人类基因组如同一本庞大的说明书，包含了30亿个碱基对，这些碱基对不仅为人体的构建提供了指南，还记录了疾病的发生及人类的进化历程。在这本“书”中，碱基对像字母一样，有时会发生位置上的交换，形成所谓的结构变异。这种变异可以是简单的，比如两个字母的互换;也可以是复杂的，比如整段话的调换，甚至几行字的消失。然而，尽管我们拥有全基因组测序(Whole Genome Sequencing, WGS)这样的先进技术，能够识别简单的变异，但在面对复杂结构变异(structural variant, SV)时，往往显得无能为力。　　好消息是，斯坦福大学医学院的科学家们开发了一种新方法，结合人工智能技术来识别WGS数据中的复杂SV。这一研究成果于2024年9月30日在线发表在《Cell》期刊，题为“Detection and analysis of complex structural variation in human genomes across populations and in brains of donors with psychiatric disorders”。研究团队通过分析来自全球4000多个个体的基因组，创建了一个复杂SV的目录，并发现这类变异通常出现在与大脑相关的基因中，且与精神分裂症和躁郁症等精神疾病的基因表达方式密切相关。　　斯坦福大学的研究者Alexander Urban博士将这项研究视为理解精神疾病遗传基础的重要突破。他形象地比喻，如果我们仅关注简单变异，就像校对时只查找错别字，而忽略了整句甚至整段的混乱。新开发的算法，名为ARC-SV(自动重建复杂结构变异算法)，能够以高达95%的准确率捕捉到各种DNA重排，宛如一个超级编辑，在送印前发现所有问题，包括重复、缺失或顺序错乱的部分。　　基因组中的复杂变异　　迄今为止，科学家们发现的人类基因组中的大部分变异都是相对简单的。然而，ARC-SV算法揭示了一个惊人的事实：每个人的基因组中还隐藏着80到100个复杂的结构变异。Urban博士用一个生动的比喻来说明这个问题：“寻找简单的变异就像是在书中查找错别字，但这样可能会忽略那些句子混乱、重复或顺序错误的情况，甚至可能错过整整半章的内容。”　　ARC-SV算法通过人工智能技术进行训练，分析了不同祖先背景下的完整人类基因组。借助这一强大的工具，研究团队发现了超过8000种不同的复杂结构变异，这些变异的长度从200到100,000个碱基对不等。许多变异位于与大脑发育和功能相关的基因区域，提示其在大脑健康中的潜在重要性。　　复杂变异与精神疾病的联系　　研究人员进一步探讨这些复杂变异是否与精神疾病相关，特别关注精神分裂症和躁郁症这两种常见的精神疾病。尽管全基因组关联研究(GWAS)已经确定了许多与这些疾病风险相关的基因位置，但它们所提供的信息通常不够具体，无法明确解释遗传风险或指导临床实践。　　Urban博士指出，GWAS的结果就像告诉你书中有几页有问题，但没有指明具体问题所在或涉及到哪些单词。相比之下，了解复杂结构变异的具体情况就如同用荧光笔直接标出问题句子，清晰地指出哪些单词是乱码或重复的。为验证ARC-SV算法的有效性，研究者们结合了健康个体及精神分裂症和躁郁症患者的脑组织样本，分析全基因组序列和基因表达数据。　　研究结果显示，许多复杂结构变异位于GWAS确定的风险区域附近，且这些变异确实影响了周围基因的表达方式。这表明，这些复杂变异可能是导致精神疾病的潜在因素之一。论文共同通讯作者Bo Zhou博士表示，识别和研究复杂结构变异将加深我们对DNA变化的理解，并为探索疾病发生机制及其治疗提供重要线索。　　未来的展望　　本研究的发现不仅为理解人类基因组的复杂性提供了新视角，也为精神疾病的遗传基础研究开辟了新方向。随着人工智能技术的进步，未来有望开发出更高效、更精准的工具来分析和识别复杂的基因组变异，从而为个体化医疗和精准治疗提供更有力的支持。　　总之，ARC-SV算法的应用，标志着我们在解析人类基因组的复杂性方面迈出了重要一步。随着对复杂结构变异的进一步探索，未来有望揭示更多与疾病相关的遗传机制，为我们应对精神疾病等挑战提供新的策略和思路。

　　肠道健康是维持全身免疫系统平衡的重要组成部分，而肠上皮细胞表面的粘液层在保护肠黏膜、维持肠道内稳态方面发挥着至关重要的作用。肠道黏液层不仅能抵御病原体的侵害，还为肠道微生物与宿主之间的共生提供了理想环境。健康个体的肠道微生物与黏液屏障处于动态平衡中，但在肠道炎症患者中，黏液层通常较薄，导致微生物更易渗透，进而引发炎症反应。　　Mucin 2(MUC2)是肠黏液层的主要成分，由杯状细胞分泌。MUC2的缺乏会导致肠道黏液屏障受损，诱发自发性结肠炎。反之，适量的粘液分泌能够有效防止化学物质和微生物引起的炎症，这表明维持肠道粘液屏障的功能可能是缓解肠道炎症的一种有效策略。　　近年来，嗜粘蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)作为一种重要的共生细菌，受到广泛关注。该细菌不仅依赖于降解MUC2来生长，还能刺激MUC2的分泌，维持肠道的粘液生成。当肠道内嗜粘液芽胞杆菌数量减少时，往往伴随着肠道炎症的加重，这与肠道微生物群的失调、粘液屏障的功能障碍及免疫系统的过度反应密切相关。此外，补充嗜粘蛋白阿克曼氏菌被证明能够有效缓解肠道炎症。　　在中医药研究中，各类天然产物，如生物碱、多糖、黄酮类等，被广泛用于治疗多种疾病，但其口服生物利用度往往较低。研究表明，肠道微生物群的调节对中药疗效的发挥具有重要作用。虽然黄蜀葵多糖(AMP)在免疫调节和抗肿瘤活性方面已有研究，但其对粘液分泌和肠道微生物群的影响尚不明确。　　近期，来自江苏省中药资源产业化协同创新中心的研究者们在《Acta Pharm Sin B》期刊上发表了一篇题为《黄蜀葵多糖通过调节嗜粘蛋白阿克曼氏菌丰度强化肠道粘液屏障以减轻肠道炎症》的研究文章。该研究发现，黄蜀葵多糖能够通过强化肠道的粘液屏障，减轻肠道炎症，并维持嗜粘蛋白阿克曼氏菌的稳态。因此，靶向肠道粘液屏障可能成为缓解肠道炎症的有效策略。　　研究表明，肠道粘液屏障是抵御病原体入侵的重要防线，其破坏将导致细菌与上皮细胞的紧密接触，进而引发肠道炎症。因此，修复肠道粘液屏障被认为是缓解肠道炎症的一种可行策略。本研究显示，黄蜀葵多糖通过促进黏液的产生，从而增强肠道粘液屏障的功能，这在黄蜀葵多糖介导的结肠炎改善中起着重要作用。　　利用IL-10缺失的小鼠模型，研究者们发现黄蜀葵多糖对黏液产生的影响依赖于IL-10的分泌。此外，通过对细菌的消耗和补充，证实了黄蜀葵多糖对IL-10分泌和黏液产生的影响是由嗜粘蛋白阿克曼氏菌介导的。这些发现表明，植物多糖可以通过维持肠道微生物群的稳态，进而加强肠道的粘液屏障功能，从而为治疗肠道炎症提供新的思路。　　总之，本研究的结果表明，黄蜀葵多糖能够通过恢复结肠炎小鼠中嗜粘蛋白阿克曼氏菌的丰度，促进IL-10的分泌，并增强MUC2的分泌，从而改善肠道的粘液屏障功能。这些发现表明，靶向肠道粘液屏障可能是缓解肠道炎症的一种有效策略，为未来的肠道炎症治疗提供了新的方向和依据。

　　高级别浆液性癌症(HGSC)是卵巢癌最具侵袭性的形式，常常与输卵管的远端区域密切相关。作为导致女性癌症死亡的主要原因之一，HGSC的早期诊断一直是医学界的难题，因其在早期通常没有明显症状，且现有的检测手段往往无法有效识别癌症的早期阶段。近日，康乃尔大学及其他研究机构的科学家们在《Nature Communications》上发表了一项重要研究，揭示了卵巢癌的细胞起源，为新的诊断方法和治疗策略的开发提供了新的思路。　　在这项研究中，科学家们首次识别出一种被称为前纤毛输卵管上皮细胞(pre-ciliated tubal epithelial cells)的过渡性细胞，这些细胞在输卵管中表现出高度的致癌倾向。研究表明，这些前纤毛细胞是从干细胞分化而来，处于干细胞与最终成熟细胞之间的中间状态，能够支持输卵管内液体和卵子的运动。　　HGSC的致死性极高，许多患者在确诊后的五年内可能会面临死亡。科学家们指出，尽管之前已有研究探讨卵巢中的癌症起源，但本研究首次在输卵管中识别到促进癌症的细胞。这为揭示HGSC的细胞起源和机制提供了新的视角。　　研究的核心在于探索TP53和RB1基因在癌症发展中的作用。TP53基因在超过96%的HGSC病例中发生突变，而RB1基因的通路成分在超过60%的病例中也会改变。这两个基因在正常状态下都能抑制肿瘤的发生，因此它们的失活被认为是HGSC发生的重要因素。　　在小鼠模型中，研究者对输卵管的远端上皮组织进行了重点分析，发现干细胞能分化为分泌性细胞或纤毛细胞。尽管在干细胞中失活了Trp53和Rb1，这并未直接导致癌症的发生。这一发现表明，尽管这些基因的失活对肿瘤的形成有重要影响，但癌症的来源可能并不是干细胞本身。　　研究者Nikitin指出，干细胞在没有Trp53的情况下无法存活，因此它们并不会转化为癌细胞。相反，当在表达Pax8基因的细胞中，Trp53和Rb1的失活则会导致HGSC的形成。通过单细胞测序技术，研究者进一步筛选出一群非干细胞但表达Pax8的细胞，这些细胞被识别为前纤毛细胞。　　这些前纤毛细胞表现出特有的基因表达特征，其中Krt5基因的表达尤其显著。当在另一组工程化小鼠中失活Krt5前纤毛细胞中的Trp53和Rb1时，小鼠体内HGSC的形成显著加剧。这一发现进一步确认了前纤毛细胞在HGSC发展中的重要角色。　　目前，研究团队对纤毛发生及其机制进行了深入探讨，这可能为未来的诊断和治疗提供潜在靶点。通过识别前纤毛细胞及其致癌机制，研究者们希望能够开发出新的诊断工具和治疗策略，以期在早期阶段有效识别和治疗HGSC。　　总结而言，这项研究不仅揭示了高级别浆液性癌症的潜在细胞起源，还指出了前纤毛细胞作为促进癌症发展的重要角色。研究结果为理解HGSC的发生机制提供了新的见解，也为未来的诊断和治疗研究指明了方向，具有重要的临床应用前景。

　　聚焦超声消融手术(FUAS)作为一种前景广阔的微创肿瘤治疗技术，通过将超声能量集中在肿瘤上，导致靶组织的不可逆坏死。尽管FUAS已成功用于多种良性和恶性肿瘤的治疗，但其在临床应用中的安全性和有效性仍然较低，尤其在面对较大或较深的肿瘤时，超声能量的穿透能力有限。此外，虽然增加治疗的强度和持续时间可以提高疗效，但这也会带来皮肤或神经损伤等副作用的风险。　　为了解决这些问题，增效剂(SAs)的应用为FUAS的治疗效果提供了显著改善。特别是包裹全氟己烷(PFH)的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)纳米颗粒(NPs)被认为是极其有效的增效剂。PFH通过液气相变产生大量微泡，既增强超声成像，又作为空化核，提高FUAS的有效性。PLGA由于其优良的生物安全性和可生物降解性，广泛应用于体内给药。然而，传统增效剂往往依赖于增强渗透性和保留效应(EPR)，在肿瘤靶向性方面却存在不足。　　另外，实体肿瘤的复杂缺氧微环境使得药物递送变得更加困难，导致到达肿瘤的药物剂量不足、停留时间短，进而降低了治疗效果，同时增加了对非靶标组织的损伤风险。虽然通过标记特异性蛋白或受体已成功实现肿瘤靶向，但在不同肿瘤类型、体内稳定性和生物安全性方面仍然存在一定的局限性。因此，开发一种靶向性强且安全的给药系统对于提高FUAS的治疗效率至关重要。　　考虑到肿瘤细胞的快速增殖和缺氧，大肠杆菌等厌氧菌能够主动脱离血液循环，进入肿瘤内定植并在缺氧微环境中生存和增殖。这些特性使它们成为理想的肿瘤靶向生物载体。通过基因工程技术，研究人员可以修饰这些细菌，降低其毒性并提高肿瘤靶向性，开启以细菌为基础的肿瘤治疗的新篇章。　　近期，来自重庆医科大学的研究团队在《J Nanobiotechnology》杂志上发表了题为“US/PA/MR multimodal imaging-guided multifunctional genetically engineered bio-targeted synergistic agent for tumor therapy”的文章，探讨了大肠杆菌介导的多功能纳米颗粒在FUAS中的应用。研究表明，这种新型的生物靶向增效剂可以与脉冲聚焦超声(PFUS)和化疗协同有效治疗肿瘤，展现出良好的应用前景。　　在这项研究中，研究者们首先对大肠杆菌进行基因改造，插入声学报告基因，成功生成了产气的工程菌(GVs-E. coli)。这种大肠杆菌能够在肿瘤内定植和增殖，并产生气体囊泡(GV)，从而促进超声成像并增强PFUS的效果。此外，研究团队还制备了包含超顺磁性氧化铁(SPIO)、全氟己烷和表柔比星(EPI)的多功能阳离子聚乙烯亚胺(PEI)-PLGA纳米颗粒(PEI-PLGA/EPI/PFH@Fe3O4)，这些纳米颗粒不仅具备增效PFUS的能力，还能够辅助化疗和多模态成像。　　大肠杆菌通过静电吸附的方式，有效引导PEI-PLGA/EPI/PFH@Fe3O4在肿瘤靶区的蓄积，对肿瘤的根除产生协同治疗作用。这种方法克服了FUAS治疗的现有局限性，提高了安全性和有效性，为肿瘤治疗提供了新的策略。　　综上所述，本研究成功开发出一种新型的生物靶向增效剂——PEI-PLGA/EPI/PFH@Fe3O4，结合产气工程菌GVs-E，实现了与PFUS消融术的有效结合。这一策略不仅证明了良好的生物安全性，还显著提高了治疗效果，展示了极好的应用潜力。随着进一步研究的深入，这种新型增效剂有望为聚焦超声消融术在肿瘤治疗中的广泛应用奠定基础。

　　在抗癌治疗领域，嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法已在血液肿瘤的治疗上取得显著成效。然而，这种疗法在实体瘤中的有效性却相对有限。近期，来自北卡罗来纳大学的研究团队开展了一项研究，探索了一种新型的免疫疗法——利用自然杀伤T细胞(NKT)进行治疗，并在实体瘤的临床前模型中展示了显著的抗肿瘤活性。这项研究的成果于2024年10月1日在线发表于《Nature Cancer》期刊，论文标题为“CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms”。　　该研究由北卡罗来纳大学医学院微生物学与免疫学教授Gianpietro Dotti和博士后研究员Xin Zhou主导。他们发现，表达CAR的自然杀伤T细胞(CAR-NKT)通过一种多模式的方法来杀伤肿瘤细胞、重编程肿瘤微环境并促进全身免疫反应，进而在肿瘤中创造出更具免疫原性的微环境。　　Dotti指出，“虽然CAR-T细胞在许多情况下表现出强大的抗肿瘤效果，但我们的研究发现这些细胞在肿瘤微环境复杂的模型中常常受到显著抑制，特别是肿瘤相关的巨噬细胞似乎对CAR-T细胞的效能有很强的抑制作用。而CAR-NKT细胞能够避免这一抑制，直接靶向这些巨噬细胞。”　　以往研究表明，CAR-T细胞在实体瘤中的穿透和作用能力有限，主要由于肿瘤内的物理屏障及抑制性微环境的存在。NKT细胞则展现出了独特的抗肿瘤能力。它们的T细胞受体能够识别由CD1d分子呈递的糖脂抗原，这一特性使得它们在针对实体瘤时具备优势。　　Dotti、Zhou及其团队证实，CAR-NKT细胞能够有效清除肿瘤微环境中表达CD1d的M2样巨噬细胞。这些巨噬细胞通常促进肿瘤生长并抑制免疫反应，因此它们的去除是增强抗肿瘤免疫的关键。通过靶向这些细胞，CAR-NKT细胞疗法能够有效地将肿瘤微环境从一种促进肿瘤生长的状态转变为有利于抗肿瘤的状态。　　此外，研究人员还发现CAR-NKT细胞能够促进表位扩散，这是免疫系统识别并攻击新靶点的过程，从而激活了T细胞反应。Zhou表示，“我们的研究表明，CAR-NKT细胞不仅能消灭肿瘤微环境中的M2样巨噬细胞，还能刺激内源性免疫细胞。这种双重功能使其能够克服抑制性免疫细胞，从而持续维持免疫活性，这代表了基于CAR的实体瘤疗法的重要进展。”　　在治疗衰竭方面，研究者们发现CAR-NKT细胞能够克服这一问题，这是CAR-T细胞在长期暴露于肿瘤抗原后常见的现象。衰竭的表现包括免疫检查点标志物PD1和TIM3的共同表达，这两种标志物会抑制免疫细胞的有效性。研究团队证实，将CAR-NKT细胞与PD1阻断剂结合使用，可以显著提高其抗肿瘤活性。　　更有趣的是，研究还表明将CAR-NKT细胞与疫苗接种方法结合使用，如利用α-半乳糖甘油酰胺装载的树突细胞，可以进一步增强抗肿瘤反应。α-半乳糖甘油酰胺被认为是NKT细胞的强效刺激剂。　　展望未来，Dotti表示他的团队正在致力于简化CAR-NKT细胞的生产过程。“虽然CAR-NKT细胞已在临床试验中安全应用，但其生产过程相较于CAR-T细胞更为复杂。我们正在努力使CAR-NKT的制造过程更加简便。”　　综上所述，CAR-NKT细胞在实体瘤治疗中展现出巨大的潜力。通过靶向肿瘤微环境中的抑制性细胞，增强内源性免疫反应，这一新型疗法为癌症治疗开辟了新的方向。随着进一步研究的深入，CAR-NKT细胞有望成为未来癌症免疫治疗的重要组成部分。

　　细胞外囊泡(Extracellular Vesicles, EVs)，通常被称为膜囊泡(Membrane Vesicles, MVs)，是一种纳米级的球形双层结构，由所有生命领域的物种(包括原核生物、真核生物和古细菌)产生。这些囊泡不仅携带多种蛋白质、核酸和脂质，还在细菌通讯、营养获取、DNA转移、生物膜形成、抗生素耐药性、免疫调节和发病机制等多种生理过程中发挥重要作用。近年来，膜囊泡作为潜在的感染性生物标志物、细菌疫苗、癌症免疫治疗剂以及药物递送平台引起了广泛关注。　　膜囊泡的形成过程较为复杂，目前已知革兰氏阴性菌主要有两种形成机制。一种是由细胞膜材料的囊泡形成，通常与细胞膜的干扰相关，例如肽聚糖生物合成的不平衡、质周间隙错误折叠的蛋白质积累等，这种囊泡被称为“经典”膜囊泡(b型MV)。另一种机制是由基因毒性应激诱导的细胞爆炸性裂解，导致内源性溶素的表达，从而引起细胞裂解并产生“爆炸性”膜囊泡(e型MV)。　　与革兰氏阴性菌的机制相似，革兰氏阳性菌也能通过原噬菌体编码的内溶素在其肽聚糖层上形成孔洞，从而突出细胞质膜并释放外化膜。然而，与革兰氏阴性菌的爆炸性裂解不同，革兰氏阳性细胞在这一过程中并不会完全裂解，而是形成所谓的“鬼细胞”。这一现象被称为“冒泡细胞死亡”，已在几种革兰氏阳性物种中得到观察，但对其膜囊泡的生物发生和遗传调控仍处于探索阶段。　　金黄色葡萄球菌作为一种广泛存在且危险的感染源，被选为研究革兰氏阳性菌膜囊泡生物发生的模式生物。在研究中，科学家发现金黄色葡萄球菌的膜囊泡不仅与冒泡细胞死亡机制相关，还与泡泡机制有关。在泡泡机制中，亲水性酚溶性调节素(PSM)会破坏细胞质膜，并在肽聚糖自溶素的作用下，通过细胞壁分泌MVs。缺失主要自溶素编码基因sle和atl会显著减少金黄色葡萄球菌膜囊泡的释放，验证了它们在肽聚糖降解中的关键作用。此外，三角洲溶血素Hld也被证实能够调节囊泡形成，影响膜囊泡的特性。然而，控制金黄色葡萄球菌膜囊泡生物发生的遗传因素和潜在机制仍不清楚。　　最近，来自陆军医科大学第二附属医院的研究者在《J Extracell Vesicles》杂志上发表了一项重要研究，题为“碱性休克蛋白23(Asp23)控制的细胞壁失衡促进金黄色葡萄球菌膜囊泡生物发生”。该研究深入探讨了金黄色葡萄球菌囊泡形成的遗传决定因素，并促进了对其膜囊泡生物发生的理解。　　研究表明，替代sigma因子B(SigB)中的Q225P突变通过阻碍SigB与asp23启动子的结合，抑制了Asp23的表达，从而触发金黄色葡萄球菌菌株Newman的膜囊泡生成。缺失Asp23等基因也促进了膜囊泡的形成，确认了SigB和Asp23在调节金黄色葡萄球菌囊泡形成中的重要作用。　　尽管细菌的生长和细胞质膜流动性未受到影响，Asp23突变却导致细胞壁的减弱和自溶的增强。这与调节鼠蛋白水解酶活性的α型PSM和lrgAB的表达减少相关。透射电子显微镜(TEM)和蛋白质组学分析显示，Newman及Asp23缺失突变体产生的膜囊泡形态和组成几乎相同，但Asp23缺失突变体的膜囊泡中毒力相关因子显著富集。　　综上所述，本研究揭示了Q225P突变通过削弱SigB与Asp23结合的机制，从而降低Asp23的表达。Asp23的缺失或抑制则通过不同的途径促进膜囊泡的生成，这些途径可能涉及由lrgAB控制的细胞自溶和PSM介导的膜囊泡形成。这些发现强调了SigB和Asp23在调节金黄色葡萄球菌膜囊泡生物发生中的重要性，为未来的研究提供了新的方向，同时也有助于我们更深入地理解金黄色葡萄球菌的生物学特性及其在感染中的角色。

　　重症肌无力(Myasthenia Gravis, MG)是一种慢性自身免疫疾病，患者体内的抗体会妨碍神经与肌肉之间的正常信号传递，导致骨骼肌无力。这种疾病常常表现为复视、吞咽困难，甚至严重的呼吸困难，严重影响患者的生活质量和生存状态。随着对自身免疫性疾病的深入研究，科学家们发现，许多这类疾病的发生与IgG抗体的异常活性有关，这类病症统称为IgG介导病症(IgG-mediated pathology)。　　在最近的一项重要研究中，来自埃默里大学的科研团队发现了一种新的酶家族，这些酶能够在多种IgG介导病症中发挥作用，尤其是重症肌无力。相关研究结果于2024年10月21日在线发表在《Cell》期刊，论文标题为“Potent efficacy of an IgG-specific endoglycosidase against IgG-mediated pathologies”。研究中指出，名为CU43的内糖苷酶在治疗由过度活跃抗体引起的疾病方面显示出显著效果。　　CU43酶的作用机制　　研究小组的共同通讯作者，埃默里大学医学院的生物化学研究员Eric Sundberg表示：“人类抗体在对抗病原体和促进免疫反应中起着至关重要的作用，但有时这些抗体也可能引发自身免疫性疾病。我们发现的CU43酶能够改变抗体的结构，使其失去致病性。”这一发现为IgG介导病症提供了一种新的治疗思路。　　CU43酶的工作原理主要是通过切割IgG抗体的糖基结构，从而改变抗体的功能，使其不再能够引起病理反应。在小鼠模型实验中，CU43酶被应用于多种IgG介导病症的治疗，结果表明，这种酶的效果显著。　　与现有疗法的比较　　相较于目前市场上用于治疗重症肌无力等自身免疫疾病的药物，CU43酶在减轻症状方面表现得更加有效。研究团队发现，CU43酶在产生相同生物效应的情况下，所需剂量比现有药物低达1000倍。这一特性使得CU43酶不仅在疗效上有所提升，还能显著降低患者的副作用，提高用药的安全性和便利性。　　埃默里大学的免疫学者Jeffrey Ravetch博士指出：“CU43酶的效力显著优于目前的治疗方法，因此值得进一步开发用于治疗这些重要疾病。”　　临床前景与未来方向　　研究团队希望在小鼠实验中取得的积极结果能够迅速转化为人体临床试验。Sundberg表示：“我们相信CU43酶有潜力用于治疗多种自身免疫疾病以及其他IgG介导病症。”这一研究不仅为重症肌无力的治疗带来了新的希望，也可能为其他相关疾病的治疗提供新选择。　　目前，研究人员正在进行更深入的临床前研究，以验证CU43酶的安全性和有效性，计划在未来的临床试验中进一步探索其在不同IgG介导病症中的应用。　　总结　　CU43酶的发现为重症肌无力等自身免疫疾病的治疗提供了一种全新的策略，展现了在医学研究领域的巨大潜力。这一成果不仅有助于提高对这些疾病的理解，还为临床治疗开辟了新的途径。随着未来研究的深入，CU43酶或许能够为患者带来更为安全、有效的治疗方案，从而改善他们的生活质量。

　　在一项重要的研究中，西奈山伊坎医学院的科学家们与其他领域的专家合作，开发出一种新型抗体平台，旨在解决像SARS-CoV-2等快速进化病毒所带来的挑战。这项研究于2024年10月23日在线发表在《Cell》期刊上，题为“Adaptive multi-epitope targeting and avidity-enhanced nanobody platform for ultrapotent, durable antiviral therapy”。研究成果为抗病毒疗法提供了新思路，尤其是在面对不断变化的病原体时。　　自新冠疫情爆发以来，SARS-CoV-2的变异速度令现有疫苗和治疗方案的效果显著降低。为了应对这一问题，伊坎医学院的Yi Shi博士及其团队创建了AMETA(Adaptive Multi-Epitope Targeting and Avidity-Enhanced)纳米抗体平台。该平台的核心在于其多功能性，能够同时靶向病毒的多个保守区域，这些区域在进化过程中不易发生变异。　　AMETA平台的设计理念是将工程化的纳米抗体附着在人类IgM支架上，IgM是人体免疫系统中的天然防御结构，能够帮助抵御感染。通过这种设计，AMETA平台能够同时展示超过20个纳米抗体，从而大幅增强与病毒的结合能力。相较于传统抗体只能靶向单一病毒位点，AMETA平台的多靶向策略显著提升了对高级病毒变种的有效性，效力甚至可提高一百万倍。　　在实验室和小鼠模型的测试中，AMETA构造体显示出对一系列SARS-CoV-2变种的卓越疗效，包括严重变异的奥密克戎亚谱系，甚至还对与之密切相关的SARS-CoV病毒表现出良好的中和效果。研究人员利用低温电子显微镜和低温断层扫描等先进成像技术，揭示了AMETA构造体通过几种意想不到的机制中和病毒。这些机制包括将病毒颗粒聚集在一起、与刺突蛋白的关键区域结合，以及以传统抗病毒治疗所没有的方式破坏刺突蛋白的结构，从而有效阻止病毒感染细胞。　　西奈山伊坎医学院全球健康与新兴病原体研究所的主任Adolfo Garcia-Sastre博士表示，AMETA构造体的目标是建立一个持久有效的平台，以应对病毒快速进化的特性。他指出，这一平台不仅是针对COVID-19的解决方案，还有潜力应用于其他快速变异的人类病原体，例如艾滋病病毒，以及对抗未来潜在的大流行病，如流感病毒。　　Shi博士进一步强调，AMETA构造体的灵活设计使其能够迅速适应多种病原体，为新出现的感染提供了动态解决方案。这项发现标志着在应对病毒和抗生素耐药微生物的变异逃逸问题上，迈出了重要一步。　　此外，AMETA平台还具有模块化结构，使其能够快速且经济地生产新的纳米抗体构造体，成为应对未来流行病的理想选择。研究团队目前正在计划更多的临床前实验和潜在的临床试验，以评估AMETA构造体在多种疾病治疗中的应用潜力。　　综上所述，AMETA纳米抗体平台为对抗快速进化病毒提供了一种新颖且有效的策略，可能在未来的公共卫生危机中发挥重要作用。这一研究成果不仅为COVID-19的治疗带来了新的希望，也为其他快速变异的病原体的应对策略开辟了新的方向，标志着抗病毒研究领域的一次重要突破。

　　在一项新的研究中，耶鲁大学的科学家们揭示了葡萄糖代谢在小鼠胚胎早期发育过程中的重要性，特别是在原肠胚形成(gastrulation)这一关键阶段。研究团队发现，特定的代谢途径不仅支持细胞信号传导，还在细胞分化和结构形成中发挥着核心作用。这一研究结果于2024年10月16日在线发表在《Nature》期刊上，标题为“Selective utilization of glucose metabolism guides mammalian gastrulation”。　　研究者们识别出小鼠胚胎发育过程中葡萄糖利用的两个重要阶段。首先，在外胚层(epiblast)细胞中，葡萄糖通过己胺生物合成途径(hexosamine biosynthetic pathway, HBP)被转化，生成成纤维细胞生长因子(FGF)信号传导所需的蛋白聚糖(proteoglycan)。这一信号通路对细胞分化和原始条纹(primitive streak)的延伸至关重要，最终形成的神经板将成为脊髓和神经系统的基础。随后，糖酵解过程则为中胚层细胞的迁移和扩展提供了必要的能量和代谢物。　　为了更好地理解葡萄糖代谢在胚胎发育中的作用，研究团队利用单细胞分辨率成像技术，对发育中的小鼠胚胎、干细胞模型以及胚胎衍生组织进行了分析。他们绘制了葡萄糖摄取的时间和空间模式图，发现葡萄糖代谢的初始波动主要发生在后外胚层细胞，并随着发育进程逐步向前扩展。随后的糖酵解波则支持中胚层细胞向原始条纹远离的迁移，促进细胞的横向扩张。　　为了验证这些代谢途径的确定性，研究者们使用化学阻断剂抑制了葡萄糖代谢。他们发现，这一抑制会显著破坏原始条纹的形成和中胚层细胞的特化。特异性靶向HBP会影响原始条纹的发育，而后期糖酵解的抑制则会干扰中胚层细胞的迁移，但不影响最初的细胞命运决定。　　此外，研究还显示，葡萄糖代谢对ERK信号通路有重要影响。实验发现，葡萄糖代谢的抑制会导致ERK活性降低，而补充N-乙酰葡糖胺(HBP的一种产物)能够恢复ERK信号传导并修复发育缺陷。这一发现强调了葡萄糖代谢与细胞信号通路之间的密切联系，为理解胚胎发育提供了新的视角。　　进一步的研究利用基于干细胞的胚胎模型和中胚层外植体进行分析，证实了HBP在上胚层细胞命运转换中的重要性，而糖酵解则支持中胚层细胞的迁移行为。对处理过的中胚层外植体进行RNA测序后，研究者们发现，在糖酵解或ERK信号被抑制的情况下，与细胞迁移和细胞外基质相互作用相关的通路会被下调。　　这些研究结果不仅揭示了葡萄糖代谢与遗传和信号机制之间的协同作用，还表明葡萄糖代谢是发育中胚胎成功模式化和形态发生不可或缺的因素。这项研究挑战了传统观念，即将细胞代谢视为一种被动的背景功能，而是将其视为胚胎发育的积极引导者。这一发现为理解细胞代谢在胚胎发育中的角色提供了新的视角，可能对再生医学和发育生物学的研究产生深远影响。　　总之，这项研究不仅增强了我们对葡萄糖代谢在胚胎发育中的理解，也为进一步探索相关生物过程提供了基础，预示着在细胞代谢和发育之间的联系还有许多未被发掘的领域。未来的研究可以进一步探讨葡萄糖代谢如何影响其他发育阶段，以及如何将这些机制应用于临床治疗。

　　线粒体是细胞内的重要“能量工厂”，它通过氧化磷酸化过程将食物中的营养物质转化为ATP，为细胞提供能量。线粒体在细胞呼吸、代谢调节等方面发挥着重要作用，甚至在细胞凋亡、信号传导中也占有一席之地，对维持生物的正常发育和稳态至关重要。传统的研究表明，线粒体基因组包含37个基因，包括13个编码蛋白质、22个编码tRNA，以及2个编码核糖体RNA。可是，近期的一项研究却颠覆了这一认知，揭示了线粒体基因的更广泛功能。　　中国科学院广州生物医药与健康研究院的刘兴国团队通过研究发现，线粒体基因CYTB不仅能编码电子传递链中复合体III的一个亚基，还能编码一个由187个氨基酸组成的蛋白，命名为CYTB-187AA。这一发现极大拓宽了人们对线粒体基因组表达功能的认知。更为惊讶的是，CYTB-187AA并非像传统线粒体蛋白那样在线粒体内合成，而是通过细胞质中的标准遗传密码翻译生成，这种现象被称为“细胞质翻译的线粒体蛋白质”(mPACT)。这项发现不仅仅打破了传统线粒体基因表达模式的认知，也让人们意识到线粒体DNA在哺乳动物早期发育中的关键作用，尤其是它在多能干细胞状态转变中扮演着重要角色。　　该团队通过生物信息学预测和质谱分析验证了CYTB-187AA的存在，发现其在多种物种(如人类和小鼠)中高度保守，这意味着它可能具有重要的功能。研究还通过制备单克隆抗体，确认了CYTB-187AA的表达，尤其是在诱导多能干细胞(iPSCs)中的表达量更高。通过实验，他们进一步确认了CYTB-187AA的线粒体起源，并发现它位于线粒体基质内。　　在小鼠胚胎干细胞(ESCs)和胚外干细胞(EpiSCs)中，CYTB-187AA促进了干细胞从primed状态向naive状态的转变。这种转变是胚胎发育过程中至关重要的一步，对细胞分化和早期发育具有决定性作用。进一步研究表明，CYTB-187AA与磷酸转运体蛋白SLC25A3共同作用，调控细胞内的能量生成。通过共免疫沉淀实验，科学家们发现了这两种蛋白之间的关键相互作用。CYTB-187AA和SLC25A3在ESCs中的表达量比在EpiSCs中更高，表明两者对早期发育阶段的重要性。在基因敲低实验中，当SLC25A3功能缺失时，干细胞的PNT效率显著降低，证明了SLC25A3和CYTB-187AA在这一过程中的功能关联。而当SLC25A3被过表达时，能够有效恢复因CYTB-187AA缺失导致的PNT效率降低，显示出SLC25A3在能量代谢和细胞分化中的重要角色。　　该团队进一步通过ATP水平测量实验，证实了CYTB-187AA和SLC25A3在能量代谢方面的协同作用。在CYTB-187AA被沉默的细胞中，ATP水平显著下降，而过表达SLC25A3则可使ATP水平恢复。　　活体实验表明，敲低CYTB-187AA基因的小鼠雌性生育能力明显下降，表现为卵巢卵泡数量减少。这一结果揭示了CYTB-187AA在调控女性生育能力中的作用。