2024年4月17日，加科思药业宣布他们自主研发的KRAS G12C抑制剂glecirasib已被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为孤儿药。此前，glecirasib已经被国家药品监督管理局（CDE）认可作为针对KRAS G12C突变胰腺癌患者的二线或以上治疗突破性药物。胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，当前患者缺乏有效的治疗方法，晚期胰腺癌患者的五年总生存率仅为3.1%。识别为孤儿药将促进glecirasib的快速审查、注册，并加速患者早期获得药物。2024年，加科思在美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（2024 ASCO GI）上宣布了对二线及以上KRAS G12C突变胰腺癌患者数据的口头报告。研究结果显示，客观缓解率为41.9%（13/31），疾病控制率为93.5%（29/31），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。加科思将继续研究glecirasib在KRAS G12C突变的胰腺癌及其他实体瘤领域的应用。glecirasib已于2023年7月获得CDE批准进行胰腺癌的注册性临床试验，这是全球首个获得同一靶点开展胰腺癌注册性临床试验的项目。该研究的最终结果将用于申请胰腺癌适应症的上市。有关格列西拉（glecirasib）戈来雷塞（JAB-21822）是由加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。目前，加科思在中国、美国和欧洲多国进行多项针对晚期实体瘤患者的I/II期临床试验。其中包括在中国进行的非小细胞肺癌关键性临床试验（已完成患者入组），用作一线疗法单药治疗具有STK11共突变的非小细胞肺癌，与SHP2抑制剂JAB-3312联用治疗非小细胞肺癌，戈来雷塞与西妥昔单抗在结直肠癌中的联合用药研究，以及单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。

目前，对于健康状态良好的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，建议首选一线治疗方案：采用具有嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则建议使用基于苯丁酸氮芥的化学免疫治疗、支持性治疗等方法。然而，尽管传统的化疗是一种身体全面的治疗方式，对原发灶、转移灶等都有一定功效，但它也存在明显的不足之处。传统化疗药物的选择性较差，除了杀死肿瘤细胞外，也会危害大量正常细胞。患者在接受治疗时，同时面临着化疗的毒副作用。此外，传统化疗无法根本解决复发和转移问题。因此，如何最大限度延长患者的无疾病进展生存期，减轻CLL患者接受治疗带来的痛苦，是一个重大挑战。爱德拉尼应运而生。2014年，《新英格兰医学杂志》报导了一种新的试验性药物，指出这种药物不仅可以延长难以治愈的白血病患者的生存期，而且不需要传统的化疗。报道中提到的药物即为艾代拉里斯，这一药物的问世代表着慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗方面取得了重大进展。对于患有复发性CLL的患者来说，艾代拉尼可以显著延长患者的无进展生存期。艾德拉尼的作用原理和安全性艾代拉里斯是一种新型、高度选择性的PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）抑制剂。目前的研究显示，PI3K/蛋白激酶B（Akt）信号通路在白血病发生和发展中扮演重要角色。在癌症中，PI3K信号通路通常容易发生突变。因此，阻断信号传导通路，研发以PI3K为靶标的抗癌药物，是当前癌症药物研究的焦点之一。艾德拉尼可减少Akt活化，促使慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡，对正常T细胞的凋亡影响不显著。其优势在于诱导选择性细胞毒性，作用于CLL细胞而不伤害其他造血细胞，因此相对更安全有效。艾德拉尼的临床疗效在一项关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的第三期临床试验中，吉利德公司宣布，艾德拉尼的临床效果明显优于利妥昔单抗。另外，利妥昔单抗 + 艾德拉尼的联合疗法也对CLL患者的无进展生存期产生显著影响。在一项涉及220名患有慢性淋巴细胞白血病因并发症无法接受细胞毒性治疗的试验中，艾德拉尼实验组表现出显著延长无进展生存期的效果。该药在进行I期临床试验时，数据显示患者年龄介于37至82岁之间，均为CLL患者，其中70%为难治性患者。经艾德拉尼治疗后，30名患者肿瘤快速且持久缩小，平均疾病进展延缓17个月。在II期临床研究中，64名患者总应答率高达97%，93%的患者无进展生存期超过24个月。综上所述，统计数据显示，艾德拉尼和利妥昔单抗的联合使用明显优于单独使用利妥昔单抗进行治疗。艾德拉尼对CLL治疗领域的重要贡献传统的癌症化疗药物容易导致耐药性，这是肿瘤治疗中的一个难题，一旦药物变得耐药，很多治疗选择就会受限。最理想的情况是有一种药物能够提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，但又不会引起过强的副作用。近5年来的治疗手段已经取得了重要进展，包括BTK抑制剂、CD20单抗和PI3K抑制剂的上市。在CLL治疗方面，特别值得关注的是艾德拉尼的问世。与传统化疗药物联合使用，提升了治疗效果，使白血病治疗迈出了重要的一步。

小儿烟雾病的治疗手段包括外科血管重建术。大部分患者表现出缺血性症状，如短暂性脑缺血发作和脑梗死。根据《烟雾病诊断和治疗指南》，对于表现为缺血症状的患儿，外科血管重建术是有效的(推荐等级B)。头痛在指南中不归为缺血症状之一，对烟雾病患者的头痛治疗尚无定论。然而，严重头痛可能与脑缺血有关，可采用搭桥治疗。研究指出，即使成功预防脑缺血，患者可能仍持续或加剧头痛，直接或联合搭桥手术有助于缓解头痛。全面考虑儿童头痛的病因，偏头痛是常见鉴别诊断之一。烟雾病患儿可能出现额叶或颞部晨间头痛，而由偏头痛引起的头痛可能因体育活动而加重，两者在临床上难以区分。其他潜在鉴别诊断包括急性鼻窦炎、颅内感染、外伤或颅内肿瘤，但在本病例中未发现感染或颅内异常。为什么需要及早治疗儿童的呼吸困难？颈内动脉烟雾病本质上会导致动脉逐渐狭窄。有25%至58.8%的单侧烟雾病患儿可能会进展为双侧病变，这些患者相比未发展为双侧病变的患者更容易出现缺血性发作。烟雾病患者家族史可能与单侧向双侧病变的发展有关，早期血管造影在单侧病例中比双侧病例更为常见，因此密切的随访追踪是必要的。然而，采取观望策略存在争议。由于不了解TIA或永久性缺血症状，等待观察缺血发作的发生可能是有害的。一旦儿童烟雾病患者发生皮质梗塞，长期预后及各种功能（如日常生活活动能力）都会受损。研究表明，儿童烟雾病患者在症状出现后智商可能下降，因此在梗塞发生前对患者进行治疗至关重要。通常情况下，手术干预越早，疗效越佳。但需要注意的是，由于供体有限，旁路手术后通路通畅性可能无法保证。颈外动脉作为旁路手术的供体，受者皮质灌注压的降低可能导致一些病例在手术后一个月内发生情况，但也有一些病例则无此情况，因此在手术前很难明确界定。血管重建手术改善了脑血流动和代谢情况。手术前的评估，包括正电子发射断层扫描（PET）、XeCT和单光子发射计算机断层扫描（SPECT），是确定手术适应症的基础。《烟雾病诊疗指南》强调使用SPECT和PET评估脑血流动，帮助诊断和评估缺血性烟雾病患者的脑缺血程度（推荐等级B）。然而，一个主要问题是如何处理没有脑血流退行变化的患者的适应症。以上病例的困难之处在于术前评估，因为烟雾病并非处于进行性阶段(Suzuki-II期)，并且未观察到CBF的侧化现象，血管造影也未发现明显的无血流区域，这导致术前很难评估侧通畅情况。此外，症状仅表现为严重头痛，然而我们认为头痛是缺血性症状之一，尽管PET、XeCT和SECT显示脑血流未减少。我们的策略是对头痛症状显著的烟雾病患者进行外科干预，以防止进一步缺血的发生。特别是对于患儿烟雾病患者，我们需要关注智力和生活技能。据报告，自1985年以来就已有认知功能损害的报道，患有烟雾病的儿童在智力和日常生活技能方面的得分通常很低。随着研究的深入，我们发现认知损害不仅随着烟雾病病情的进展而恶化，还可能在手术后随着脑血流动力学的改善而得到缓解。因此，应尽早在儿童患者中采取手术干预，因为头痛可能是缺血症状之一。此外，经常进行磁共振随访并不能始终发现晚期疾病之前的不可逆脑损伤和智力受损。长期脑血流不足是导致患有烟雾病儿童智力下降的主要原因。SORIANO等在对4岁以下烟雾病患儿进行了14个月的随访后发现，患儿智力普遍出现不可逆下降。KUROKAWA等的研究表明，随着年龄增长，患儿智力水平下降的趋势日益明显，10至15年后，仅有9位患儿的智力保持正常水平。SCOTT等对接受间接血管重建手术的20例烟雾病患儿进行了智力评估随访研究，发现有10例患儿智商明显提高，3例没有变化，2例恶化，且智商下降或恶化对儿童成长发育有较大影响，因此早期发现并干预将会有更好的预后。04总结烟雾病患儿手术治疗的主要目的是增加患儿脑血流量，而保守治疗可能会导致不利后果。积极采用手术治疗可有效提升患儿生活品质，降低缺血性疾病风险。相较于成人病例，及早诊断和尽快手术对儿童烟雾病的预后有明显改善。近年来随着影像学技术的进步，儿童烟雾病的发病率逐渐上升，已成为儿童脑卒中最常见的危险因素之一。儿童烟雾病的发展过程可能需要多年，甚至可延续至成年期，单侧病变也可扩散为双侧病变。若条件允许，及早进行手术可预防脑梗死等不良后果发生。对儿童烟雾病来说，早期诊断和治疗至关重要，但由于患者无法自我描述症状，这给诊断带来相当大挑战。因此，深入研究儿童烟雾病的发病机制，研发客观的诊断方法显得极为迫切。鉴于儿童烟雾病的解剖学和血流特点，手术方式的选择和术后预后评估也至关重要。同时，高端设备的运用和术中血流监测，能极大提升手术成功率。总的来说，提高儿童烟雾病治疗效果需要神经外科医生团队与尖端设备的共同支持。

癌症是由基因遗传和非遗传改变共同启动的异常致癌信号途径相互作用所致。迄今为止，研究人员已经发现了许多与癌症发生相关的信号途径，也就是细胞内的一些特定信号传递路线。这些信号途径若出现异常，可能导致细胞失控，转变成癌细胞。为了治疗癌症，科学家们已研发了大量的靶向药物，通过精准作用于特定信号途径，阻止癌症的发展。然而，治疗癌症并非易事，其中药物耐受性是一个重要挑战。换句话说，癌细胞可能对治疗药物产生抗药性，导致药物效果逐渐减弱。这通常是因为癌细胞发生新变异，使其在药物作用下存活和增殖。越来越多的证据表明，虽然致癌信号传导有助于促进癌细胞增长，但过度激活这些信号同样可能对癌细胞构成致命威胁。此外，癌细胞内的致癌信号传导还可能导致应激反应途径的增加。如果能够找到一种方法来过度激活癌细胞中的信号传导，或许就能够找到有效击败癌细胞的途径。最近，荷兰的癌症研究所教授Rene Bernards在《Cancer Discovery》杂志上公布了一项新治疗方法的研究成果。这种创新疗法采用PP2A抑制剂和WEE1抑制剂的组合应用，旨在逆转癌细胞的过度活跃信号，并阻碍相关的应激反应，在结肠癌动物模型中展现显著疗效。研究观察到，对这种联合治疗产生耐药性的癌细胞显示出致癌信号传导减弱和致癌能力下降的情况。PP2A是一种蛋白磷酸酶，在多种癌症相关途径中扮演关键角色，参与调节包括促有丝分裂信号传导、DNA损伤反应和细胞凋亡等重要生物过程。在健康细胞中，PP2A有助于维持信号传导的平衡状态。然而，在某些癌症状况下，PP2A的功能可能会受到抑制，导致癌症信号过度激活，从而促进癌细胞的增长和存活。研究人员利用这个机制，使用PP2A抑制剂在癌症细胞中进一步抑制PP2A，通过“逆向”过度激活的癌症信号通路，启动癌细胞的自毁机制。WEE1是一种蛋白激酶，在调控细胞周期及DNA损伤修复过程中扮演重要的角色。通常情况下，WEE1防止细胞在DNA修复不完全之前进入下一个细胞周期阶段。在癌症治疗中使用WEE1抑制剂的目的在于阻断癌细胞利用WEE1进行DNA损伤修复，使癌细胞即便受到严重DNA损伤仍继续分裂，最终导致癌细胞死亡。在结肠癌动物模型的药物组合治疗实验中，科研人员发现了显著的疗效。该新疗法不仅成功地阻止了癌细胞的增长，还显著减弱了它们致癌的能力，这是传统药物以前难以做到的。PP2A抑制剂成功地开启了细胞分裂的信号通路和应对压力的途径。在进一步与WEE1抑制剂结合使用时，两种药物共同作用扰乱了癌细胞的分裂机制，最终促使其自我毁灭。简而言之，这种新的治疗策略就像是同时踩下了癌细胞的“加速器”和“刹车”，使其无法继续正常生长，并最终导致自我毁灭。总的来说，这研究展示了一种新的癌症治疗方法，不仅巧妙地利用了癌细胞自身的弱点来消灭它们，还为解决药物耐药性问题提供了另一种途径。

4月16日，中国国家药品监督管理局正式批准罗氏公司研发的PI3K抑制剂GDC-0077（通用名：Inavolisib）与培美曲塞以及内分泌疗法联合治疗PIK3CA基因突变、雌激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的成年晚期或转移性乳腺癌患者。Inavolisib有望成为国内乳腺癌治疗领域中首个获批的PI3K抑制剂，填补PIK3CA基因突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的空白，拉开了HR+精准治疗的新纪元。Inavolisib有望建设为中国乳腺癌患者提供临床益处，同时安全可控。国家药监局近期批准Inavolisib用于治疗PIK3CA基因突变的HR+/HER2-型晚期局部乳腺癌或转移性乳腺癌，并授予其优先审评资格。这一决定主要建立在III期临床试验INAVO120的积极结果基础之上。INAVO120研究（NCT04191499）是一项全球性、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，旨在评估Inavolisib+哌柏西利+氟维司群与哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌局部晚期或转移性患者中的疗效和安全性。研究结果表明，使用Inavolisib+哌柏西利+氟维司群三药联合疗法可实现PFS临床获益（15.0个月 vs 7.3个月），降低57%的疾病发展或死亡风险（HR=0.43，95%置信区间为0.32-0.59；P<0.0001）。无论是在不同地区、绝经前后、存在或不存在肝转移、原发内分泌耐药还是继发内分泌耐药等关键亚组患者中，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗的患者都观察到与整体人群类似的临床收益。其他次要终点数据同样显示，在联合治疗组中，客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）都有显著提高。虽然总生存率（OS）数据尚未终结，但已经观察到了受益的趋势。此外，Inavolisib联合治疗在安全性方面表现良好，停药率低，并且没有观察到新的安全问题。INAVO120的研究结果表明，Inavolisib与培美替利和依瑞司群联合使用，作为PIK3CA基因突变的HR+/HER2- 本地晚期或转移性乳腺癌患者的首选治疗方案，为提供了可靠的临床证据。伊那韦利西布获优先审评，开启了中国乳腺癌HR+精准诊疗的新时代晚期乳腺癌患者中，大约40%患有HR+/HER2-亚型并存在PIK3CA基因突变。与无PIK3CA突变的患者相比，携带PIK3CA突变的患者预后较差，对传统治疗反应不佳，且可能产生内分泌治疗和化疗的耐药性。Inavolisib是一种全新一代的PI3Kα抑制剂，作为同类药物中备受期待的PI3Kα抑制剂，Inavolisib具有高度选择性地抑制PI3Κα并且能够特异性地降解PI3Κα突变蛋白的双重作用机制，从而实现持续的信号通路抑制[4-6]。获得在中国的优先审评资格将有助于加速Inavolisib的审评和批准过程，推动研究成果向临床转化，革新PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方案，为这类乳腺癌患者提供更精准、高效、安全的治疗选择。激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌大约占总体乳腺癌的70%。内分泌疗法是重要的治疗方法，但仍有一部分患者预后较差。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路在乳腺癌中被广泛激活，与乳腺癌的发生、发展以及预后不佳密切相关。PI3K位于PAM信号通路的上游，通过将PIP2转化为PIP3来激活下游效应子，在该通路中扮演着重要的角色。PI3K途径中有许多关键分子，其中PIK3CA是最常见的突变基因。临床上约有40%的患有激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌患者存在PIK3CA基因突变，这类患者预后较差，对内分泌疗法和化疗都有一定程度的耐药性，存在着重大的未被满足的临床需求。Inavolisib是一种高选择性的PI3Kα抑制剂，对PI3Kα的选择性抑制作用是其他I类PI3K亚型的300倍，并且能够特异性降解p110α突变体，防止PIP3累积，减弱下游AKT信号传导，从而抑制细胞增殖，减少因抑制野生型信号传导而导致的全身性副作用[4-6]。过往GO39374 I/Ib期研究[10-14]已证实，Inavolisib作为单药或联合治疗显示出抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，长期治疗安全性良好。目前，Inavolisib仍在进行两项Ⅲ期临床研究：INAVO121研究旨在研究评估在接受Inavolisib/Alpesilib+氟维司群联合治疗的情况下，PIK3CA基因突变的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。● INAVO122研究的目的是评估Inavolisib与帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂(Phesgo)联合治疗方案与安慰剂+ Phesgo方案在PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌患者首次维持治疗中的疗效和安全性。

白血病是最常见的儿童恶性肿瘤，随着治疗方案的不断优化，白血病患儿的治愈率明显提高，幸存群体也在不断扩大。然而，由于化疗造成的心脏损害，白血病幸存儿童面临着沉重的心血管负担。特别是急性髓系白血病(AML)幸存儿童的心血管负担最为显著，主要表现为化疗后心脏受损，严重降低他们的生活质量。然而，临床缺乏用于保护心肌的药物，白血病患儿在化疗期间心脏疾病风险居高不下。最近，国家儿童医学中心（上海）和上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心结合他们在心血管和血液肿瘤领域的两大优势学科，在国际心血管领域权威期刊《欧洲心脏杂志》（影响因子为39.3）上发表了一项研究成果，题为“通过阻断IL-1α缓解急性髓系白血病患儿化疗期间的心脏毒性”，揭示了化疗在急性髓系白血病患者中对心脏功能的损害新机制。研究人员首先利用AML患儿化疗后的心肌活检标本进行单细胞测序，发现化疗后心肌细胞的“命运”与其能量代谢紊乱密切相关。为了深入探究化疗引发心脏损伤的机理，研究人员建立了AML小鼠诱导化疗模型，模拟临床化疗治疗方案，发现荷瘤小鼠在接受柔红霉素(DNR)化疗后会出现心脏能量代谢异常和心脏功能下降，而无瘤小鼠在接受相同剂量的DNR化疗后则无此表现。研究人员通过高通量筛选揭示，化疗引发的肿瘤细胞坏死释放的IL-1α是导致心脏能量代谢紊乱和功能障碍的主要原因。进一步研究发现，化疗后肿瘤坏死释放的IL-1α进入血液循环后，激活了心肌细胞NF-κB信号通路，导致下游关键能量代谢调控因子PGC-1α表达受抑制，造成心肌细胞脂肪酸氧化供能受阻，最终引发心肌细胞能量供应不足和心脏功能异常。最近，研究人员发现，通过中和抗体阻断IL-1α可减轻AML化疗引起的心脏毒性，并且不影响化疗的抗肿瘤效果。这项研究揭示了肿瘤、化疗和心脏之间的相互影响，特别强调了肿瘤释放的炎症因子在引起化疗心脏损伤中的关键作用。该研究以全新的视角探讨了蒽环类化疗药物对心脏的毒性机制，对预防和减轻儿童白血病患者在化疗期间蒽环类药物所造成的心脏损伤具有重要的临床意义。

2024年4月14日，在中国河南省郑州市，一名11岁女孩名叫果果，在放学后在自己居住的小区内捡到了一只防风打火机。出于好奇，她试图按下打火机的按钮，但并没有看到明显的火焰。果果继续操作打火机，想搞清楚它为什么没有火焰。她将打火机靠近自己仔细观察。不幸的是，这一举动导致她的衣物被意外点燃，引发了猛烈的火灾。火焰迅速蔓延到果果的上身部分，她在极度疼痛中无助地呼救。幸运的是，一位路过的老人和另一位邻居立即采取行动，果断地将少女燃烧的衣物从脖子处撕下并脱掉，有效地遏制了火势的扩大。旁观者快速拨打急救电话，果果随即被紧急送往郑州市第一人民医院烧伤科接受治疗。尽管果果接受了紧急救治，情况依然十分严重。诊断结果显示她患有严重烧伤，全身烧伤面积为26%，主要分布在上半身和面部，尤其是面部烧伤更为严重。另外，她的呼吸道也受到了伤害，并且送医时处于烧伤休克状态。经过医护人员全力抢救，果果的生命体征虽然暂时稳定，但仍面临感染等后续风险。总的来说，这位11岁女孩因在路边捡起打火机，出于好奇尝试点燃它，导致衣物起火并造成自己特重烧伤。目前她虽然脱离了生命危险，但仍然病情危重，需要继续接受医疗观察和治疗。

2024年4月5日至10日，在美國聖地亞哥舉行了第115屆美國癌症研究協會（AACR)年會。在會上，貝達制藥公司的項目BPI-460372、BPI-585359等表現優異，吸引了眾多關注。BPI-460372是一种崭新、强效、高度选择性的共价不可逆TEAD棕榈酰化抑制剂，预计用于晚期实体肿瘤患者，包括恶性间皮瘤、上皮样血管内皮细胞瘤、NF2缺陷、YAP/TAZ融合、LATS1/2突变以及其他Hippo信号通路基因异常。Hippo信号通路在器官发育、组织稳态和肿瘤发生中扮演关键角色，研究表明，通过直接阻止TEAD的棕榈酰化作用，以抑制YAP/TAZ-TEAD复合物的转录功能，有望成为治疗癌症的一种潜在方法。我们首次公布了BPI-460372的临床I期数据和非临床研究的最新进展：在临床I期的剂量递增研究中，BPI-460372口服连续给药后展现出优异的药代动力学特性和良好的耐受性，暂时没有发现其他TEAD抑制剂报道的肾脏毒性，并在一小部分受试者身上观察到初步疗效。此外，在非临床研究中的发现是，采用间歇给药方案可以在保持抗肿瘤活性的同时减少靶点对肾脏的损伤毒性，进一步扩大了治疗时间范围，为临床开发中的联合用药研究提供了依据。综上所述，BPI-460372的临床I期数据和非临床间歇给药研究结果支持继续开发BPI-460372以治疗Hippo信号通路基因异常引发的癌症。KRAS是最知名的致癌基因之一，在多种癌症发展过程中扮演着至关重要的作用。在肺癌、结直肠癌和胰腺癌患者中，KRAS的G12位点突变分别约占25%、24%和79%，是最为常见的变异点。尽管已有两种G12C抑制剂获得批准上市，部分临床患者的需求得到了一定程度的满足，但对于其他突变类型，如G12D和G12V等，目前仍缺乏临床上可用的标准治疗方法。PROTAC 是一种源自泛素-蛋白酶体系统的技术，它能够通过推动目标蛋白与 E3 连接酶结合，形成三元复合物，导致目标蛋白的降解，从而完全抑制蛋白质的功能。BPI-585359是一种设计用于KRAS靶向的PROTAC分子，可高效降解携带KRAS G12位点突变的细胞中的KRAS蛋白，且抑制肿瘤细胞增殖。在G12D突变的肿瘤模型中，每周注射BPI-585359可完全抑制肿瘤生长，有效降解肿瘤中的KRAS，并抑制KRAS下游通路的活化。此外，在动物模型中，BPI-585359展现出优异的ADME性质和安全性。综上所述，BPI-585359是一种有效的化合物，可通过降解多种KRAS突变蛋白来抑制KRAS信号通路，达到抑制肿瘤的效果，有望为KRAS突变患者开辟新的治疗途径。

浦项科技大学、大邱天主教大学医学院和首尔国立大学的合作推出了一项新策略，用于识别细胞器间通讯中关键蛋白质。这一方法提升了我们在确定特定时空条件下细胞器相互作用所需蛋白质的能力。在细胞生物学领域，揭示细胞功能的复杂性在分子水平上仍是首要任务。目前科学关注点集中在理解细胞器接触位点之间的相互作用，特别是线粒体和内质网之间的互动。这些位点是脂质和钙等必要生物分子交换的关键枢纽，而这些生物分子对细胞稳态的维持至关重要。细胞器间通讯的中断与多种疾病的发生相关，如神经退行性疾病，强调了需要揭示控制细胞器相互作用的机制。然而，由于缺乏有效工具，研究这些动态复合物带来挑战，使对内质网和线粒体接触位点的探索变得复杂。鉴于这一要求，POSTECH、大邱天主教大学医学院和首尔国立大学的科学家们携手努力，研发了一项名为“OrthoID”的创新策略。该策略已在《自然通讯》上专题报道，旨在提升我们识别在这些重要交流中扮演介质角色的蛋白质的能力，以迎接这一挑战。传统的方法通常会依赖于天然界中的链霉亲和素-生物素（SA-BT）来标记和分离介质蛋白。然而，这种方法存在一些局限性，尤其是在捕捉不同细胞器间蛋白质相互作用的全谱方面。OrthoID 引入了额外的合成结合对葫芦[7]uril-金刚烷（CB[7]-Ad），与SA-BT 结合使用，成功地克服了这些限制。采用相互正交的结合对系统的组合，能够更准确地识别和分析在内质网和线粒体之间自由易位的介导蛋白，有助于更深入地探索参与细胞器接触位点的蛋白质，并揭示它们在细胞功能和疾病中的作用机制。科研人员通过精细实验证实了OrthoID 在标记参与细胞器交流动态过程的蛋白质方面具有高效性。他们利用邻近标记技术（比如APEX2 和 TurboID）和正交组合系统，成功地标记并分离蛋白质，有助于促进线粒体和内质网之间的关键相互作用。这种方法不仅确认了已知参与内质网-线粒体接触的蛋白质，还发现了一些新的候选蛋白质，其中包括LRC59，其在接触位点上的功能以前未知。此外，在线粒体自噬等关键细胞过程中，他们成功地鉴定了内质网-线粒体连接位置经历结构和位置变化的多个蛋白质组，从而实现了对受损线粒体的有针对性降解。OrthoID的最大优势之一在于其灵活性和模块化，"负责该研究的浦项科技大学的金九教授表示。这种灵活性不仅可以用于研究各种细胞器的接触点，同时也为探索复杂的细胞通信开辟了新的途径，克服了现有方法的技术限制。

2024年4月15日，临床阶段的生物医药科技公司凯医药（股份代码：2105.HK）宣布，他们自主研发的LAE102（ActRIIA单克隆抗体）已经获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的新药临床试验（IND）批准，用于治疗肥胖症患者。非常高兴LAE102这次成功获得FDA的IND批准。根据预测，到2030年全球肥胖患者数量将达到12亿人。来凯医药的董事会主席兼CEO吕向阳博士表示，在阻止Activin-ActRII通路这一特定领域，来凯团队拥有丰富的经验和专业知识，我们将立即启动LAE102的临床试验，并同时研发更多候选药物，为急需新型治疗选择的肥胖和肌肉萎缩患者提供精准治疗。”2024年第一季度，凯来医药向中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）提交了适用于肥胖适应症的LAE102的IND申请，并已获得批准。关于LAE102：LAE102是来凯医药自主研发的一种单克隆抗体，针对调控肌肉再生和脂肪代谢的新靶点ActRIIA。在临床前研究中，已证实LAE102能够增加肌肉量，并减少脂肪含量。当LAE102与GLP-1受体激动剂一起使用时，可以进一步减少脂肪堆积，同时显著降低GLP-1受体激动剂引起的肌肉流失，使得LAE102成为一种高质量的体重控制药物选择，可以在减脂的同时保持肌肉质量。抑制Activin-ActRII信号通路可提升肌肉再生并降低脂肪堆积。为了充分发挥针对ActRII受体的药物潜力，凯来医药公司目前正在研发更多新药，其中LAE103是ActRIIB选择性抗体，而LAE123则为ActRIIA/IIB双靶抑制剂。这两种抗体都属公司自主研发，旨在治疗肌肉再生及相关疾病。