最近，勃林格殷格翰和处于临床阶段的生物技术公司OSE免疫治疗SA（OSE）宣布它们将加强合作。正在进行的抗SIRPα肿瘤免疫项目将引入两个开发同类首创疗法的新项目。第一个项目将扩大对既有合作资产的治疗评估范围，以覆盖更多患者；而另一个项目则涉及新资产的收购。已对抗SIRPα肿瘤免疫化合物BI 765063和BI 770371的合作和许可协议进行了修改，这些化合物目前正在进行针对晚期实体瘤的I期临床研究，并计划用于心脏肾脏代谢疾病(CRM)的开发研究。我们将以资产收购的方式来启动基于 OSE 的 cis 靶向抗 PD1/细胞因子平台的免疫细胞激活疗法的临床前项目。全球有超过10亿人受到CRM疾病的影响，每年造成2000万人死亡。CRM疾病相互关联、可以共存，并且可能相互加剧，给患者的生活带来沉重负担。肿瘤导致了近1000万人死亡，对许多肿瘤患者来说，治疗选择有限或甚至没有。推出新的开发项目进一步加强了勃林格殷格翰的产品管线，体现了公司坚定的承诺，致力于研究和开发新的治疗方法来满足患者不断增长的需求，涵盖CRM疾病和肿瘤。cis靶向抗PD1/细胞因子平台资产将进一步丰富该公司新型潜在免疫调节肿瘤治疗方案的系列。同时，新适应症的抗SIRPα化合物正在进行开发，加强了公司全面的CRM产品管线，并计划在今年晚些时候启动第2期临床研究。OSE免疫疗法公司将收到总额为1350万欧元的预付款，以及可能的1750万欧元近期里程碑付款，用于购买一种处于临床前阶段的新型cis靶向抗PD-1/细胞因子资产。针对正在进行中的两个SIRPα项目BI 765063和BI 770371，双方已达成部分特许权买断协议，勃林格殷格翰同意一次性支付2530万欧元。此外，勃林格殷格翰还将有权在进一步的开发过程中进行额外收购，触发一次性付款并增加销售里程碑付款。所有其他有关开发、监管和销售里程碑的支付，最高可达11亿欧元，将保持根据双方最初协议的约定不变。

近期刊登在《美国心脏协会杂志》上的一项研究调查了基于DNA甲基化的表观遗传年龄生物标志物是否连接生命必需8评分与心血管疾病风险、心血管特定死亡率和整体死亡率之间的关系。背景心血管疾病是美国最常见的致命疾病。美国心脏协会（AHA）提出了一个全新的心血管健康（CVH）指标LE8，包括饮食、运动、烟草暴露、睡眠、体重指数（BMI）、血脂、血糖和血压等方面。优化这些要素，可减少患心血管疾病和其他疾病的风险。然而，美国人的心血管健康水平普遍不佳。DNA的甲基化受遗传和生活方式的影响，与心血管疾病和死亡率相关。为了更深入地探究 DNA 甲基化对心血管健康的分子机制产生的影响，并制定具有针对性的预防和干预策略，我们需要进一步的研究。关于研究对Framingham心脏研究（FHS）的子代和第三代队列参与者的数据进行了分析。在初始阶段的6,432名参与者中，有5,682名拥有完整的LE8数据，4,130名拥有表观遗传年龄评分数据，3,693名拥有这两种数据。这项研究得到了波士顿大学医学中心和塔夫茨大学机构审查委员会的批准，同时也取得了参与者的书面知情同意。LE8评分是根据AHA指南的要求，利用饮食摄入、体力活动水平、睡眠时间、身体质量指数、血压、低密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖等因素进行综合计算的。吸烟评分也遵循AHA指南，并对最近戒烟者有相应调整。运用 Infinium HumanMethylation450 BeadChip 进行 DNA 甲基化谱检测，可评估大约 450,000 个 CpG 位点。DNA 甲基化相关的四种表观遗传年龄评分包括 DunedinPACE、表型年龄 (PhenoAge) 以及基于 DNA 甲基化的端粒长度。测算了DNAmTL和GrimAge。通过贝叶斯回归和基因型数据推导出了PhenoAge和GrimAge的多基因得分（PGS）。研究的主要临床结果包括心血管疾病的发病率、心血管疾病特定死亡率和全因死亡率。对第二代参与者的平均随访时间为14年，而对第三代参与者的平均随访时间为11年。线性混合模型研究了LE8与DNA甲基化评分之间的相关性，而混合比例风险模型则评估了临床结果的风险。中介和交互作用分析探讨了DNA甲基化和遗传背景在LE8与临床结果之间的关系中的作用。研究结果 FHS参与者的LE8平均分为68.7，分数范围介于20.6至100之间，中位数为68.8。女性和年轻参与者通常具有较高的LE8得分。身体质量指数和生活方式评分最密切相关（皮尔逊r=0.59），其次是血压（r=0.55）、血糖（r=0.52）、膳食（r=0.50）、血脂（r=0.46）、运动（r=0.40）、吸烟（r=0.38）和睡眠（r=0.26）。四个外貌遗传年龄评分之间存在中等程度的相关性，成对的 Pearson r 值在0.28至0.68之间。在调整了各种因素之后，LE8分数提升时，DunedinPACE、GrimAge和PhenoAge的残差降低，而DNAmTL的残差升高。每增加一个LE8分数标准差（13分），DunedinPACE的降低0.39个标准差，GrimAge降低0.42个标准差，PhenoAge降低0.15个标准差，DNAmTL升高0.10个标准差。当LE8评分越高时，患心血管疾病（CVD）的风险、CVD特异性死亡率和全因死亡率也会降低。每增加1个LE8评分标准差，CVD发生的风险下降35%，CVD相关死亡率风险下降36%，全因死亡率风险下降29%。LE8评分与结果之间呈现剂量效应。LE8中健康因素与心血管疾病患病率和死亡率的相关更加显著，而健康行为与整体死亡率的联系更为密切。DunedinPACE、GrimAge 和 PhenoAge 分数高、DNAmTL 分数低，与患心血管疾病、总死亡和心血管疾病相关死亡风险增加有关。中介分析显示，几乎所有的表观遗传年龄评分都明显地在 LE8 评分与临床结果之间发挥了作用，其中包括 DunedinPACE和 GrimAge 评分显示出最高的中介比例。根据 PGS 分层分析显示，LE8 得分与 GrimAge 和 PhenoAge PGS存在显著互动，参与者的PGS数值越高，相关性越强。分层群体内的中介分析指出，PGS数值较高的群体（尤其是 GrimAge）具有显著作用，而PGS数值较低的群体则没有作用。结论综上所述，针对中老年人的研究结果表明，通过LE8评分测量的心血管健康与心血管疾病发病率、心血管疾病特异死亡率以及整体死亡率之间存在显著的负相关。研究显示，良好的心血管健康通过影响表观遗传机制，有助于降低心血管疾病和死亡风险。最佳心血管健康状态对于减轻表观遗传负担，在遗传上有表观遗传年龄较高倾向的个体中效果更为显著。优化心血管健康看起来是一种有前途的策略，可以延缓心血管疾病的发生，并促进健康老龄化。研究结果强调了在普通人群中提升心血管健康的重要性，特别是对于那些在遗传上更容易出现较高表观遗传年龄的人。

一项大型前瞻性队列研究的数据表明，多基因风险评分可能用于预测乳腺癌患者的生存结果。罗斯威尔帕克综合癌症中心的血液学/肿瘤学研究员（2024届）医学学士Arya Mariam Roy将在5月31日至6月4日在芝加哥举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，作为“Pathways研究中乳腺癌多基因风险评分和患者生存结果”的第一作者和报告者，分享该研究的成果。使用多基因风险评分（PGS）可以帮助评估个人患某种特定疾病的可能性。这种评分是基于全基因组关联研究（GWAS）的结果，该研究通过扫描个体的DNA来识别与疾病相关的变异或突变。Roy 博士解释说：“PGS 是一个数值，它结合了每个个体所携带的数百到数千个基因标记的影响来预测其患病风险。”其中包括外显率较低的基因变异，这些变异单独存在时可能会导致或不会导致疾病。但是，当几种常见的外显率较低的基因变异结合在一起时，它们会显著增加患病风险。PGS已经成为计算患乳腺癌风险的重要工具，最新研究表明，它在预测患病后的预后方面同样具有价值。2006年至2013年，北加州的凯撒医疗机构进行了Pathways研究，其中包括3,995名患有浸润性乳腺癌并不久进行确诊的患者的全基因组基因型数据。该研究由首席研究员克里斯汀·安布罗逊博士（肿瘤学杰出教授、罗斯威尔帕克人口科学高级副总裁兼癌症预防与控制主席）和劳伦斯·库什（理学博士、凯撒医疗机构北加州研究部的研究科学家兼科学政策主任）领导。罗斯韦尔帕克研究利用收集到的数据为每个患者制作了四个多基因评分：PGS 313和PGS 4k、PGS 5k和PGS 6m。随后，研究人员对参与者进行了跟踪，记录他们的生存结果。截至2021年年底，这些患者的随访时间中位数为10.5年（范围0.2-14.2年）。研究人员记录了每个被调查者自我报告的种族和族群，以及低（T1）、中（T2）、高（T3）的多基因评分与七种生存结果的关联：整体生存率、乳腺癌特异性生存率、无复发生存率、无第二原发癌生存率、无疾病生存率、无侵袭性疾病生存率和乳腺癌无事件生存率。在四个进行测量的PGS中，只有PGS 313与生存结果有关。相较于PGS 313水平较低的患者（T1），PGS 313水平属于中等（T2）和高（T3）的患者在复发、综合死亡率、乳腺癌事件总数和侵袭性疾病风险方面更高。而更高水平的PGS 313与患对侧第二原发性乳腺癌、乳腺癌特定死亡或其他第二原发性癌症无关。我们的研究表明，PGS 较高的女性患上乳腺癌的风险增加，并且有较高的可能性出现第二次乳腺相关事件，比如癌症复发和死亡。这是罗斯威尔帕克癌症预防与控制系肿瘤学教授、副主任、医学博士、哲学博士宋姚所强调的。宋姚表示，他与Ambrosone 博士和 Kushi 博士共同合著了这项研究。他指出，这些发现突显了乳腺癌PGS在预后评估中的重要作用，值得进一步研究。

范德比尔特大学医学中心的研究团队成功分离出可针对乙型流感的人类单克隆抗体。乙型流感对儿童、老年人及其他免疫系统脆弱的人群影响严重，是一项重要的公共卫生挑战。季节性流感疫苗可以预防乙型流感和更为普遍的甲型流感，但无法激发身体对这两种病毒产生最全面的免疫反应。另外，由于年龄或疾病造成免疫系统减弱的人可能无法对流感疫苗做出有效反应。抑制神经氨酸酶（即流感病毒主要表面蛋白）的微型药物可有助于治疗初期感染，但对于较为严重的感染作用有限，并且在处理乙型流感感染时通常疗效较差。因此，需要另一种方式来打击这种病毒。VUMC的研究人员在《免疫》杂志上发表了一份报告，详细描述了他们如何从曾接种过流感疫苗的个体骨髓中分离出两组单克隆抗体。这些抗体能与乙型流感病毒表面的神经氨酸酶糖蛋白的不同区域结合。一种名为FluB-400的抗体被发现在实验室培养的人类呼吸道上皮细胞中能够有效抑制病毒的复制。通过注射或者鼻腔给药，这种抗体还能够在动物模型中预防乙型流感的发生。专家指出，通过鼻腔给药可能比常规的静脉注射或肌肉注射更为有效，且全身副作用更少。其中一部分原因是鼻内抗体可以在鼻粘膜中“捕获”病毒，从而防止其感染下方上皮表面。他们表明，这些研究结果证实了 FluB-400 用于预防和治疗乙型流感的潜力，并将对通用流感疫苗的研发产生指导作用。克罗担任安·斯科特·卡雷尔讲座教授，也是大学儿科杰出教授和范德比尔特疫苗中心主任。该中心成功分离出针对包括 COVID-19 在内的多种病毒感染的单克隆抗体。

根据药物临床试验登记与信息公示平台显示，山东丹红制药有限公司(步长制药子公司，以下简称“山东丹红”在注册了一项BC0306胶囊的一期临床试验，用于治疗非酒精性脂肪肝病(NASH/MASH)。1、开始进行临床试验MASH是NAFLD的一种严重类型，其发病机制复杂，患者常表现出食欲不振、恶心呕吐和右上腹隐痛等症状，且疾病难以自愈。此外，MASH常伴有肝损伤，容易演变成肝硬化、肝功能衰竭和肝癌，是导致肝脏死亡的主要原因之一。据全球肝脏研究所估计，到2030年，全球将有3.57亿人受MASH影响。弗罗斯特·沙利文预测，届时中国MASH药物市场规模将达到355亿元。虽然近年来已有相关药物获得批准上市，但由于MASH疾病机制复杂，目前的药物仍难以满足临床需求，急需研究人员开发更多有效药物。BC0306是由步长制药的山东丹红子公司开发的一种新型化药，旨在治疗MASH。2021年12月，该药的临床试验申请已获国家药品监督管理局受理。BC0306将在中国进行即将开始的I期临床研究，此研究将评估在中国健康受试者中单中心、随机、双盲、安慰剂对照、单剂递增给药的BC0306安全性、耐受性、药代动力学特性及药效学特性，预计将有42名受试者参与。2、创新推动研发速度步长制药是一家起家于心脑血管中成药的中医药领军企业，专注于妇科疾病领域的药物研发。同时，步长制药正积极推进化学药、生物药、疫苗等创新药物的研发，涵盖了心脑血管药、抗肿瘤药、抗感染药、妇科药、消化系统药、降糖药等领域。根据步长制药2023年度报告，其主要研发项目包括：使用注射剂的重组人促红素Fc融合蛋白重组人促红细胞生成素Fc融合蛋白是一种长效EPO类型药物，目前正在进行第三阶段临床研究，计划用于治疗慢性肾功能衰竭或肿瘤化疗引起的贫血。目前国内的EPO产品主要属于短效类别，步长制药研发的这种重组人促红细胞生成素Fc融合蛋白有望打破外国企业的市场垄断。步长制药计划在2025年6月提交Pre-NDA申请。BC001BC001是一种用于注射的重组抗血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)的全人单克隆抗体，目前正处于Ⅲ期临床研究阶段。它包括了以下治疗方面：与紫杉醇联合作为治疗第二线胃或胃食道结合部腺癌；与TAS-102(曲氟尿苷替匹嘧啶)联合作为治疗第三线结直肠癌；与普特利单抗及化疗联合作为治疗第一线胃癌；与信迪利单抗及化疗联合作为治疗第一线胃癌。气血通络颗粒气通络灵颗粒属于原生中草药6.1类新药，预计能治疗心脑血管疾病和糖尿病相关疾病。公开资料显示，这个灵颗粒的配方源自王永炎院士的临床经验，包含红参、三七、泽泻、当归、川芎、蝉蜕等八种成分，其中不含有毒或濒危植物。WXSH0024WXSH0024是由山东丹红研发的一种AT2R受体拮抗剂，目前正处于I期临床研究阶段，旨在治疗神经性疼痛患者。据了解，AT2R受体与血压调节、神经生长、疼痛控制和心肌再生等密切相关，以AT2R为靶点的药物能够改善心血管功能、缓解神经性疼痛等。步长制药目前正在研发多种3.3类新药，如四价流感病毒裂解疫苗、TNFα单抗等。

南卡罗来纳大学霍林斯分校的癌症中心研究人员发现了一项信息，或许能够有助于解释为什么化疗或放疗治疗的癌症患者会有复发的情况。这两种治疗方法都会让癌细胞承受压力，目的是促使它们自毁。然而，这些疗法并非总能带来永久痊愈，因为癌细胞会适应压力，逃脱并导致肿瘤在短期内再次出现。近期，科学家正开始探究多倍体巨癌细胞在癌症复发中扮演的角色。虽然自显微镜被发明以来，科学家们就已经发现这些细胞，并且病理学家也在癌症组织中观察到这些细胞，但它们在癌症复发中的确切功能尚不为人所明。在最近一期《生物化学杂志》中，MUSC Hollings 癌症中心的研究小组在 Christina Voelkel-Johnson 博士的领导下发表了一项报告，指出他们已成功确认了前列腺癌细胞操控转变为PGCC的特定基因，以此抵御治疗带来的压力。此外，Hollings团队还发现PGCC随后恢复了细胞分裂的能力，为癌症的复发奠定了基础。Voelkel-Johnson和她的研究团队在研究中发现了一个有趣的现象：他们发现一种抑制剂与放射治疗后的患者持续治愈有关。Voelkel-Johnson说：“最初我们以为放射线和抑制剂结合可以更有效地杀灭癌细胞。但只有在短期实验中抑制剂没有效果时，治疗时间的延长才让我们发现了这一异常的现象。”实验室的成员在短期实验中发现了异常巨大的细胞，最初认为这些细胞“必然失败”。然而随着时间的推移，他们惊讶地发现这些细胞产生了一群微小的后代。这些外表奇异的PGCC在外观上与其他癌细胞有所不同。它们可以复制遗传信息，导致细胞核数量增加。但是，细胞质并未分裂，所以细胞生长出现异常，拥有多个细胞核，而非仅有一个。这些异常细胞并不一定“注定消亡”，这一出人意料的发现令沃克尔-约翰逊和她的团队产生怀疑，他们的抑制剂预防癌症复发的机制可能与他们最初的设想不同。Voelkel-Johnson指出：“这些抑制剂并不会更有效地消灭癌细胞，反而阻碍了多倍体巨癌细胞后代的繁殖。”研究小组还观察到PGCC的子细胞继续分裂，类似于一些接受治疗后出现肿瘤复发的患者。很明显，这种抑制剂并非通过诱导细胞死亡，而是通过阻止PGCC转变回具有分裂能力的单核癌细胞，以创造持久的治愈效果。为了比较 PGCC 及其子细胞与母癌细胞的不同，Voelkel-Johnson 在其他研究合作者的协助下进行了研究，重点关注实验过程中出现的不同细胞的基因表达变化。这些信息有助于解析癌细胞在治疗压力下如何转变成和脱离 PGCC 状态的机制。Voelkel-Johnson及其团队能够识别癌细胞操纵的细胞信号通路。在治疗压力下，癌细胞会转变成PGCC，随后再转变回具备产生子细胞能力的细胞。一种引起他们极大兴趣的蛋白质是p21。当正常细胞承受压力时，一种名为p53的蛋白质会促使p21蛋白质的产生。在正常细胞内，p21可以阻止受损的DNA复制，有助于修复受损的DNA。无法修复损伤的细胞将会自行死亡。Hollings研究团队发现，没有p53的癌细胞即使在压力下也会增加p21的产量，但这种蛋白不会像在正常细胞中那样阻止受损DNA的复制。因此，p21有助于催化PGCC的生成。当 p21 的增加受到抑制时，受压迫的癌细胞不会发生转变为这些异常细胞。阻碍已经出现异常的细胞中的 p21 可以防止它们产生可能引发肿瘤复发的子细胞。研究团队的研究显示，有新的方法可以改善癌症治疗后患者的预后。尽管阻止p21的做法可能不切实际，但乳腺癌药物他莫昔芬和他汀类降胆固醇药物已被证实可以干扰该研究团队确定的途径。需要进一步研究以评估这些药物是否能够通过阻止PGCC恢复产生子细胞的能力来降低癌症复发的机会。这项研究发现为这些药物的最佳给药时间提供了新的认识。“我们遇到一个问题，即‘在治疗的何时阶段进行治疗?’” Voelkel-Johnson表示。“我们的研究显示，治疗应当与化疗或放疗同时进行。关键是在治疗压力之下同时使用某些药物，以防止PGCC产生新的子细胞。一旦这种情况发生，就为时已晚。”Voelkel-Johnson 计划进一步研究如何防止 PGCC 分裂为子细胞，以增强治疗效果。她也对研究癌症治疗过程中不同组合疗法如何影响多种癌症的复发率感兴趣。

5月29日，美国食品和药物管理局官网显示，礼来公司生产的RET抑制剂Selpercatinib（商品名：Retevmo）已获得加速批准，可用于治疗患有转移性甲状腺癌（包括甲状腺髓样癌）且携带RET基因变异的2岁及以上儿童病患，以及治疗系统治疗期间或之后疾病恶化或无满意替代治疗选择的2岁及以上儿童实体瘤患者。这是FDA首次批准用于12岁以下携带RET基因变异的儿童患者的靶向治疗药物。美国食品和药物管理局这次批准是基于I / II期LIBRETTO-121研究取得的积极结果。该研究是一项全球性的、多中心的、单组的临床试验，评估了塞普替尼（92mg/m2，口服，每天2次）对患有RET基因突变的儿童晚期实体瘤或神经系统原发性肿瘤患者的疗效和安全性。25个患者，这些患者年龄在2至20岁之间，患有局部晚期或转移性实体瘤，对现有疗法无反应或未接受标准系统治疗且携带RET激活突变。研究结果表明，经独立评估的盲法审查委员会确认总体缓解率（ORR）为48%（95%置信区间：28，69）；缓解持续时间中位数（DOR）尚未达到（95%置信区间：NE，NE），12个月时仍有92%的受试者表现出反应。14例患有RET突变的甲状腺髓样癌(MTC)患者以及10例有着RET基因融合的甲状腺癌的青少年和年轻成人中，均发现有持久的治疗反应。其中，其总体有效医疗反应率分别为43% (95%置信区间为18%至71%)和60% (95%置信区间为26%至88%)。在安全方面，最常见的不良事件（发生率≥25%）包括肌肉骨骼疼痛、腹泻、头痛、恶心、呕吐、新冠病毒感染、腹痛、疲劳、发热和出血。出现3级或4级实验室参数异常（发生率≥5%）最常见的是钙降低、血红蛋白降低和中性粒细胞计数下降。2020年5月，FDA首次批准上市的塞普替尼是一种高度选择性的口服RET酪氨酸激酶抑制剂，成为全球首个上市的高度选择性RET抑制剂。目前，塞普替尼适用于以下人群：RET基因融合呈阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者需要系统性治疗；晚期或转移性RET基因突变型髓样甲状腺癌成人和12岁以上的儿科患者需要系统性治疗，以及对放射性碘治疗困难的晚期或转移性RET基因融合阳性甲状腺癌成人和12岁以上的儿科患者，如果适用放射性碘；过去接受系统治疗后疾病进展或没有满意的替代治疗选择的RET基因融合阳性局部晚期或转移性实体瘤成人患者。携带RET基因变异的2岁以上转移性甲状腺癌（包括甲状腺髓样癌）儿科患者需要系统治疗，且在治疗期间或之后出现疾病进展或没有令人满意的替代治疗选择的2岁以上实体瘤儿科患者。

Tris Pharma宣布FDA已批准ONYDA™ XR(盐酸可乐定)用于治疗6岁及以上的ADHD患者，可单独使用或辅助中枢兴奋剂药物治疗。这是FDA批准的首款、也是唯一一款非刺激性液体ADHD药物。通常情况下，医生会首先考虑开具兴奋剂来治疗ADHD，但是一些患者可能会对此药物产生不良反应，或者无法忍受副作用。在这种情况下，非兴奋剂类药物就会成为这些患者的重要选择。ONYDA XR是一种夜间给药的缓释口服混悬剂, 每日1次, 采用Tris Pharma独有的LiquiXR®技术研制, 有助于确保药物缓慢平稳释放, 为患者提供了新的治疗方案。可待因曾经在50多年前获得FDA批准上市，用于治疗高血压。此外，它也可以与阿片类药物一起用于缓解癌症患者的剧烈疼痛。ONYDA XR是一种根据老药新用开发的药物。之前，盐野义研制的可待因缓释片Kapvay在2010年10月获得FDA批准上市，可用于单独或辅助使用兴奋性药物治疗6至17岁的儿童和青少年的注意力缺陷和多动障碍。

本文的主要焦点在于探讨PM2.5暴露如何引发消化系统细胞内的压力应答。这些应答涉及到细胞内特定的亚细胞结构，例如内质网（ER）、线粒体和溶酶体。直径小于2.5微米的微小空气颗粒(PM2.5)是空气中的主要污染物，与多种健康问题有关。吸入这些颗粒后，它们可深入肺部，甚至进入血液。一篇于2024年5月3日发表在eGastroenterology期刊上的综述文章指出，环境中的PM2.5会引发压力反应，并对消化系统，如肝脏、胰腺和肠道造成损害。这篇文献综述主要探讨PM2.5暴露如何引发消化系统细胞内的压力反应。这些压力反应牵涉到细胞内特定的亚细胞结构，如内质网、线粒体和溶酶体，它们被称为细胞器。当PM2.5干扰这些细胞器时，会在细胞内触发一系列连锁反应，导致炎症和其他不良影响。肝脏是身体主要的解毒和代谢器官，尤其容易受到PM2.5的危害。已有研究表明，暴露于PM2.5可能引起肝脏出现多种问题，如炎症、应激反应、细胞器受损和能量代谢紊乱。这些不良影响可能导致非酒精性脂肪肝(NASH)和2型糖尿病的发生。PM2.5暴露不仅会对肝脏造成影响，还会伤害胰腺和肠道。有研究显示，5会增加糖尿病患者胰腺受损的风险，并损害肠道细胞，增加细胞透过性。这种透过性的增加会引发一系列消化问题。尽管这个综述文章提供了宝贵的见解，但仍存在一些关键问题。科学家们正在努力研究细胞如何察觉 PM2.5，以及不同消化器官对应激的不同反应。同时，他们也在研究 PM2.5暴露如何影响消化器官之间的通讯，从而可能影响整体的消化功能。最近，科学家们正在研究饮食或药物对减轻PM2.5的危害是否有帮助。一些研究发现，特定的营养成分，如单不饱和脂肪酸和维生素，可能有助于缓解PM2.5的有害影响。空气污染是一个复杂的问题，没有简单的解决方案。虽然一直在继续研究如何减轻 PM2.5暴露的影响，但目前已经清楚地看到，空气污染对人类健康有着深远的影响，尤其是对消化系统的影响。这凸显了我们需要继续努力降低空气污染水平，同时也需要研发相应的防护策略。

康方生物再度逆转局势康方生物在5月31日宣布，该公司的核心药物依沃西（AK112，PD-1/VEGF双抗）在一项针对PD-L1表达阳性（PD-L1TPS≥1%）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的注册III期临床研究中，与帕博利珠单抗（K药）进行了单药比较。这项研究由独立数据监察委员会（IDMC）进行了预先设定的中期分析，结果显示非常积极：在主要研究终点——无进展生存期（PFS）方面取得了显著成果。这意味着AK112在与K药的直接对比试验中取得胜利，成为全球首个也是唯一一个在III期单药对照临床研究中证实疗效明显优于帕博利珠单抗的药物。目前情况下，国内医药股正经历严寒考验，投资者面临前所未有的耐心挑战。无论是像百济神州这样走国际道路的企业，还是专注国内市场的恒瑞医药，它们的股价一直徘徊在低位。AK112项目未能达到预期，曾一度让创新药投资者信心受挫。难道国内确实没有适宜创新药发展的环境？难道所谓的创新药只是一场虚幻之梦？当然是否定的。在中国创新药产业中，尽管哀鸿遍野，但实际上存在一个被称为“人间净土”的领域。这些公司并没有受到市场消极情绪的影响，反而在创新药行业的低迷时期中股价持续创出新高。通过这一领域，投资者或许能找到通往中国创新药投资成功之路的钥匙。1、在寒冷的冬天里幸运的人就算是在当前这个严寒的冬季，百利天恒和科伦博泰在过去的一年里持续地刷新着历史最高纪录。对于许多中国的创新药企来说，百利天恒和科伦博泰是非常幸运的，因为他们成功获得了跨国药企的青睐，并获得了可观的授权交易首付款。通过与跨国企业的合作，百利天恒和科伦博泰的价值得以提前实现。2022年可谓是科伦博泰创立的“元年”，通过与默沙东连续三次的BD交易，科伦博泰将几乎整个ADC技术平台全部授权给了默沙东，其中包括9条ADC产品线。这一系列交易总金额约为118.2亿美元，仅首付款就高达2.57亿美元。通过与默沙东深入合作，科伦博泰不仅获得了充足的研发资金，还成功上市，吸引了众多投资者，股价屡创新高。当然，科伦博泰未来的研发仍面临一定不确定性，比如去年10月，默沙东开始与其他公司合作，引入了三个新的靶点（HER3、B7-H3、CDH6）的ADC管线。即使如此，科伦博泰的市场地位和股价已经位居国内行业领先企业之列。接下来，它所需要考虑的只有一件事，那就是如何通过研发实现之前的预期。另一个被大公司认可的公司是百利天恒。去年12月11日，百利天恒与BMS进行了一项高额BD交易，首付款为8亿美元，总交易额为84亿美元，成功授权了EGFR×HER3双抗ADC产品BL-B01D1的管线。这不仅创造了中国最大的License-out交易，也推动了百利天恒的股价持续上涨。透过与跨国公司进行许可外包交易，国内创新药企实质上取得了MNC颁发的“官方认可”，这必将有助于减轻创新药研发本身的不确定性。此外，创新药研发需要大量资金，通过许可外包交易可稳定获取这些资金，从而降低创新药企在早期的生存压力。这种由授权交易推动的优秀股逻辑早已在传奇生物公司身上得到了验证。在2017年，传奇生物的CARVYKTI在ASCO展上表现出色，吸引了强生公司的注意。强生最终以3.5亿美元的首付款和50%的销售权益优厚条件，取得了CARVYKTI的海外授权。随着与强生的深度合作，传奇生物的股价也一直攀升，成为当时备受瞩目的中国概念股。康方生物实际上是一家以研发为驱动的公司，不同的是，他们与Summit这样实力并不强大的公司合作，而非大型跨国公司。尽管如此，康方生物仍然从Summit获得了大量资金支持，用来验证其管理团队之前的计划。仅通过AK112这一产品线的预期表现，市场在短短一周内对康方生物的市值产生了巨大分歧，这充分显示了研发实力是市场关注的重点。当前，创新药物被称为“药物研发的乐土”，其特点是那些依靠卓越的研发能力，与跨国公司紧密合作，并收到可观的资金支持的中国药企。2、一只鱼不需要吃完整个鱼身。在《晏子春秋》中曾经讲过一个典故，就是“不吃全鱼”，指的是吃鱼时只吃一面而不翻身吃另一面，寓意在做任何事情时都应该有所保留，不要过于贪婪。这个典故同样适用于中国的创新药企业，它们并不需要过分追求规模，努力争夺成为跨国公司的地位。曾经，许多创新药企都渴望能够成为大型制药企业。为了迅速扩大营收规模，因此许多药企开始设法整合产品线，比如百济神州早期引进代理产品，复宏汉霖和信达生物早期转向生物类似药品。根据当时的叙事逻辑，通过建立一个强大的产品组合，在生态系统中形成循环推动。靠着生态系统的推动，创新制药公司可以实现现金流的自给自足，以此来积累资金用于后续研发。这种发展模式借鉴自跨国公司的早期发展经验，实质上并无错误，但不一定适合中国企业。原因很简单，跨国公司的成功是建立在美国FDA霸权体系之下，作为FDA高药价的既得利益者，跨国公司能够通过高药价实现额外的利润。相比之下，国内药企要进入美国市场非常困难，没有高药价作为支持，让这种“飞轮”体系运转起来是非常困难的。建立我们自己的跨国公司，是许多医药从业者的愿望。但是难道要成为跨国公司就只有通过扩大规模这一条途径吗？跨国公司只是发展的结果，而非发展的过程。对于当下的中国药企来说，试图一口吞下整条鱼的做法并不明智。中国的创新药市场目前仍处于起步阶段，无论是人才储备还是产业认可度，都存在较大的不足。在这种情况下，想要贸然通过整个产业链盈利是极其困难的，而且需要投入高昂的成本。如果将医药产业视作一条鱼的话，尽管我们国家的企业没有能力一口吃掉整条鱼，但在某些环节上仍然拥有相当竞争力。例如，在“鱼头”CDMO方面，代表着药明康德；在“鱼肚”药企研发方面，代表着科伦博泰；而在“鱼尾”营销方面，代表着百洋医药。对于新创企业来说，并不需要完全覆盖药物的研发、生产和销售各个环节，只要在某一个环节表现出色，就有可能获得长期发展的机会。药物创新的价值并非取决于规模大小，创新药企也不必达到大型制药企业的规模才能成功。3、创新者，赋能者和决策者研发新药不仅是一个广义的概念，药品公司要想生存长久，就必须明确定位。就企业类型而言，所有致力于研发新药的公司大致可分为三种类别：创新型、协力型和运营型。创新者是指专注于创新管道研发的行业先锋，前文提到的科伦博泰、百利天恒和传奇生物现阶段都属于这一类别，它们通过授权许可获得益处；赋能者是指不以独立研发为导向，而是通过自身力量赋能创新者的企业，例如药明康德、百洋医药等服务型公司；操盘者不仅独立进行产品研发，还会自建渠道，独立运营整个商业体系，代表性的有百济神州、恒瑞医药等大部分药企。创新者更专注，赋能者更稳健，操盘者的价值更显著。许多跨国公司属于操盘者，这使得他们知名度更高，市场规模更庞大，行业竞争实力最为强大。出于这些优势考虑，许多药企也希望成为操盘者这一角色，这也是可以理解的。然而实际情况是，操盘者不仅需要高超的运营决策才能，还要有充裕的资金储备，并且面对更激烈的竞争。如果没有足够的客观资金积累，盲目地强行进行操盘显然不会取得良好的成果。中国资本市场内的创新药企，通常都由怀揣操盘者心态的人创立，但却缺乏足够的客观资本储备支持。这些公司大多由科学家创办，凭借某些管线的成功得以顺利上市。如果这些企业能够甘愿扮演创新者的角色，并获得其他操盘者的支持，它们很可能会取得成功；但若它们将自己视作操盘者，就可能会失去外部支持。