表明，遵循健康膳食模式，如地中海饮食、MIND饮食、DASH饮食等，能够显著降低慢性病的发病风险，并延长寿命。健康饮食不仅是一种生活习惯，更是一种有效的慢性病预防和寿命延长的手段。正如俗话所说：“病从口入”，而健康饮食就是预防疾病和延年益寿的关键因素之一。

　　心脏是由多种细胞类型共同组成的复杂器官，其中包括心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞以及巨噬细胞等。成熟的心肌细胞是一种终末分化的细胞，其再生能力极弱，导致在心脏损伤后心肌细胞无法修复，可能引发心力衰竭。然而，新生小鼠的心脏具有在损伤后完全再生的能力，但这种再生能力在出生后第7天逐渐消失。因此，深入研究心脏发育过程中心肌细胞再生能力的变化，具有重要的临床意义，为心脏修复提供理论支持。　　在心脏发育的过程中，细胞周期调控因子、信号通路和RNA加工等分子机制发挥了关键作用。国内外的研究已经识别出许多调控心脏发育和再生的分子，如HIPPO信号通路、miRNA分子和细胞周期蛋白等。然而，现有研究主要集中在心肌细胞的转录调控层面，忽视了其他类型心脏细胞的作用及RNA的转录后加工调控机制，如选择性可变剪接。这种剪接广泛存在于哺乳动物体内，对器官发育、细胞分化等生物过程具有重要影响，但心脏发育成熟过程中，不同类型细胞的可变剪接动态研究较少。　　2024年10月，中国医学科学院阜外医院王利教授团队在《Developmental Cell》上发表了一项新研究，揭示了RNA结合蛋白(RBP)通过调控可变剪接，协同不同心脏细胞类型共同驱动心脏在器官水平上的成熟。研究采用单细胞测序技术，系统分析了小鼠心脏不同发育阶段的11种细胞类型，发现除了心肌细胞外，非心肌细胞在心脏成熟过程中也发挥着重要作用。研究表明，不同细胞类型通过建立动态变化的细胞-细胞相互作用网络，在心脏发育成熟过程中协同工作。　　进一步分析表明，心脏发育过程中，多个细胞类型中大量的可变剪接事件被抑制，且不同细胞类型中可变剪接的动态变化能够区分心脏发育的不同阶段，而非细胞类型本身。这一发现表明，可变剪接调控在心脏不同发育阶段具有重要作用。研究还指出，随着心脏成熟，不同类型细胞中RNA结合蛋白的表达显著下降，特别是在心肌细胞中，RNA结合蛋白NCBP2的表达下降显著影响了心肌细胞的发育成熟。　　实验验证表明，敲低NCBP2能够促进心肌细胞功能成熟，包括肌节组装、能量代谢和电生理活动等。而在成年心肌细胞中过表达NCBP2，则使成年心肌细胞趋向幼稚化，降低了它们的功能成熟度。通过RNA-seq和CLIP-seq技术，研究发现NCBP2通过调控下游靶点基因的可变剪接，进而影响心肌细胞的发育。　　该研究不仅揭示了心肌细胞中可变剪接调控的重要性，还通过分析其他心脏细胞类型中的RNA结合蛋白，发现了40个可能在器官水平上调控心脏成熟的关键RBP。这些蛋白通过协调不同细胞类型中的可变剪接事件，共同驱动心脏的器官水平成熟。　　综上所述，这项研究阐明了RNA结合蛋白在心脏发育中的调控机制，揭示了可变剪接在心脏不同细胞类型之间协同作用的关键角色。这一发现为未来心脏修复的治疗策略提供了新的方向。

　　近期，福建医科大学附属泉州第一医院的研究团队在《Journal of Health, Population and Nutrition》上发表了一篇名为“Gut flora reflects potential risk factors for cognitive dysfunction in patients with epilepsy”的研究报告。该研究探讨了癫痫患者肠道菌群与认知功能障碍之间的关系，揭示了肠道菌群不平衡与癫痫患者认知障碍之间可能的联系。　　研究背景与目的　　癫痫是一种常见的神经系统疾病，许多患者伴有认知功能损伤，影响了生活质量。近年来，肠道菌群与多种神经系统疾病的关系成为研究热点。本研究的目的在于分析癫痫患者中有无认知障碍的个体肠道菌群的差异，探索肠道菌群与癫痫相关认知功能障碍之间的潜在关联。　　研究设计与方法　　研究团队共招募了200名受试者，其中包括62名有认知损伤的癫痫患者、38名无认知损伤的癫痫患者以及100名健康对照个体。研究通过分析这些受试者的肠道菌群组成，重点探讨了不同群体间肠道菌群结构的差异。通过高通量测序技术对肠道菌群进行检测，并对其多样性和丰度进行统计学分析。　　研究结果　　结果表明，癫痫患者肠道菌群的组成与健康人群相比存在显著差异，但菌群多样性分析的统计结果无明显差异(p>0.05)。相比无认知损伤的癫痫患者，有认知损伤的癫痫患者在肠道菌群的结构上有明显变化，尤其是放线菌门(Actinobacteriota)、普拉梭菌(Faecalibacterium)和柯林斯氏菌(Collinsella)的水平显著降低(p<0.05)。这表明，某些特定菌群的减少与认知功能障碍存在关联。　　研究进一步指出，尽管有认知障碍的癫痫患者群体的肠道菌群差异较大，但这些患者的糖酵解和异质乳酸发酵(heterolactic fermentation)过程均被上调。同时，柯林斯氏菌、颤螺菌目(Oscillospirales)和瘤胃球菌科(Ruminococcaceae)被认为是癫痫患者认知功能损伤的重要菌群标志物。　　讨论与启示　　研究人员认为，癫痫患者的肠道菌群不平衡与认知障碍的发生存在显著联系，尤其是特定菌群的减少可能加剧了认知损伤的风险。柯林斯氏菌、颤螺菌目和瘤胃球菌科的减少可能在癫痫合并认知功能障碍的发病机制中发挥了重要作用。研究还发现，糖酵解和异质乳酸发酵过程的上调与认知障碍有关，这些代谢途径的活跃可能会影响神经功能。　　研究意义与展望　　研究结果表明，肠道菌群的组成可能成为评估癫痫合并认知功能障碍的潜在生物标志物，未来可以通过肠道菌群的调节来改善患者的认知功能。随着对肠道菌群与神经疾病关系的深入研究，个性化微生物治疗或许能为癫痫患者提供新的治疗途径。　　总的来说，癫痫患者的肠道菌群失衡可能与认知功能损伤存在相关性，特定菌群的减少可能成为评估认知障碍风险的生物标志物。这为未来癫痫相关认知障碍的早期干预提供了新的研究方向。

　　加州大学圣地亚哥分校的任兵课题组近期在《Nature Biotechnology》期刊上发表了名为《Droplet Hi-C enables scalable, single-cell profiling of chromatin architecture in heterogeneous tissues》的研究论文，介绍了一种新型的高通量单细胞染色质构象捕获技术——Droplet Hi-C。这项技术的开发将为研究三维基因组在发育及疾病中的作用，尤其是癌症和脑科学领域，提供全新的工具。　　技术背景与创新　　传统的单细胞Hi-C技术在时间和样本处理上存在诸多限制，难以实现大规模的染色质结构分析。为了解决这一问题，研究团队结合了色质构象捕获技术与商业化的单细胞高通量微流控平台，成功推出了Droplet Hi-C。该技术能够在约10小时内，获得来自数万个单细胞的染色质结构测序文库。通过对这些数据的聚类分析，Droplet Hi-C能够有效地区分混合样本中的不同细胞群体，并在小鼠大脑皮层中成功鉴别多种细胞类型，结果与传统低通量单细胞Hi-C的分群结果一致。　　染色质高级结构的研究　　研究团队还探讨了细胞类型特异性染色质结构与表观遗传修饰及基因表达之间的关系。通过建立识别染色质多重互作区域的算法，研究者发现与细胞命运相关的基因元件(如超级增强子和特异表达基因)通常富集在这些区域。Droplet Hi-C技术不仅可以高效分析不同细胞类型的染色质结构，还能够建立染色质结构与基因表达之间的联系。　　在癌症研究方面，Droplet Hi-C展现出其强大的应用潜力。以结肠癌和胶质母细胞瘤为例，该技术能够在单细胞层面检测基因组拷贝数变异及染色质结构的变化，包括染色体外环状DNA(ecDNA)。ecDNA在肿瘤细胞中的扩增与抗药性发展密切相关，Droplet Hi-C通过多特征结合的卷积神经网络模型，有效区分单细胞内特定基因组位点是否在ecDNA上。　　动态监测ecDNA变化　　研究团队利用Droplet Hi-C进一步研究了胶质母细胞瘤细胞对EGFR抑制剂的耐药性，观察到携带EGFR的ecDNA在耐药性发展过程中消失，而携带MYC基因的ecDNA则出现增多。这一动态变化揭示了ecDNA在肿瘤进化过程中的关键作用，并通过测序与成像结果相结合，证实了处理前后ecDNA的结构异质性显著变化。　　研究者还在胶质母细胞瘤患者样本中检测到ecDNA，发现染色质结构的差异能够有效区分恶性肿瘤细胞与非恶性细胞，并在恶性细胞群体中进一步划分不同的细胞状态。这些细胞状态的差异与基因表达及增殖能力密切相关，联合单细胞转录组分析显示了ecDNA在不同细胞状态下的拷贝数及基因表达水平存在显著差异。　　Paired Hi-C技术的进一步发展　　为了深入解析染色质结构与基因表达之间的关系，研究团队还开发了Paired Hi-C技术，能够同时捕获单细胞中的染色质结构与转录水平。这一技术的应用不仅提升了细胞类群注释的准确性，还能定量分析染色质互作对基因表达的影响。研究结果表明，ecDNA区域的基因表达变化与其结构变化高度相关，而与ecDNA互作的基因组位点的基因表达水平普遍较高。　　结论　　Droplet Hi-C技术的问世为研究三维基因组在发育与疾病中的作用提供了全新的方法，尤其是在脑科学和癌症领域。结合ecDNA预测模型，Droplet Hi-C为探索ecDNA及其染色质互作在癌症中的作用，提供了新的研究工具，为临床诊断及个性化药物治疗方案的制定提供了新的可能性。这项研究不仅为基础科学提供了重要的实验手段，也为未来的临床应用铺平了道路。

　　尿路上皮癌是泌尿系统中最为常见的恶性肿瘤之一，其复发和转移率高，对患者的预后造成严重影响。根据2023年的统计数据，美国估计有168,560例泌尿系统癌症病例，其中约32,590例死亡，而尿路上皮癌占据了这一数据的约50%。尽管现有的治疗方案包括基于铂的化疗和PD-1抗体的免疫治疗，但超过一半的尿路上皮癌患者对这些疗法反应不佳。因此，开发新的治疗药物显得尤为迫切。　　淫羊藿苷(ICA)作为淫羊藿中的主要活性成分，具有多种生物活性，包括调节免疫系统、抗氧化以及抑制肿瘤进展。2022年，基于ICA的Icaritin胶囊获得中国国家药品监督管理局的批准，用于治疗晚期无法手术的肝细胞癌，并显示出延长患者生存期的显著效果。然而，ICA在尿路上皮癌中的具体机制尚不明确，尤其是在调节肿瘤微环境(TME)方面。　　中性粒细胞及其在肿瘤中的作用　　中性粒细胞是人体最常见的先天免疫细胞，它们在早期肿瘤发展中通过释放活性氧(ROS)起到抗肿瘤的作用，但在晚期阶段可能促进肿瘤进展。中性粒细胞通过吞噬、脱颗粒和释放中性粒细胞胞外陷阱(NETs)来发挥其作用。NETs是由中性粒细胞释放的网状结构，能够捕获和杀死微生物，但其在肿瘤微环境中的作用仍存在争议。　　研究表明，NETs的升高与多种肿瘤患者的不良预后相关，且它们可能促进肿瘤细胞的转移。然而，目前针对NETs的研究仍然有限，缺乏有效的NET抑制剂。因此，寻找抑制NETs的潜在靶点和药物对于推进抗肿瘤治疗具有重要意义。　　新研究揭示ICA的潜力　　近日，复旦大学华山医院泌尿外科的研究者们在《Acta Pharm Sin B》杂志上发表了一篇题为“Icaritin inhibits the progression of urothelial cancer by suppressing PADI2-mediated neutrophil infiltration and neutrophil extracellular trap formation”的研究，首次证明了淫羊藿苷在抑制中性粒细胞浸润和NET合成方面的显著作用。这一发现为尿路上皮癌的治疗提供了新的视角。　　研究表明，ICA可以通过抑制中性粒细胞中PADI2的表达，进而减少自杀性NETosis引起的NETs。这一机制不仅减轻了中性粒细胞在肿瘤微环境中的浸润，还通过抑制ROS生成和MAPK信号通路抑制了肿瘤的转移。此外，ICA还通过抑制中性粒细胞募集基因(如GM-CSF和IL-6)的转录，进一步影响了肿瘤的进展。　　临床相关性与未来方向　　研究者通过对临床样本的回顾性研究发现，中性粒细胞、NETs与尿路上皮癌预后之间存在密切关联。这提示了抑制中性粒细胞和NETs可能成为新的治疗策略。同时，ICA与免疫检查点抑制剂联合使用可能具有协同效应，为尿路上皮癌患者提供了新的治疗选择。　　综上所述，淫羊藿苷不仅能有效抑制中性粒细胞的浸润和NET合成，还显著降低了肿瘤的扩散和进展。这一发现为尿路上皮癌的治疗开辟了新的方向，尤其是在免疫治疗的背景下，ICA可能成为一种重要的辅助治疗药物。未来的研究应进一步探讨ICA在临床应用中的有效性及其机制，为改善尿路上皮癌患者的预后提供更为坚实的理论基础和实践支持。

　　随着抗生素耐药性问题的日益严重，预计到2050年，这将成为导致人类死亡的主要原因之一。针对这一危机，噬菌体疗法作为一种替代传统抗生素的潜在方案，受到了越来越多的关注。噬菌体具有宿主范围狭窄的特点，不同耐药菌株则展现出各自独特的细胞表面结构和防御机制，因此开发有效的噬菌体疗法面临诸多挑战。近期，来自匈牙利HUN-REN生物研究中心的Bálint Kintses团队在《Cell》杂志上发表了一篇题为“Genomic surveillance as a scalable framework for precision phage therapy against antibiotic-resistant pathogens”的文章，探讨了基因组监测在精准噬菌体疗法中的应用。　　抗生素耐药的现状与噬菌体疗法的希望　　碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)是全球范围内日益严重的医院获得性感染之一，其感染者死亡率高达25%-60%，每年造成超过100,000人死亡，世界卫生组织已将其列为需要优先解决的病原体。传统抗生素在应对这些耐药菌株时效果显著降低，因此探索新疗法势在必行。　　噬菌体疗法具有针对性强的优点，但在实际应用中，噬菌体的选择受到其宿主范围和细菌表面结构的限制。为了克服这些局限性，研究者们提出了组合多种噬菌体或进行个性化治疗的策略。然而，这些方法在生产时间和资源需求上都存在缺陷，因而限制了其临床应用。　　基因组监测的潜力　　在此背景下，基因组监测被视为一种有效工具，可以帮助科学家追踪病原体并了解其传播模式。Kintses团队对全球超过15,000个鲍曼不动杆菌的基因组序列进行了系统分析，识别出31种常见的CRAB类型，显示出显著的区域同质性。这一发现表明，使用区域特异性噬菌体组合可能是针对CRAB的有效策略。　　噬菌体的开发与验证　　研究团队重点分析了欧洲五个国家在2016-2022年间的CRAB流行类型，并从公共污水中分离出15种噬菌体，这些噬菌体能够有效靶向95%以上的分离株。特别地，Silvergun噬菌体被认为代表了一个新噬菌体家族，其能够针对全球传播的主要CRAB菌株，研究表明组合使用噬菌体可以显著降低细菌对噬菌体的抗性。　　在动物模型中进行的实验显示，噬菌体“鸡尾酒”疗法有效提高了感染者的生存率。例如，在蜡螟幼虫和小鼠腹腔感染模型中，噬菌体的联合使用显示出100%的生存率，进一步验证了这一疗法的有效性。　　结论与展望　　Kintses团队的研究为抗生素耐药性的应对提供了新的思路和方法，通过基因组监测，可以绘制出CRAB的遗传多样性和地理分布图，从而为噬菌体的设计与组合提供指导。这种基于基因组监测的精准噬菌体疗法有望成为解决CRAB感染者耐药问题的有效策略。　　未来，随着技术的发展，基因组监测可能会与临床实践相结合，推动个性化噬菌体治疗的广泛应用。这将为对抗抗生素耐药性提供新的希望，也为改善公共卫生带来积极影响。研究团队的努力不仅为当前的抗生素危机提供了解决方案，也为未来的治疗方法开辟了新方向。