结直肠癌(CRC)是全球第三大常见肿瘤，发病率和死亡率均高。化疗是治疗结直肠癌的主要手段，尤其对那些无法进行手术切除的患者。然而，现有的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂往往存在非特异性毒性和靶向能力不足的问题，对正常组织造成伤害，并且容易出现肿瘤耐药，导致治疗效果不佳。因此，亟需开发新的肿瘤特异性治疗药物或策略，以更精准地消灭结直肠肿瘤，同时减少对健康组织的影响。　　双硫仑(DSF)是一种被广泛用于治疗酒精中毒的药物，近年来研究发现其具备抗癌特性。DSF本身具有低毒性，但在与铜离子相互作用时会形成有毒的Cu(DDC)2复合物，从而诱导细胞凋亡。这种细胞杀伤机制使DSF展现出肿瘤特异性毒性。为了提升DSF的化疗效果，研究者们开发了多种DSF/Cu2+共递送的纳米系统，这些系统能在肿瘤细胞内的酸性环境中促使Cu2+的积累与释放，以生成Cu(DDC)2。　　纳米系统的挑战　　尽管这些纳米系统在肿瘤靶向递送方面表现出色，但它们在非癌细胞的酸性内切酶/溶酶体中也可能释放Cu离子，进而对正常组织产生潜在毒性。此外，Cu2+的泄漏会引发Fenton样反应，促进活性氧(ROS)的产生，导致细胞氧化应激和非特异性毒性。因此，理想的基于DSF的治疗系统需要在肿瘤组织或细胞内特异性释放Cu2+，以便在肿瘤内合成Cu(DDC)2，实现精确的肿瘤杀伤。　　活性氧(ROS)是细胞内多种氧代谢产物的活性化合物，在调节细胞功能中扮演着重要角色。癌细胞往往处于一种异常的氧化还原状态，其过度增殖和代谢活动导致ROS的产生量显著增加。相比正常细胞，肿瘤细胞及其微环境中，过氧化氢(H2O2)水平显著升高，甚至耐药性癌细胞中的H2O2含量更高。这一明显的H2O2水平差异可能为设计针对肿瘤的精准治疗纳米系统提供了重要线索。　　新型纳米系统的开发　　最近，华中科技大学同济医学院的研究团队在《J Nanobiotechnology》杂志上发表了题为“肿瘤特异性原位合成治疗剂以实现精准癌症治疗”的研究。该研究开发了一种基于铜掺杂多多巴胺的纳米系统(DSF@CuPDA-PEGM)，用于肿瘤的精准治疗，提供了新的治疗策略。　　研究结果表明，在高H2O2环境下，CuPDA能够响应性降解，释放Cu离子和DSF，从而在肿瘤细胞中原位合成具有强抗肿瘤活性的Cu(DDC)2复合物。DSF@CuPDA-PEGM对药物敏感的癌细胞和耐药癌细胞均显示出良好的治疗效果，同时对非癌细胞的毒性降到最低。此外，该系统通过诱导癌细胞的免疫原性死亡，促进免疫反应，从而增强基于PD-1的免疫检查点阻断治疗效果。　　研究的意义与展望　　本研究通过氧化聚合和Cu螯合合成了负载Cu的聚多巴胺(CuPDA)，随后用PEG-甘露糖修饰(CuPDA-PEGM)，增强了对高表达GLUT1癌细胞的靶向能力。在高浓度H2O2环境下，CuPDA被响应性降解并释放出螯合的Cu离子。这样，负载DSF的CuPDA-PEGM可以在H2O2浓度升高的癌细胞中特异性释放Cu2+和DSF，从而原位合成Cu(DDC)2复合物，激活DSF的抗肿瘤作用，有效杀伤药敏性和耐药性癌细胞。　　这项研究不仅为精准肿瘤治疗提供了一种特异性和有效的纳米系统，还为提高免疫治疗的效果提供了新的策略。未来的研究可以在此基础上，进一步探索如何优化这一纳米系统的设计，以便实现更好的肿瘤治疗效果，并减少副作用。这一新颖的治疗策略有望为结直肠癌患者带来更有效的治疗选择，改善其生存质量。

　　程序性细胞死亡是生命体内一种重要的调控机制，主要包括凋亡、程序性坏死和焦亡等形式。这些细胞死亡形式在分子层面上具有一定的相似性，均涉及caspases和其他相关蛋白的介导。然而，尽管它们的分子特征相似，它们的启动机制仍然是一个亟待深入研究的课题。　　RIPK1与程序性细胞死亡　　肿瘤坏死因子(TNF)是一种主要的促炎细胞因子，它的作用往往通过受体互作蛋白激酶RIPK1实现。RIPK1是TNF信号通路中的关键节点，能够通过其激酶功能诱导细胞凋亡或程序性坏死。在正常生理状态下，RIPK1的激酶活性受到细胞死亡检查点的严格调控。这些检查点由多种翻译后修饰共同组成，尤其是泛素化和磷酸化，确保细胞在适当的条件下才会经历程序性死亡。　　随着研究的深入，科学家们发现，检查点的缺失会导致RIPK1的激活，并引发细胞死亡。近年来，多个RIPK1的保护性检查点被识别出来，但当这些检查点失活时，RIPK1激活所需的特定信号依然不明。对此，许代超研究组在其最新研究中揭示了棕榈酰化在RIPK1介导的细胞死亡中的关键作用。　　棕榈酰化修饰的机制　　在最新发表的论文中，研究团队发现S-棕榈酰化是一种重要的可逆性脂质修饰，其在细胞感应TNF后的短时间内可诱导RIPK1的棕榈酰化。该修饰位点位于RIPK1的激酶结构域内一个保守的半胱氨酸残基(C257)。进一步研究表明，棕榈酰化的介导者DHHC5是RIPK1棕榈酰化的主要转移酶，而DHHC5的功能依赖于RIPK1的K63泛素化。　　研究提出了一种新模型，阐释了当细胞死亡检查点被破坏时，RIPK1如何被激活并介导细胞死亡的过程。首先，当细胞感应到TNF时，RIPK1被快速招募到TNF受体复合物中。在该复合物中，RIPK1在E3泛素连接酶cIAP1/2的作用下发生K63泛素化修饰。随后的K63泛素链招募DHHC5，使其靠近RIPK1。然后，DHHC5催化RIPK1激酶结构域上的棕榈酰化，增强了该结构域的疏水性，从而促进RIPK1的同源相互作用和反式自激活。这一系列事件最终导致RIPK1介导的细胞死亡，包括凋亡和程序性坏死。　　棕榈酰化的生理重要性　　该研究进一步证实，RIPK1的棕榈酰化在体内具有重要的生理功能。通过实验，研究人员发现，阻断RIPK1的棕榈酰化能够有效保护小鼠免受TNF诱导的致死性休克。此外，在患有代谢性疾病的脂肪性肝病小鼠模型中，脂肪酸的积累促进了DHHC5的扩增及RIPK1的棕榈酰化，从而导致肝细胞死亡和肝损伤。这一发现指出，DHHC5介导的RIPK1棕榈酰化可能成为治疗炎症性疾病的新靶点。　　棕榈酰化在不同细胞死亡类型中的作用　　值得注意的是，许代超团队在之前的研究中发现，gasdermin D的棕榈酰化是焦亡启动的必要条件。然而，棕榈酰化在不同类型细胞死亡中的作用机制却有所不同。在焦亡中，棕榈酰化促进gasdermin D的剪切激活和膜孔形成，而在凋亡和程序性坏死中，棕榈酰化则促进RIPK1的反式自激活。这一系列研究结果表明，棕榈酰化修饰是一种广泛存在的程序性细胞死亡启动机制。　　结论　　通过对RIPK1介导的细胞死亡机制的深入研究，许代超课题组为理解程序性细胞死亡的复杂性提供了新见解。该研究不仅阐明了棕榈酰化在细胞死亡过程中的核心作用，也为未来研究和治疗相关疾病提供了新的方向。总之，棕榈酰化作为一种重要的修饰形式，在调控细胞生死方面发挥着关键作用，具有广泛的生物学意义。

　　在生命活动中，遗传信息的传递和表达是基础性的过程。在真核生物中，RNA聚合酶II转录产生多种类型的RNA，这些RNA在结构上高度相似，但它们的命运却截然不同。有些RNA能够顺利出核，而另一些则被迅速识别并降解。确保RNA能够正确分选到出核或降解通路，是维护遗传信息精确表达的关键环节。近期，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心的程红研究组与武汉大学的周宇教授团队共同发表的研究成果，提出并证明了一种全新的RNA分选机制，改变了以往的观点。　　RNA分选的传统观点　　在RNA分选的传统模型中，普遍认为出核通路占主导地位，只有那些未能与出核机器结合的RNA，才会被降解机器结合并清除。这种“出核-预设”的观点强调了RNA从细胞核到细胞质的转运过程，而对RNA降解过程的理解相对薄弱。然而，这种机制可能不足以确保异常RNA的快速清除，进而对细胞功能产生潜在影响。　　外切体是细胞中主要的RNA降解机器之一，它通过接头因子选择性降解不同类型的底物RNA。PAXT复合体是外切体的重要接头因子，由MTR4和锌指蛋白ZFC3H1组成，并动态结合polyA结合蛋白等其他RNA结合蛋白。早期研究表明，PAXT主要结合在具有3′ polyA尾的成熟RNA上，并通过MTR4招募外切体进行降解。由于PAXT底物RNA与功能性mRNA结构完全相同，这使得RNA分选过程的理解变得更加复杂。　　新研究发现　　在最新的研究中，程红研究组和周宇教授的团队意外发现，ZFC3H1不仅在成熟RNA的处理上发挥作用，还能在转录早期就结合在pre-RNA的5′端外显子和内含子上。此时，ZFC3H1处于自我封闭状态，阻止了MTR4与外切体的结合，因而不启动RNA降解。这一“占位”机制能够有效防止出核因子过早结合导致的RNA出核混乱。　　通过多组学分析，研究团队全面解析了PAXT降解底物RNA的特征。研究发现，降解的RNA往往具有较少的外显子、较短的长度以及较长的polyA尾等特征。这些特征如何影响ZFC3H1从“占位”模式向“降解”模式的转换呢?研究显示，当RNA中包含多个内含子时，剪接过程中的出核因子会被招募，并向5′端传递，从而取代ZFC3H1。而对于少外显子的短RNA，其较长的polyA尾则能够招募更多PAXT组分(如ZC3H3和RBM26/27)，解除ZFC3H1的封闭状态，暴露MTR4，从而启动降解。　　以降解为中心的RNA分选机制　　该研究揭示了新生RNA的命运最初被预设为降解，但随着转录和加工过程的推进，其命运可以被重塑。RNA的特征决定了其最终被分选为出核或降解通路。基于这一发现，研究团队提出了以降解为中心的RNA分选机制，这一机制不仅确保了异常RNA的快速降解，也保证了功能性RNA的高效出核。　　该研究的发现为RNA分选提供了新的视角，挑战了长期以来的传统观点，并深化了我们对细胞核RNA分选的理解。这一成果不仅揭示了细胞如何精细调控RNA的命运，也为未来的研究提供了新的方向，特别是在理解异常RNA的处理和细胞功能维持方面。　　研究的贡献与支持　　此次研究由程红研究员、周宇教授及范静副研究员共同指导，王怡旻、童登、温苗苗等多位研究生参与了该工作。研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等多项支持，显示了中国科学院及相关机构在基础生物学研究中的强大能力和影响力。　　综上所述，这项研究的成果不仅为RNA分选的基本规律提供了新的见解，也为遗传信息的精准传递提供了重要的机制基础。这一工作将对生物医学研究，尤其是在疾病相关RNA处理机制的研究中产生深远影响。

　　哺乳动物的海马体在情景记忆的形成与提取中扮演着至关重要的角色，尤其是CA3亚区。大量研究表明，CA3的损伤会显著削弱动物在复杂情境中的记忆表现。与空间记忆相关的位置信息编码，最初起源于CA3区域。CA3的显著特征在于其神经元之间的高密度循环连接，这种结构恰好与吸引子网络(attractor network)的特性相吻合。吸引子网络能够从有限的线索中重构完整的记忆，并能够区分相似的输入，从而生成不同的输出。这一能力对在不同情境中准确提取特定记忆至关重要，因此长期以来，科学家们推测海马体的记忆功能可能通过吸引子网络实现。　　尽管已有多个理论阐述CA3可能通过哪些学习规则和神经通路实现这些功能，但缺乏直接的在体实验证据。2024年10月24日，贝勒医学院的Jeffrey C. Magee与珍妮莉亚研究园的Sandro Romani合作，在《Cell》期刊上发表了名为“Mechanisms of memory-supporting neuronal dynamics in hippocampal area CA3”的研究，旨在回答海马CA3中记忆形成的几个关键问题。　　实验设计与观察结果　　研究团队训练头部固定的小鼠在跑步机上探索一维迷宫，以获得水奖励。利用全细胞记录技术，研究人员在体监测CA3椎体神经元的膜电位变化。在熟悉任务后，约四分之一的CA3椎体神经元表现出位置信息细胞的特性，即在特定位置发放动作电位。观察结果显示，CA3位置细胞的分布、神经元群体的动作电位频率及膜电位的波动，与吸引子网络的特性相一致，表明存在稳定的“能量”分布。　　在小鼠学习过程中，新的位置细胞不断涌现。那么，这些位置细胞的形成机制是什么呢?研究人员在某些静默细胞中观察到持久的树突平台电位(dendritic plateau potentials)，这一电位具有快速转变静默细胞为活跃位置细胞的能力。令人惊讶的是，这种平台电位可以在极短时间内显著改变神经元的膜电位，并保持至实验结束。　　突触可塑性的发现　　为了更详细地研究这一现象，研究人员在静默细胞中诱导树突平台电位。结果显示，60/70的静默细胞成功转变为位置细胞。膜电位变化有两个显著特点：1) 对称性和双向性;2) 与突触强度负相关。这意味着先前突触较弱的细胞增强得更多，而较强的细胞则增强较少。基于这些观察，研究人员提出了一种新型的突触可塑性规则，命名为“行为尺度的突触可塑性”(Behavioral Timescale Synaptic Plasticity, BTSP)。其特征包括：　　1. 依赖于树突平台电位的触发;　　2. 具有秒级的时间窗口;　　3. 快速的可塑性表达，可以通过一次学习实现;　　4. 可塑性表现出对称性和双向性，包含突触增强和减弱。　　为验证CA3位置细胞的产生是否通过BTSP而非传统的Hebbian可塑性，研究人员在人为诱导静默细胞产生高频动作电位的实验中并未观察到显著的膜电位变化或位置细胞转变。　　吸引子网络的动态更新机制　　结合光遗传学技术，研究人员发现BTSP主要修改CA3区域内部的循环连接的突触权重，而非齿状回(dentate gyrus)投射到CA3的突触。由于BTSP的对称性，调整CA3-CA3突触权重时，可以产生方向上无偏的正反馈，构建出稳定的吸引子网络。　　CA3不仅接收来自齿状回的输入，还接收内嗅皮层(entorhinal cortex，EC)的输入。研究显示，EC的功能在于动态更新吸引子网络中的活动状态。当小鼠移动时，CA3中“相邻”的位置细胞会依次激活，表明小鼠的位置信息能够引导位置细胞活动状态的更新。然而，若阻断EC的输入，位置细胞的活动状态则无法更新，保持在阻断前的状态。这表明EC的输入类似于吸引子核心网络外的指导信号，帮助吸引子网络中的活动峰向特定方向移动。　　模型构建与理论分析　　基于以上实验结果，研究人员构建了一个吸引子网络模型。该模型采用对称的BTSP规则来调整核心网络中的连接权重，并通过外部输入引导活动峰的移动。该模型成功重复了实验观察到的现象，并与传统的Hebbian规则相比，展现出更强的记忆存储能力。这是因为BTSP规则包含针对性的突触权重减弱机制，而非随机减弱，从而能够更好地去相关化相似的输入，降低新记忆对已有记忆的干扰。　　综上所述，该研究通过实验、理论分析和模型构建，证实了海马CA3区表现出吸引子网络的特性，并揭示了其有效介导这些活动的细胞及环路机制。这一研究为理解海马体在情景记忆形成中的作用提供了新的视角，具有重要的生物学和临床意义。

　　基因表达的过程主要由转录和翻译两个环节构成。然而，近年来的研究表明，mRNA的表达水平并不能完全代表相应蛋白质的水平，其相关性仅约为0.6，并且在不同细胞类型和组织中存在显著差异。尽管已有大量数据和算法用于评估遗传变异对转录的影响，但由于mRNA与蛋白质水平之间的差异，导致我们对疾病相关变异调控机制的系统性理解受到限制。此外，超过93%的与人类疾病相关的变异位于非编码区，其中包括一些位于mRNA的非翻译区(如5'UTR和3'UTR)的位点，这些位点虽然无法直接改变蛋白质序列，但却可能对疾病的发生起到重要作用。因此，研究如何在翻译层面解析这些非编码疾病位点的机制显得尤为迫切。　　2024年10月23日，浙江大学良渚实验室及附属第二医院熊旭深课题组在《Nature Machine Intelligence》期刊上发表了题为“Deep learning prediction of ribosome profiling with Translatomer reveals translational regulation and interprets disease variants”的研究论文。该研究开发了一种基于Transformer架构的多模态深度学习模型——Translatomer，旨在预测细胞特异性翻译过程，从而填补mRNA表达与蛋白质水平之间的差距，并解析复杂疾病遗传变异对基因翻译的调控作用。　　Translatomer模型的构建与功能　　Translatomer模型的设计整合了基因序列和RNA-seq数据作为多模态输入，输出为代表翻译信号的核糖体印记(ribosome profiling)数据。该模型由输入层、Transformer主干层和输出层组成。具体而言，模型首先将每个基因的RNA-seq数据和经过one-hot编码表示的基因序列编码为512维的token，然后合并信号作为模型输入。在输入层，数据会经过一维卷积层进行编码，随后进入包含12层自注意力机制的Transformer主干模块，以提取RNA-seq与基因序列之间的交互特征。最终，输出层将这些信号解码为核糖体印记信号。　　Translatomer模型整合了来自33种不同组织或细胞系的基因序列和mRNA表达数据，能够从头准确预测翻译信号，并捕捉与翻译调控相关的序列特异性信息。在多个细胞类型的数据集中，该模型的预测准确度达到了0.72-0.80，显著优于其他同类模型。此外，Translatomer充分利用RNA-seq作为输入的信息，获得了细胞类型特异性(context-dependent)的预测能力。　　可解释性工具的开发　　为了提升模型的可解释性，研究者开发了两种解释性算法和工具。第一种算法通过计算梯度加权输入分数，量化评估基因序列和RNA-seq两种输入信息对翻译预测的贡献。结果显示，RNA-seq对翻译的预测贡献总体高于基因序列，符合生物学上翻译主要由mRNA水平决定的现象。其中，编码区对翻译的贡献最大，而内含子的贡献则最小。此外，研究发现5'UTR(转录起始区域)对翻译调控的影响显著高于3'UTR，这表明翻译起始过程在调节基因翻译强度方面起着关键作用。　　第二种解释性算法利用Translatomer开发了计算模拟突变(in silico mutation)工具，可以精确预测剪辑突变对基因翻译效率的影响。研究者通过Kozak元件和荧光报告系统验证了该算法的准确性，并发现与翻译调控相关的遗传变异在物种进化中受到选择压力。　　鉴定影响翻译效率的遗传位点　　在建立Translatomer模型及可解释性工具后，研究者进一步识别了3041个影响翻译效率的复杂疾病遗传位点。这些位点包括同义突变位点或位于非翻译区的变异，虽然这些变异不会直接改变蛋白质序列，但却通过影响翻译过程对多种复杂疾病的发生起到了重要作用。通过与基因表达数量遗传性状(eQTL)的整合分析，研究者发现这些位点对mRNA水平没有影响，揭示了其调控疾病发生发展的机制主要是通过特异性影响翻译过程。　　此外，研究还表明，这些遗传疾病位点对翻译的影响具有组织或细胞类型特异性。例如，阿尔茨海默症和自闭症等疾病相关位点的翻译调控主要发生在大脑组织，而心肌病和心衰等疾病相关位点则在心脏中发挥特异的翻译调控作用。　　研究的意义与展望　　综上所述，Translatomer深度学习模型为研究基因翻译调控提供了全新的工具，同时为理解复杂疾病中的遗传变异提供了重要的机制基础。通过分析不同细胞类型中的特异性翻译调控，Translatomer为未来的疾病诊断和个性化治疗开辟了新的方向与靶点。这项研究不仅丰富了我们对基因表达调控的理解，还为生物医学领域的研究提供了新的思路和方法，推动了疾病机制研究的深入发展。

　　10月23日，上海交通大学王伟铭研究团队在《Cell Death Discovery》期刊上发表了一项关于C/EBPα在糖尿病肾病(DKD)中作用机制的研究论文，题为“C/EBPα-mediated ACSL4-dependent ferroptosis exacerbates tubular injury in diabetic kidney disease”。在这项研究中，研究团队通过实验表明C/EBPα在肾小管损伤中起到重要作用，并揭示其通过调控ACSL4依赖的铁死亡途径促进DKD的病理发展。实验结果显示，抑制或敲除C/EBPα可减轻肾小管损伤，提示C/EBPα-ACSL4-铁死亡途径有望成为治疗DKD的新靶点。　　一、糖尿病肾病的病理特点与研究背景　　糖尿病肾病(DKD)是糖尿病的一种严重并发症，通常伴有肾脏损伤，最终可能导致慢性肾衰竭。其临床表现为蛋白尿、血压升高及肾功能下降，为患者带来了巨大的健康负担。当前的研究表明，代谢紊乱和慢性炎症在DKD的进展中发挥重要作用，但其关键的分子机制尚不清晰。近年来，CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)在多种代谢疾病中的作用逐渐受到关注，而在DKD中的具体功能则是此次研究的核心。　　C/EBPα是CEBP家族中的成员，具有一个bZIP(亮氨酸拉链)结构域，其通过不同的翻译起始位点可以产生两种不同的异构体——p42和p30。p42异构体主要参与细胞分化，而p30异构体则与抑制细胞终末分化相关。研究表明，C/EBPα在脂质代谢、免疫反应和细胞分化等方面有重要调控作用，但其在DKD中的具体作用机制还未被全面揭示。研究团队着眼于铁死亡这一细胞死亡机制，并通过实验发现C/EBPα可通过上调ACSL4的表达促进脂质过氧化，导致DKD中的肾小管损伤。　　二、C/EBPα促进DKD中的铁死亡并加重肾小管损伤　　铁死亡是一种依赖铁的细胞死亡形式，其主要特征为脂质过氧化物的过度积累，通常伴随活性氧(ROS)水平的上升。本研究通过转录组和蛋白质组学分析，发现C/EBPα的高表达会显著促进铁死亡途径的激活，尤其是在肾小管细胞中。DKD患者的肾组织样本分析也显示C/EBPα表达水平显著升高。　　研究人员通过动物模型进一步验证了C/EBPα在DKD中的促铁死亡作用。在DKD野生型小鼠的肾组织中，研究发现谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)水平显著降低，而GPX4是铁死亡过程中抵抗氧化损伤的关键酶之一。通过免疫荧光检测，研究团队还发现DKD小鼠的肾组织中4-HNE(一种脂质过氧化产物)的荧光强度显著增加，进一步验证了C/EBPα与DKD铁死亡之间的联系。　　三、C/EBPα通过上调ACSL4促进铁死亡　　为了揭示C/EBPα引发铁死亡的具体分子机制，研究团队对DKD小鼠肾组织进行了蛋白质组学分析。结果显示，C/EBPα通过结合ACSL4的转录调控序列(TRS)，上调了ACSL4的表达。ACSL4是一种催化多不饱和脂肪酸与辅酶A结合的酶，其在铁死亡过程中扮演重要角色。实验还发现，DKD野生型小鼠的肾组织中亚油酸(ACSL4的底物)水平显著降低，而ACSL4的蛋白质和mRNA水平则显著升高。以上发现提示，C/EBPα通过调节ACSL4促进脂质过氧化及铁死亡，从而加重DKD中的肾小管损伤。　　四、C/EBPα过表达加重DKD小鼠的肾小管损伤　　为了进一步验证C/EBPα在DKD小鼠中的作用，研究团队通过AAV9载体对小鼠进行了C/EBPα的过表达实验。结果显示，C/EBPα过表达小鼠的肾功能明显下降，同时尿素氮、血清肌酐和尿蛋白肌酐比(UACR)显著升高。此外，C/EBPα过表达导致DKD小鼠肾组织中铁死亡标志物4-HNE和纤维化相关因子显著上调。研究人员还观察到过表达小鼠肾组织的炎症细胞浸润显著增加，进一步证明了C/EBPα过表达对DKD中肾小管损伤的负面作用。　　五、C/EBPα缺乏减轻了PTEC细胞中的铁死亡　　研究团队还对PTEC(近端肾小管上皮细胞)进行了实验分析，发现C/EBPα的缺失可以显著降低PTEC中的ACSL4表达及铁死亡水平。在高葡萄糖环境中，C/EBPα缺乏的PTEC显示出较低的脂质过氧化水平和较高的谷胱甘肽含量，这些结果表明C/EBPα缺失可增强PTEC的抗氧化能力，从而减少铁死亡对细胞的损伤。　　六、C/EBPα诱导ACSL4上调并加重肾小管上皮细胞的铁死亡　　最后，研究团队通过诱导剂ICCB280在PTEC中上调C/EBPα的表达，观察到ACSL4的表达随之增加，伴随PTEC的存活率显著降低。荧光探针实验也显示脂质过氧化显著增加，这一系列实验进一步确认了C/EBPα对铁死亡的调控作用。　　七、研究结论与临床启示　　本研究揭示了C/EBPα在DKD进展中的关键作用，特别是其通过上调ACSL4引发铁死亡并加重肾小管损伤的机制。这一发现为DKD的治疗提供了新的视角，即通过抑制C/EBPα的表达或阻断C/EBPα-ACSL4-铁死亡通路，可以缓解DKD的病理损伤。

　　近日，上海中医药大学、复旦大学和上海交通大学的研究团队合作在《Clinical and Translational Medicine》期刊上发表了一篇题为《CircRNome-wide characterisation reveals the promoting role of circAATF in anti-PD-L1 immunotherapy of gallbladder carcinoma》的研究论文。该研究从环状RNA图谱入手，详细分析了胆囊癌(GBC)中的特异性环状RNA，揭示了circAATF在抗PD-L1免疫治疗中的促进作用。这一发现为进一步探索胆囊癌的免疫治疗策略提供了新思路，同时对胆囊癌的早期诊断和个性化治疗也有重要的指导意义。　　01 胆囊癌与免疫治疗的背景　　胆囊癌(GBC)是一种高度恶性的胆道肿瘤，占胆道癌症的绝大多数。由于该病起病隐匿，患者在确诊时往往已处于晚期，并伴有远处转移，因此生存率极低。手术切除是目前唯一有效的治疗方法，但即使结合化疗和放疗，患者的预后也并不理想。近年来，随着免疫治疗技术的发展，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫检查点阻断疗法已被用于多种恶性肿瘤的治疗。然而，目前在胆囊癌中的应用仍然十分有限。　　免疫系统能够识别和攻击肿瘤细胞，但肿瘤细胞常通过各种途径逃避免疫监视，获得持续生长的能力。研究发现，PD-1/PD-L1通路在肿瘤免疫逃逸中发挥了关键作用，通过抑制T细胞活性，降低免疫系统的杀伤力。虽然免疫检查点抑制剂(ICB)在多种癌症中显示出良好效果，但缺乏有效的生物标志物来预测胆囊癌的治疗效果。随着环状RNA在癌症免疫调节中的作用逐渐被揭示，其作为免疫治疗潜在靶点的价值也备受关注。本研究聚焦于环状AATF(circAATF)在胆囊癌中的作用，揭示了它对PD-L1表达及其抗PD-L1疗法效果的影响。　　02 circAATF在胆囊癌抗PD-L1疗法中的促进作用　　研究团队发现circAATF在胆囊癌细胞中表达显著上调，与PD-L1水平呈正相关。通过对胆囊癌肿瘤样本的分析，发现circAATF不仅促进了癌细胞增殖，还增强了PD-L1的表达。进一步的实验显示，circAATF在肿瘤免疫治疗中发挥了关键作用，能够显著提高抗PD-L1疗法的疗效。通过在小鼠模型中进行实验，研究人员发现表达circAATF的小鼠在接受抗PD-L1治疗后，肿瘤体积明显缩小，生存时间也较长。　　流式细胞术分析显示，当circAATF过表达时，PBMC细胞中的PD-L1水平上调，但在无PBMC存在时并未出现该情况，表明PBMC在circAATF引导PD-L1表达的过程中发挥了关键作用。此外，免疫组织化学染色显示，circAATF过表达的肿瘤样本中PD-L1的丰度显著增加。这一结果支持了circAATF对PD-L1表达的促进作用，尤其在抗PD-L1免疫治疗中能够进一步提高治疗效果。　　03 circAATF通过磷酸化AKT信号通路调节PD-L1表达　　为了更深入探究circAATF在胆囊癌中的作用机制，研究团队进一步分析了circAATF在分子水平上的调节机制。研究表明，circAATF能够通过激活AKT信号通路上调PD-L1表达，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。此外，circAATF通过作为miR-142-5p的海绵，解除其对PD-L1和AATF mRNA的抑制，从而在转录后水平上增强了PD-L1的表达。　　实验显示，在PBMC共培养系统中，circAATF的过表达显著提高了AATF和PD-L1的水平，而抑制circAATF则显著降低了二者的表达水平。这些结果进一步支持了circAATF在胆囊癌免疫逃逸中的关键作用。尤其是在抑制miR-142-5p后，circAATF能够更有效地促进胆囊癌细胞的生长，并增强抗PD-L1疗法的疗效。这一发现为circAATF作为胆囊癌免疫治疗潜在靶点提供了强有力的依据。　　04 circAATF作为胆囊癌潜在生物标志物的前景　　总而言之，circAATF在胆囊癌细胞中高表达，与PD-L1水平密切相关，并通过激活AKT信号通路和吸收miR-142-5p等机制促进PD-L1的上调。circAATF不仅能在抗PD-L1免疫治疗中发挥增效作用，还可显著提高胆囊癌细胞对免疫疗法的响应率。基于此，circAATF有望成为胆囊癌免疫治疗中的生物标志物及潜在靶点，为胆囊癌的个性化治疗提供了新的思路。　　该研究为环状RNA在胆囊癌发展和免疫治疗中的作用提供了重要见解，具有较高的临床转化潜力。未来，随着更多临床数据的积累，circAATF在胆囊癌免疫治疗中的具体作用将进一步明确。

　　近年来，纳米颗粒(尤其是碲纳米颗粒，TeNPs)在肿瘤光热治疗中的应用因其优异的光热转化特性而备受关注。然而，TeNPs在生物医学领域的应用仍面临诸多挑战，如在肿瘤组织中的聚集性不足、全身清除率较高、生物相容性不理想等。如何将这些纳米材料安全且有效地传递到肿瘤部位，以提升治疗效果，依旧是研究人员亟待解决的问题。随着对肿瘤组织中细菌作用机制的深入了解，细菌因其在肿瘤环境中独特的定植能力，逐渐成为一种新兴的药物载体，有望为肿瘤治疗开辟新路径。　　细菌作为药物载体的优势与挑战　　细菌作为生物反应器和药物载体在肿瘤治疗中展现了独特优势。肿瘤组织血管异常、免疫抑制、缺氧以及营养丰富的环境，为细菌的定植提供了理想条件。通过生物矿化和生物还原技术，研究人员已经能够在细菌体内原位生成功能性纳米颗粒，并借助细菌进行有效的药物递送。这种方法不仅能高效、快速地将纳米粒子运输到肿瘤部位，而且能避免体内清除，从而提高药效。然而，细菌表面修饰或包裹纳米颗粒可能引发药物分子的提前泄漏，同时细菌的固有免疫原性也会在体内引发强烈的细胞因子风暴或其他免疫副作用。因此，细菌介导的治疗方法需要有效的伪装策略，以避免这些不良反应。　　细胞伪装策略：巨噬细胞包裹细菌的创新方案　　为了克服细菌介导的治疗方法中的免疫挑战，研究者们提出了一系列创新的细胞伪装策略。例如，Gassensmith团队使用金属有机框架(MOF)对大肠杆菌表面进行仿生矿化处理，以减少细菌表面抗原的暴露;Liu团队通过红细胞膜伪装细菌，从而降低炎症反应及副作用。此外，癌细胞膜的包裹也被用于提升纳米颗粒的疗效，避免传统细菌疗法可能带来的风险。　　细胞伪装策略的关键在于细胞膜的完整性。相比于直接提取的细胞膜，完整的细胞更具高敏感性和特异性，能够感知体内的各种信号、定位特定部位并执行复杂的生物反应行为。其中，巨噬细胞因其在肿瘤环境中的关键作用而成为了一个颇具前景的细菌伪装工具。M1型巨噬细胞能够分泌如IL-12和TNF-α等免疫原性细胞因子，从而提高免疫反应，抑制肿瘤生长。因此，用巨噬细胞伪装细菌有望减少细菌引发的免疫副作用，并增强治疗效果。　　双重伪装纳米颗粒(RS-Te)的构建及其优异光热性能　　近期，湖北中医药大学检验医学院的研究团队在《J Nanobiotechnology》期刊上发表了一项关于双重伪装纳米颗粒的研究成果，标题为《双重伪装碲纳米颗粒增强肿瘤光热免疫治疗》。研究团队将碲纳米颗粒与减毒沙门氏菌结合，使其在细菌生物活性分子的作用下进行矿化，随后利用巨噬细胞RAW264.7细胞对其进行摄取，构建出了一种双重伪装的纳米颗粒递送平台(RS-Te)。这一平台既保留了纳米颗粒的光热特性，又有效避免了细菌在体内的增殖风险，确保了细菌在肿瘤中的积累与保留。　　在该研究中，RS-Te表现出优异的光热性能，并能在近红外照射下激活免疫反应。在光热效应的诱导下，RS-Te能够显著促进树突状细胞的成熟，并启动细胞毒性T细胞的抗肿瘤活性。同时，RS-Te可以诱导巨噬细胞从M2型(免疫抑制型)向M1型(促炎性)表型转化，从而进一步增强肿瘤免疫治疗的效果。　　双重伪装纳米颗粒：为癌症治疗带来安全与疗效的双重提升　　该研究成果展示了通过RAW264.7细胞载体增强沙门氏菌靶向肿瘤递送的可能性，并且证明了巨噬细胞伪装的细菌在避免不良免疫反应方面的有效性。RS-Te平台将免疫细胞、细菌及无机纳米材料的多重优势结合，通过协同作用，显著提升了肿瘤靶向的精准性与治疗的安全性。　　在实际应用中，这一双重伪装纳米颗粒不仅能够稳定地积累在肿瘤部位，避免传统细菌介导疗法可能引发的免疫副作用，还能在光热治疗与免疫反应的双重作用下，增强肿瘤治疗的有效性。这种通过光热-免疫疗法联合的癌症治疗新策略，不仅为难治性肿瘤提供了更高效的治疗方案，还为开发新型癌症治疗技术提供了创新思路。　　未来展望：双重伪装纳米颗粒在肿瘤治疗中的前景　　双重伪装纳米颗粒的构建为癌症治疗带来了全新视角和技术突破。未来，这一平台有望应用于其他类型的癌症光热治疗，或与其他治疗方法(如化疗或放疗)相结合，以进一步提升治疗效果。此外，通过优化细菌与免疫细胞的协同作用机制，研究人员还可以进一步提高该平台在肿瘤治疗中的特异性和靶向性，为临床转化提供理论和技术支持。　　总之，RS-Te的开发展示了将细菌、巨噬细胞以及纳米颗粒结合的新策略，突破了当前肿瘤光热治疗的瓶颈。其双重伪装设计不仅增强了肿瘤靶向效率和光热治疗效果，还降低了治疗中的免疫风险。伴随着纳米医学和免疫学技术的进步，RS-Te这样的双重伪装纳米颗粒有望成为未来癌症治疗中的关键工具，为难治性肿瘤提供高效、安全的治疗方案。

　　在地球的碳循环体系中，海洋微小的硅藻(diatom)发挥着至关重要的作用。虽然它们肉眼难以看见，但这些小小的硅藻每年可以固定全球多达20%的二氧化碳，成为了碳循环中的核心“捕碳者”。然而，关于硅藻如何高效捕捉二氧化碳的机制一直是个未解之谜。近日，瑞士巴塞尔大学、英国约克大学以及日本关西学院大学的科学家们合作，首次发现了一种对硅藻高效固定二氧化碳至关重要的蛋白外壳结构。这一发现有望为未来的生物工程减碳提供重要的技术支持。　　硅藻：海洋碳循环中的“隐形”主角　　硅藻是海洋生态系统中极为常见的藻类植物，通过光合作用吸收环境中的二氧化碳，生成有机物质，并释放氧气。这些生成的有机物不仅供给海洋中许多生物生存，同时通过沉积作用，将一部分碳埋入海洋深处，成为地质碳库的一部分。与许多植物不同，硅藻不仅效率惊人，还适应性极强，能够在不同的海洋环境中存活和繁殖。因此，硅藻在全球碳循环中的贡献不可小觑。　　尽管硅藻在碳捕集方面的作用已经得到认可，但其碳捕集的效率与独特机制却鲜为人知。此次科学家们对硅藻的淀粉核(pyrenoid)进行了深入研究，最终揭开了硅藻中高效二氧化碳固定的秘密：PyShell蛋白外壳。这一发现为我们了解硅藻如何在细胞中高效地完成光合作用、捕获二氧化碳提供了新的视角。　　PyShell蛋白外壳的发现：揭开硅藻高效固定二氧化碳的秘密　　巴塞尔大学的Ben Engel教授领导的团队，联合来自约克大学和关西学院大学的研究人员，借助低温电子断层扫描(cryo-ET)等先进成像技术，对硅藻的淀粉核结构进行了精确描绘。他们在这一过程中发现了PyShell蛋白外壳，这种外壳围绕在硅藻的淀粉核周围，帮助在其中形成高浓度的二氧化碳环境，从而让Rubisco酶高效地进行碳固定。这项研究的结果分别发表在2024年10月17日的《Cell》期刊上，以题为“Diatom pyrenoids are encased in a protein shell that enables efficient CO2 fixation”和“A protein blueprint of the diatom CO2-fixing organelle”的论文呈现。　　Manon Demulder博士表示，PyShell的存在不仅赋予了淀粉核特殊的形状，更重要的是帮助淀粉核中维持高浓度的二氧化碳环境。这一蛋白外壳的格状结构有助于将二氧化碳捕捉到指定区域，从而为碳固定过程提供最佳条件。当研究团队通过实验去除PyShell后，发现硅藻的二氧化碳固定效率显著下降，同时光合作用和细胞生长速度也减弱。这一现象表明，PyShell蛋白外壳对于硅藻的碳捕集效率具有不可替代的作用。　　PyShell的潜在应用：为生物工程减碳开辟新路径　　随着全球气候问题的加剧，寻找有效减少大气中二氧化碳浓度的技术成为全球研究的重点。虽然减少碳排放是最直接的解决办法，但海洋、森林等生态系统中的碳捕集功能同样不可忽视。PyShell蛋白外壳的发现不仅帮助我们深入理解硅藻的碳固定机制，也为通过生物工程手段减少大气中二氧化碳提供了可能的技术路线。　　Engel教授指出，尽管人类首先应当减少化石燃料的使用，进而控制二氧化碳排放量，但这只是应对气候变化的短期措施。由于当前排放的二氧化碳将在大气中存留千年之久，长期来看，我们还需探索更加根本的碳捕集技术，而PyShell的发现或许可以为此提供一种全新的思路。　　借助PyShell蛋白的结构特性，科学家们有望开发出改进的光合作用机制，使植物或人工光合系统在二氧化碳捕集方面的效率进一步提升。例如，通过将PyShell的特性引入其他植物或藻类，或设计仿生系统，科学家或许可以打造出一种具有高效碳固定能力的生物系统，用于帮助减少大气中的二氧化碳含量。　　基础研究的未来展望：为碳捕集创新铺路　　尽管将PyShell用于生物工程的碳捕集技术尚需更多的研究，但这一发现为未来的创新提供了坚实的基础。Engel教授团队计划继续研究硅藻中PyShell的分子机制，进一步揭示其在二氧化碳捕集中的作用，以期为其他生物体的碳固定提供理论支持。　　从长远来看，PyShell的发现或将推动全球碳捕集技术的升级与变革。在当今人类面临的气候挑战日益严峻的背景下，像PyShell这样能提高生物系统碳捕集效率的研究显得尤为重要。尽管二氧化碳减排是全球应对气候变化的当前关键手段，但在减少碳排放的同时，开发有效的碳捕集技术更是应对气候变化的关键补充。未来，PyShell的特性可能为构建更加有效的碳捕集技术开辟全新道路，从而为地球的可持续发展贡献一份力量。　　综上所述，硅藻中的PyShell蛋白外壳的发现揭示了海洋碳循环中的一个重要环节，为生物工程领域提供了一个崭新的研究方向。通过借鉴硅藻的碳捕集机制，我们有望创造出更加高效的碳捕集生物技术，为应对全球气候变化提供新的科学手段。

　　当前的基因药物和疫苗大多依赖脂质纳米颗粒(LNP)技术作为递送手段。然而，由于LNP包含胆固醇等容易在肝脏中积聚的成分，许多药物在抵达靶点之前往往便被肝脏截获并代谢，这一局限性使得LNP技术在治疗脑部、肺部等非肝脏组织的疾病时效果不尽理想。为了更有效地将药物递送至目标部位，科学家们一直致力于开发新的递送平台，以避开肝脏的拦截并提高疗效。　　为解决这一难题，阿尔伯塔大学医学与牙科学院的John Lewis博士与达尔豪斯大学的病毒学家Roy Duncan合作开发出一种独特的蛋白脂质载体平台——FAST-PLV。Duncan博士因发现了一种特殊的正呼肠孤病毒(fusogenic orthoreovirus)而闻名，这种病毒能制造一种融合蛋白，可将细胞融合在一起。基于这一发现，研究团队通过将该融合蛋白与改良的脂质纳米颗粒结合，成功地创建出一种新的递送平台，使药物避开肝脏、靶向特定组织，有效提升基因药物的疗效和安全性。这项突破性研究发表在《Cell》期刊上，论文标题为“利用蛋白脂质载体实现安全有效的DNA和RNA体内递送”。　　研究表明，FAST-PLV递送平台的设计使其能够成功避开肝脏的阻拦，成为大脑、肺部等区域靶向递送的理想选择。与传统LNP平台相比，FAST-PLV平台具有显著降低的毒性，并且不会引发过度的免疫反应，这使得这种新平台可以进行多次给药，非常适合需要长期或反复治疗的疾病。此外，由于该平台的安全性和低免疫反应性，未来或将使基因疗法在多个领域广泛应用。　　为了验证FAST-PLV的有效性，研究团队设计了一种基因疗法模型，利用一种在肌肉发育中发挥重要作用的蛋白质对小鼠进行实验。该蛋白质源自一种肌肉发达的牛种——比利时蓝牛，并以此进行基因修饰。当使用FAST-PLV将这一基因导入小鼠体内后，实验结果显示，这种疗法成功绕过了肝脏的拦截，使小鼠的肌肉质量比未经处理的小鼠高出两倍。这一结果表明，FAST-PLV平台在肌肉发育领域拥有广阔的应用前景，可用于治疗肌肉虚弱症、肌肉萎缩等疾病，带来显著的临床疗效。　　该研究的负责人Lewis博士表示，FAST-PLV平台作为一种“即插即用”的解决方案，具有广泛的适用性。研究人员可以借助这一平台进行药物的开发，将基因疗法拓展到肝脏以外的组织。未来，FAST-PLV平台或将成为治疗多种疑难病症的核心工具之一。当前，Lewis团队正在利用该平台开发新的COVID-19疫苗，并计划即将进入2期临床试验。这一新疫苗的成功开发，将为基因药物的研发和应用打开新的篇章。　　Lewis还透露，FAST-PLV平台的应用时间表十分紧迫，团队计划在未来两年内启动治疗视网膜变性疾病斯塔加特病(Stargardt's disease)的临床试验。同时，利用该平台开发的癌症疗法也已经在推进中。此外，Lewis团队展望了利用该平台治疗肌肉萎缩症、囊性纤维化、阿尔茨海默病和帕金森病的潜力。他表示，FAST-PLV技术或许可以为人类攻克许多使人衰弱的罕见病和遗传性疾病提供全新方法，为患者带来希望。　　更令人振奋的是，FAST-PLV不仅是一项递送技术的创新，更有可能推动基因疗法的发展模式。它为遗传疾病的治疗带来了根本性的转变，使得一些原本无法治愈的罕见疾病的治疗成为可能。Lewis认为，FAST-PLV技术有潜力显著改善数百万患者的生活质量，尤其是那些受遗传性疾病困扰的个体。未来，借助这一平台，医生和研究人员能够更高效地设计和实施多种治疗方案，使基因疗法成为可持续、普及性更高的医疗手段。　　值得一提的是，FAST-PLV平台的成功开发建立在跨学科合作的基础之上。这一技术不仅融合了病毒学、纳米技术和基因工程的最新进展，也代表了基因药物递送领域的前沿突破。随着研究的深入，预计FAST-PLV平台将逐步完善，进一步降低成本，简化工艺，使得基因疗法更具可行性和推广性。未来，通过借助该平台的强大性能和灵活适用性，科学家可以不断创新，开发出更多适合不同患者需求的定制化基因疗法。　　在当今基因疗法的迅速发展背景下，FAST-PLV平台的出现无疑为医疗界注入了新的活力和希望。通过避开肝脏的阻拦，FAST-PLV将基因疗法从单一靶向扩展到多种组织和疾病，为改善和延长患者的生命带来了无限可能。Lewis博士和他的团队的研究不仅为我们提供了实现精准治疗的新思路，更昭示了一个充满潜力的医疗未来——一个可以更精准地治疗复杂疾病的未来，一个让基因疗法更加普及和高效的未来。