近年来，医药代表的监管力度不断加大，部分三甲医院开始将违规医药代表列入黑名单，甚至永久取消与相关药企的合作。　　多地政策升级　　据赛柏蓝不完全统计，今年已有多个地区发布了关于医药代表学术推广、进院拜访等方面的规定。医药代表“禁令”不断升级，覆盖范围逐渐扩大。　　6月16日，海南三亚发布了《三亚市公立医疗机构接待医药相关企业代表管理暂行规定》。综合各地政策，这些文件都强调了备案管理、三定两有等要求，明确医疗机构工作人员不得接受药品、医疗设备、医疗器械、医用卫生材料等医疗产品生产经营企业或经销人员以任何名义、形式给予的回扣。　　医药代表的备案管理　　此外，各地还不断强调医药代表的备案管理，未经备案的医药代表不得开展学术推广活动。医药代表是连接药企和医院的重要桥梁，在新药推广过程中发挥着重要作用。　　《江西省医药代表从业行为管理办法(试行)(征求意见稿)》中指出，医药代表学术推广活动的主要任务是：向医务人员传递药品相关信息;协助医务人员合理使用本企业药品;收集、反馈药品临床使用情况及医院需求信息。　　多地已经发布通知，要求做好医药代表备案工作，严禁医药代表承担销售任务，以进一步打击“带金销售”等违法违规行为。　　国家级政策支持　　今年，国家卫健委等十四部委联合发布的《关于印发2024年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点的通知》指出，将严查假借各类会议、捐赠资助、科研合作、试验推广等形式的捆绑销售和“带金销售”中的违法违规行为。　　国务院办公厅发布的今年医改重点工作任务中，也包括加强医药卫生领域综合监管。医药代表的学术推广规范化势在必行。　　多次违规将被永久取消合作　　医药反腐风暴持续，仅在6月，据赛柏蓝不完全统计，已有10家医院召开警示会，规范医疗机构及工作人员的行为。例如，6月14日，遂宁市第三人民医院召开警示教育大会，医院代表与供应商代表分别签订了《廉洁协议书》，全体供应商签订《供应商廉洁自律承诺书》。　　各地医院关于医药代表院内接待管理的规定越来越严格，违反规定的医药代表可能会被纳入“黑名单”，有些医院会直接终止与相关药企的合作，违规拜访的惩罚力度不断升级。　　典型案例分析　　雅安市中医医院发布的《医药代表来院管理办法(试行)》指出，医药代表未经备案、预约擅自进入临床医技科室或办公区域宣传推销药品、医疗器械、材料等;未经医院批准在临床科室提供医疗器械或耗材试用、使用;采用非法途径查阅、索取、买卖医院设备、耗材信息;伪造、提供虚假证件、票据、资质证明等，供应假冒伪劣产品;或涉及商业贿赂的行为，将会被纳入“黑名单”。　　一旦被列入“黑名单”的企业以及引发黑名单记录事件项目注册负责人的企业，将立即被终止合同，3年内不得参与医院药品、医用设备、医用耗材、基建、装修维修及其他产品和服务的投标及其它采购活动。　　长春市传染病医院也发布了类似的规定，指出发现医药代表擅自进入医院诊疗区域开展宣传、推广等违规行为，第一次发现给予警告，第二次发现约谈涉事药品器械生产经营企业或代理机构，第三次发现将该企业及其医药代表纳入医院“黑名单”，停止使用其代理的仪器、药品等产品3个月，禁止该医药代表进入医院。若医药企业多次违规，医院将永久取消与该企业的合作。　　总结　　医药代表违规拜访的代价不断升级，不再仅是特定年限内不能在医院开展业务活动和合作，而是面临着医院永久取消与药企合作的风险。在严格的监管下，多地对医药代表进院及院内活动的限制正在全面升级。未来，医药代表的工作将更加规范，违规行为将受到更加严厉的处罚。

　　2024年6月20日，阿斯利康宣布其AKT抑制剂Capivasertib在欧盟获得批准，与氟维司群联合使用，用于治疗雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)、且伴有一种或多种PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。该药物适用于那些在接受基于内分泌治疗后复发或病情进展的患者。　　研究背景及批准依据　　欧盟委员会的批准是基于《新英格兰医学杂志》上发表的III期CAPItello-291试验结果。在该试验中，Capivasertib与氟维司群的联合治疗显著优于氟维司群与安慰剂的联合使用。数据显示，携带PI3K、AKT或PTEN突变的肿瘤患者在接受Capivasertib联合氟维司群治疗后，其疾病进展或死亡风险降低了50%(HR=0.50, 95% CI, 0.38-0.65; p<0.001)，中位无进展生存期(PFS)从3.1个月延长至7.3个月。　　乳腺癌在欧洲的影响　　乳腺癌仍然是欧洲癌症死亡的主要原因之一。2022年，超过14万人因乳腺癌去世，确诊患者数超过55万。激素受体(HR)阳性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占70%，其中97%的HR阳性乳腺癌患者的ER表达也是阳性。此外，PIK3CA、AKT1和PTEN基因的突变在晚期HR阳性乳腺癌患者中较为常见，影响了大约50%的患者。　　专家观点　　西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron大学医院医学博士、Vall d'Hebron肿瘤研究所乳腺癌小组高级临床研究员Mafalda Oliveira表示，晚期ER阳性乳腺癌患者通常会经历肿瘤进展或对现有内分泌治疗产生耐药性，急需新的治疗方案来延长患者的生命和控制疾病的进展。对于拥有这些生物标志物的患者，Capivasertib的获批提供了一种新的治疗选择。同时，她强调了临床医生检测和确定哪些患者可能从该联合疗法中受益的重要性。　　阿斯利康的声明　　阿斯利康肿瘤业务部执行副总裁Dave Fredrickson表示，Capivasertib是欧盟首个也是唯一一个获批用于ER阳性乳腺癌患者的AKT抑制剂，特别是那些肿瘤含有特定生物标志物的患者。乳腺癌仍是欧洲癌症相关死亡的主要原因之一，因此这一批准为需要新型治疗方法的患者提供了重要的新选择。　　试验安全性及未来前景　　在CAPItello-291试验中，Capivasertib与氟维司群的联合治疗的安全性与之前评估该组合的试验中观察到的情况相似。目前，中国和其他几个国家的监管申请正在审查中。基于CAPItello-291试验结果，Capivasertib与氟维司群联合使用的类似适应症已经在美国、日本和其他几个国家获得批准。　　总结　　阿斯利康的AKT抑制剂Capivasertib在欧盟的获批标志着乳腺癌治疗领域的一大进步。通过与氟维司群联合使用，Capivasertib为那些在内分泌治疗后复发或病情进展的ER阳性乳腺癌患者提供了一种新的治疗选择。随着更多国家的监管批准，这一创新疗法有望为全球更多患者带来希望。

　　茄科植物不仅在日常饮食中占有重要地位，如土豆、西红柿和茄子等，还因为其某些成员含有强效毒素而引起了医学界的高度关注。虽然像颠茄和天使的号角这样的植物因其毒性著称，但它们也生成多种具有治疗潜力的化合物，包括类固醇和生物碱。这些化合物中，Withanolides由于其抗炎、抗氧化和抗癌特性，备受科学研究的青睐。　　近期，由CeMM研究员Georg Winter领导的团队在研究一种Withanolides的人工变体时，发现它对白血病细胞具有高度特异性。该研究利用了先进的化学和遗传高通量分析技术，不仅验证了这一变体的有效性，还揭示了其作用机制。研究结果发表在《自然化学生物学》杂志上(DOI 10.1038/s41589-024-01614-4)。　　Withanolides变体对白血病细胞的选择性杀伤作用　　在这项研究中，Georg Winter团队与马克斯普朗克分子生理研究所Herbert Waldmann教授的研究小组合作，详细分析了大量Withanolides的人工变体，以评估其对白血病细胞的影响，尤其是慢性粒细胞白血病和T细胞白血病细胞。最终，他们发现了一种变体Orpinolide，这种变体能够选择性地杀死白血病细胞，而对非恶性血细胞的影响最小。这种选择性杀伤特性使Orpinolide成为潜在的临床用药候选者。　　Orpinolide破坏白血病细胞胆固醇代谢　　研究人员利用定量蛋白质组学和转录组学等高通量技术，进一步研究了Orpinolide的作用机制。结果表明，Orpinolide能够破坏肿瘤细胞中的胆固醇转运。胆固醇作为细胞膜的重要组成部分，其转运过程对于细胞的生存和功能至关重要。通过使用CRISPR/Cas9基因编辑工具系统地灭活所有基因，并分析整个蛋白质组热稳定性的变化，研究团队确定了Orpinolide的精确分子结合位点为胆固醇转运蛋白OSBP。　　Georg Winter博士指出，这项研究强调了固醇转运是白血病的致命弱点，并且可以通过化学药剂进行阻断。明确Orpinolide的作用机制，为开发针对这种血癌的新药提供了重要基础。　　茄科植物化合物的广泛应用前景　　茄科植物中的化合物不仅仅局限于Withanolides，还有许多其他类固醇和生物碱，这些物质在医学研究中展现出了多种潜在应用。除了抗炎、抗氧化和抗癌特性外，这些化合物还可能在其他领域中发挥重要作用，如治疗神经退行性疾病和代谢综合征等。　　未来研究方向和临床应用前景　　虽然Orpinolide在实验室研究中显示出良好的效果，但其在临床上的应用仍需进一步研究。未来的研究需要在更大规模的动物模型和临床试验中验证Orpinolide的安全性和有效性。此外，研究团队还计划探讨Orpinolide与其他药物联合使用的潜力，以增强其治疗效果并减少副作用。　　总的来说，这项研究不仅揭示了Orpinolide在白血病治疗中的潜力，还为探索茄科植物化合物在医学上的应用提供了新的视角。随着科学技术的发展和对这些化合物作用机制的深入理解，我们有望在未来看到更多基于天然产物的创新药物，造福于更多患者。

　　2024年6月20日，华东医药宣布其自主研发的口服减肥药HDM1002片在临床试验中取得了积极结果。HDM1002片是一种口服小分子GLP-1受体激动剂，具有改善糖耐受、降低血糖和减重的作用，同时显示出良好的安全性。这项研究标志着华东医药在减重药物研发领域取得了重要进展。　　临床研究结果　　此次公布的中国Ib期研究结果显示，受试者在连续口服50-400mg剂量的HDM1002片28天后，体重显著下降。特别是100mg或以上剂量组在第28天的体重较基线平均下降了4.9%至6.8%，明显优于安慰剂组。这一结果表明，HDM1002片在短期内具有显著的减重效果，并且减重效果具有剂量依赖性。　　尽管华东医药尚未公布更长给药时间后的减重效果，但HDM1002片用于超重或肥胖人群的体重管理的中国II期临床试验已在今年5月完成了所有受试者的入组，这为进一步研究其长期效果奠定了基础。　　竞争激烈的减重药物市场　　在口服减肥药物市场上，诺和诺德的司美格鲁肽片和礼来的Orforglipron是目前备受关注的产品。今年1月，诺和诺德的司美格鲁肽片(商品名诺和忻)获国家药监局批准上市，用于治疗2型糖尿病。然而，该药物的减重适应症尚未获得批准。去年5月，诺和诺德公布的OASIS1研究显示，受试者在口服50mg司美格鲁肽片68周后，体重减轻了17.4%。　　与此同时，礼来的Orforglipron也在临床试验中展示了积极的减重效果。去年6月，《新英格兰医学杂志》发表的一项II期临床试验显示，受试者使用45mg最高剂量的Orforglipron 36周后，平均减重14.7%。其效果接近司美格鲁肽注射版本在68周内的减重效果(16%)。　　华东医药的竞争力和多样化布局　　华东医药作为国内较早布局GLP-1的企业之一，在2023年取得了多项重要进展。其利拉鲁肽注射液(利鲁平)在3月和6月先后获批用于治疗成人2型糖尿病和肥胖或体重超重，均为国产首家上市。利拉鲁肽的成功上市和良好销售势头，为华东医药后续GLP-1类产品的商业化奠定了基础。　　然而，尽管华东医药在国内市场取得了一定的先发优势，但在全球GLP-1药物市场的激烈竞争中，能否保持优势仍需进一步观察。华东医药不仅在传统药物领域有所布局，还积极开发其他减重和降糖产品。今年3月，华东医药自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点长效多肽类激动剂HDM1005用于超重或肥胖人群的体重管理和2型糖尿病的中国IND申请获批，并完成中国Ia期临床研究首例受试者入组及给药。该产品的肥胖或超重适应症的美国IND申请也已在3月递交。　　此外，华东医药的司美格鲁肽注射液糖尿病适应症目前已完成III期临床研究的全部受试者入组，预计将在今年第四季度获得主要终点数据。华东医药旗下的九源基因在今年4月初递交了司美格鲁肽注射液(吉优泰)的上市申请并获受理。　　市场前景与销售策略　　自2021年新型GLP-1激动剂上市以来，肥胖症处方药的销售量显著增加。根据IQVIA的预测，该市场规模到2031年将超过170亿美元，2021年到2031年的复合增长率为15.6%。在减重这一兼具医疗和消费属性的领域，业内人士认为GLP-1药物的销售和应用与传统严肃医疗有所不同，更贴近医美销售。因此，传统药企若想在消费领域拥有更大的市场份额，需要考虑多种不同的销售渠道。　　对于将医美作为其医药工业、商业外第三大业务板块的华东医药而言，在减重领域可能拥有更强的渠道优势。未来，随着更多临床数据的公布和市场需求的增长，华东医药有望在全球GLP-1药物市场上占据重要地位。　　总的来说，HDM1002片的积极临床结果为华东医药在减重药物市场上的竞争力增添了新的砝码。未来，随着进一步临床研究的开展和新产品的推出，华东医药在全球GLP-1药物市场上的表现值得期待。

　　研究揭示类人猿Y染色体的快速进化　　由宾夕法尼亚州立大学和美国国家人类基因组研究所领导的国际研究团队，对六种灵长类动物的性染色体进行了全新基因组研究，揭示了类人猿Y染色体的快速进化。这项研究不仅为这些濒危物种的保护提供了新信息，也为人类及其近亲的性相关遗传病研究提供了线索。　　全新基因组研究的背景　　在这项研究中，科学家们生成了六种猿类性染色体的详细基因组，展示了Y染色体的显著变异和快速进化。这项研究有助于我们理解生殖遗传学，并可能对与这些染色体相关的人类疾病的研究产生重大影响。　　端到端染色体序列揭示Y染色体变异　　这项研究通过生成新的端到端X和Y染色体序列，揭示了Y染色体上的巨大变异。研究结果为人类进化和疾病研究提供了重要信息，同时也有助于濒危类人猿的保护遗传学。合作研究小组为几种大猿和小猿生成了完整的参考基因组，发现Y染色体上存在快速的进化变化。这些发现为进一步研究类人猿的繁殖、生育和性别特异性遗传性状提供了基础，增强了我们对灵长类动物进化和相关人类疾病的理解。　　类人猿性染色体的研究发现　　研究团队对五种大猿和一种较小类人猿的性染色体进行了完整的基因组测序，揭示了Y染色体的快速进化变化。这些发现增强了我们对性染色体进化的理解，并有助于了解影响类人猿和人类的遗传疾病。研究表明，Y染色体对人类的生育能力至关重要，而X染色体则包含对生殖、认知和免疫系统至关重要的基因。　　基因组测序技术的进步　　尽管早在2001年，研究人员就对人类基因组进行了测序，但由于当时技术的限制，许多空白未能填补。直到2022-2023年，端粒到端粒(T2T)联盟的努力才得以填补这些空白。研究团队利用T2T联盟开发的实验和计算方法，确定了类人猿性染色体的完整序列。　　比较基因组学的进展　　研究小组对五种大猿和一种小猿进行了完整的性染色体测序，这些猿类包括黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩、婆罗洲猩猩、苏门答腊猩猩以及暹罗猿。为每个物种生成的序列作为基因和染色体区域的地图，可以帮助研究人员对该物种其他个体的基因组进行排序和组装。此前，这些物种的性染色体序列是不完整的，或根本不存在。　　Y染色体的高变异性　　研究发现，Y染色体在六种猿类中表现出高度变异，与X染色体相比，Y染色体在不同类人猿间的差异更大。Y染色体的DNA序列在暹罗猿中仅有3000万个字母，而在苏门答腊猩猩中则有6800万个字母。相反，X染色体的大小在黑猩猩和人类中相对稳定，约为1.54亿个字母。　　此外，Y染色体的基因序列较易发生重排或部分遗传物质被复制。研究人员发现，Y染色体上重复序列所占的比例也高度可变，达到了71%至85%，而X染色体的重复序列比例为62%至66%。　　Y染色体的生存策略　　尽管Y染色体积累了许多突变和重复，但它并未消失。研究显示，Y染色体上的许多基因通过基因冗余和回文结构这两种策略来生存。基因冗余意味着同一基因在染色体上存在多个拷贝，可以弥补突变的拷贝。回文结构则通过重复序列的交换，保护基因免受突变的影响。　　研究组首次完成了类人猿性染色体上多拷贝基因家族的图谱，并量化了基因冗余。还发现，类人猿Y染色体上的回文尤其丰富和长，但通常只在近亲之间共享。　　对未来研究和保护工作的启示　　通过对大猩猩和黑猩猩性染色体的测序，研究人员更好地理解了每个物种的遗传变异，并寻找自然选择和其他进化力量的证据。这些研究成果不仅为灵长类动物进化研究提供了重要信息，也为人类疾病研究提供了新的方向。　　结论　　总的来说，这项研究揭示了类人猿Y染色体的快速进化，为人类及其近亲的性染色体研究提供了新的视角。研究成果有助于保护濒危类人猿，并为人类性相关遗传疾病的研究提供了宝贵线索。未来，随着研究的深入，这些发现将继续推动我们对灵长类动物进化和人类疾病的理解。

　　德国的科学家团队开发了一种创新的血液检测方法，能够识别如额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)和进行性核上性麻痹(PSP)等严重的神经退行性疾病的特定生物标志物。这项研究为早期诊断和更有效的治疗这些疾病提供了新的希望。研究结果发表在最新一期的《Nature Medicine》杂志上。　　研究背景　　神经退行性疾病如额颞叶痴呆、肌萎缩性侧索硬化症和进行性核上性麻痹严重影响人类健康，尽管相对罕见，但其带来的健康损害是显著的。在德国，大约有6万人受到这些疾病的影响。由于这些疾病的异质性和复杂性，目前还没有治愈的方法。现有的诊断方法也不足以在患者生前对疾病的分子病理学做出确诊，因为必须通过检查脑组织才能确定。　　新型血液检测的突破　　在针对991名成年人的研究中，科学家证明，最常见的额颞叶痴呆以及ALS和PSP可以通过血液检测来识别。这项研究基于对血液中某些蛋白质的测量，这些蛋白质可以作为生物标志物，从而为早期诊断和个性化治疗提供了可能性。研究人员发现，利用tau和TDP-43蛋白的测量，可以提供诊断这些疾病的决定性证据。这些蛋白质在这些疾病中形成异常聚集体，不同疾病的聚集方式有所不同，这些蛋白质的血液水平反映了疾病的过程。　　实验和结果　　研究人员通过对来自德国和西班牙的991名成年人的研究数据和血液样本进行分析，证实了这一方法的有效性。这些参与者包括患有FTD、ALS、PSP的患者以及健康对照组。这项研究结果得到了广泛验证，证明了这种方法的可靠性和有效性。　　在实验中，科学家利用一种特殊的方法进行蛋白质测量，而不是直接在血浆中测量蛋白质。这是因为游离在血液中的tau蛋白通常是碎片化的，直接测量结果可能不准确。相反，研究人员测定了存在于囊泡中的两种形式的tau蛋白和TDP-43蛋白的水平。囊泡是由身体细胞分泌的微小脂质气泡，能够进入血液。通过多阶段制备，包括血液样本的离心，研究人员捕获了囊泡中包含的蛋白质。　　未来应用和研究　　目前，这项新技术还未准备好用于常规医疗用途，但从长远来看，它可以促进疾病诊断，并推动新疗法的发展。研究人员认为，进一步的研究是必要的，特别是要确定这些生物标志物在疾病过程中出现的时间有多早以及它们的纵向发展情况。这些信息将对开发有效的治疗方法至关重要。　　这一发现对于FTD的行为变体尤为重要，因为这种最常见类型的FTD的症状可能是由大脑中的两种不同病理过程引起的，通常只能通过死后分析组织来区分。现在，即使在没有遗传突变的情况下，血液检测也能在病人的一生中提供准确的诊断。这一突破为临床试验中测试针对这些不同FTD病理的新疗法提供了先决条件。　　结论　　总的来说，德国科学家开发的新型血液检测方法为早期诊断FTD、ALS和PSP等神经退行性疾病提供了新的可能性。这项研究不仅揭示了特定蛋白质作为生物标志物在这些疾病中的重要性，还为未来的治疗和诊断提供了新的方向。随着进一步研究的推进，这种检测方法有望在常规医疗诊断中发挥重要作用，为患者带来更早期和更有效的治疗。

　　在一项针对25名人类受试者的研究中，美国卡内基梅隆大学的研究团队首次成功整合了一种新型聚焦超声刺激技术，实现了双向脑机接口(BCI)功能。这项研究不仅对脑电波进行了编码和解码，还显著提高了整体非侵入式BCI性能。相关成果发表在《自然·通讯》杂志上，为BCI领域开辟了新的研究路径。　　研究背景　　脑机接口(BCI)技术的核心在于将人类大脑的神经活动转化为外部设备的控制信号，广泛应用于神经康复、假肢控制等领域。然而，传统BCI技术的信号质量和解码精度常常受到限制。为了解决这些问题，卡内基梅隆大学的研究团队引入了一种新型聚焦超声刺激技术，以提高BCI的性能。　　研究方法　　研究团队利用聚焦超声进行精准的非侵入性神经调节，提升了BCI的通信性能。在实验中，25名受试者使用BCI拼写器拼写出像“卡内基梅隆”这样的短语。该BCI拼写器是一个6×6的视觉运动辅助工具，其中包含通常用于交流的完整字母表。受试者戴上脑电图(EEG)帽，通过注视字母产生EEG信号来拼写所需的单词。　　实验结果　　研究人员发现，当将聚焦超声波束从外部作用于大脑的V5区域(视觉皮层的一部分)时，受试者的非侵入式BCI性能显著提高。相比传统的信号处理和解码方法，加入聚焦超声神经调节后，BCI主动改变了神经回路的参与度，最大限度地提升了BCI的性能。　　进一步的研究表明，聚焦超声神经调节显著提高了θ神经振荡，从而增强了受试者的注意力。这一发现对于BCI技术的应用具有重要意义，因为它不仅改善了信号的质量，还提高了系统的整体性能。　　未来研究方向　　团队正在进一步研究聚焦超声神经调节在大脑其他区域(视觉系统之外)的应用，以期全面提升非侵入式BCI的性能。此外，他们还在开发更紧凑的聚焦超声神经调节装置，以便更好地与基于EEG的BCI和人工智能技术集成，从而进一步提高系统的整体性能。　　这项研究不仅为BCI技术的改进提供了新的思路，也为未来的神经调节技术在医疗和康复领域的应用开辟了广阔的前景。　　结论　　卡内基梅隆大学的这项研究首次成功实现了利用新型聚焦超声刺激技术的双向脑机接口，不仅显著提高了信号质量和解码精度，还为BCI技术的发展开辟了新的路径。通过非侵入性的方法对神经回路进行精准调节，这一技术有望在未来广泛应用于医疗、康复和神经科学研究中，进一步推动脑机接口技术的进步和应用。

　　2024年6月19日，天津医科大学的研究团队在《Cell Death & Disease》期刊上发表了一篇题为“Syrosingopine and UK5099 synergistically suppress non-small cell lung cancer by activating the integrated stress response”的研究论文。本研究提出了一种有前途的治疗方法，即联合使用昔洛舍平和UK-5099，通过激活整合应激反应(ISR)，显著抑制非小细胞肺癌(NSCLC)的生长和增殖。　　研究背景　　非小细胞肺癌(NSCLC)是全球最常见的癌症之一，具有高发病率和高死亡率。由于其异质性和高度侵袭性，NSCLC通常在晚期被诊断出来，这导致患者的生存率极低。传统治疗方法常因耐药性和高复发率而效果不佳，这使得NSCLC的治疗面临巨大挑战。为了应对这一日益严重的趋势，迫切需要开发更有效的治疗策略。　　整合应激反应(ISR)是细胞在应对多种应激条件(如氧化应激、内质网应激、营养缺乏或毒性损伤)时被激活的一种细胞防御机制。ISR通过减少蛋白质合成和增强应激修复途径来恢复细胞稳态。然而，过度的应激反应也可能导致细胞凋亡。由于ISR对细胞生存和死亡具有双向调控作用，它已成为治疗多种癌症的潜在靶点，并因此备受关注。例如，ONC201/TIC10通过激活ATF4，进而激活ISR，导致实体瘤细胞死亡，并对广泛的肿瘤类型显示出抗增殖作用。研究表明，靶向ISR可能是治疗NSCLC的一种新型策略。　　昔洛舍平和UK-5099是癌症研究中备受关注的化合物。昔洛舍平因其靶向单羧酸转运体1(MCT1)和单羧酸转运体4(MCT4)而闻名，它在破坏癌细胞代谢方面显示出了潜力，尤其是在调节沃伯格效应方面。UK-5099则作为线粒体丙酮酸载体(MPC)的抑制剂，改变癌细胞的代谢状态，从而诱导应激反应。先前的研究已经表明，这些化合物在诱导癌细胞毒性方面具有显著潜力，特别是在靶向癌细胞代谢和克服耐药性方面。　　研究进展　　体外实验证明，昔洛舍平与UK-5099在抑制NSCLC细胞增殖方面具有协同作用。研究人员使用CCK-8法测定了昔洛舍平和UK-5099对H661和PC-9细胞系的亚细胞毒浓度。结果表明，这两种药物的抗增殖作用是浓度依赖性的。进一步的协同作用分析采用了SynergyFinder软件中的ZIP药物协同作用模型，通过细化的浓度梯度分析研究了这些药物的协同效应。分析显示，H661细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为11.31%和16.97%，PC-9细胞的平均和最大药物相互作用贡献分别为12.73%和19.04%，这些结果均超过了10%的协同得分阈值，突显了药物联合的有效协同作用。　　进一步的CCK-8实验结果证实，昔洛舍平(5 μM)和UK-5099(20 μM)能显著降低细胞活力。集落形成实验显示，两种细胞系的克隆生长均显著减少，证实了H661和PC-9细胞的集落形成能力受到抑制。此外，EdU染色实验提供了细胞增殖减少的可视化证据。这些体外实验结果一致表明，昔洛舍平和UK-5099显著阻碍了NSCLC细胞的增殖，为潜在的治疗策略提供了有希望的见解。　　研究结论　　综上所述，本研究表明，昔洛舍平与UK-5099的联合治疗在NSCLC中显示出显著的抗肿瘤活性。研究人员揭示了其抗肿瘤作用机制是通过氧化应激和代谢紊乱来持续激活ISR。昔洛舍平与UK-5099的联合治疗可能为NSCLC的治疗提供新的见解。这一发现不仅丰富了我们对NSCLC治疗策略的认识，也为开发更有效的治疗方案提供了新的方向。　　未来，昔洛舍平与UK-5099联合治疗的潜在临床应用将进一步验证其在NSCLC治疗中的有效性和安全性。这一策略的成功实施将有助于提高NSCLC患者的生存率，减轻他们的痛苦，带来新的希望。

　　2024年6月17日，同济大学和复旦大学的研究人员在《Advanced Science》期刊上发表了题为“Biomimetic Hydrogel-Mediated Mechano-Immunometabolic Therapy for Inhibition of ccRCC Recurrence After Surgery”的研究论文。本研究中，科学家们开发了一种基于纤维蛋白原的仿生水凝胶作为药物储存库，用于同时递送抗纤维化药物PFD和Cap-siIDO1-Sfn-CD62E (CISE)纳米颗粒，以创建一个免疫刺激的微环境来攻击残留的肿瘤细胞，并抑制透明细胞肾细胞癌(ccRCC)术后的复发。　　研究背景　　透明细胞肾细胞癌(ccRCC)是泌尿系统中常见且恶性程度较高的肿瘤，对人类健康构成严重威胁。尽管手术是ccRCC的主要治疗方式，但术后复发率高达40%，且化疗和放疗的副作用也显著影响患者的生活质量。导致肿瘤对治疗不敏感或复发的原因很多，其中肿瘤微环境(TME)的独特特征，包括坚硬和纤维化的基质，以及不利于免疫细胞浸润的细胞代谢改变，已被广泛研究。　　实体肿瘤中的致密细胞外基质(ECM)通过压缩血管降低肿瘤血流，导致药物难以有效富集，并且缺氧和免疫细胞流动受限。过度的胶原合成和沉积是导致ECM硬度增加的主要原因，主要涉及激活的癌相关成纤维细胞(CAFs)。这些CAFs不仅形成物理屏障，阻碍治疗药物的递送和杀伤性T淋巴细胞(CTL)的渗透，还会分泌多种促肿瘤细胞因子，如转化生长因子-β1(TGF-β1)、白细胞介素-6(IL-6)和CC趋化因子受体配体2，破坏免疫反应，支持肿瘤免疫逃避。　　研究进展　　本研究通过流式细胞术研究了CISE-PFD@Gel对术后ccRCC肿瘤免疫微环境的影响。结果显示，与对照组和自由凝胶组相比，CISE@Gel组和CISE-PFD@Gel组中的成熟树突状细胞(mDCs)比例明显升高，表明IDO1阻断确实提高了Sfn诱导的损伤相关分子模式(DAMP)信号。此外，CISE-PFD@Gel处理的小鼠免疫阳性细胞比例最高，包括CD8+T细胞和M1-TAMs(CD86hiCD11b+F4/80+)，而免疫阴性细胞在含有Sfn和siIDO1的组中显著减少，尤其是在CISE-PFD@Gel组中。　　多色免疫荧光染色分析显示，CISE-PFD@Gel治疗后肿瘤组织内CD8表达增加，CD206和Foxp3表达下调，呈现出空间分布特征。此外，CISE-PFD@Gel处理的小鼠在血清中分泌了最高水平的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-6，而TGF-β1的分泌趋势则相反。这一结果再次证实，仿生水凝胶系统能够触发有效的免疫反应。研究人员结合TPME重塑与免疫-代谢阻断的组合策略，通过破坏IDO1/Kyn/AhR轴介导的免疫逃逸，在肿瘤组织中建立了一种炎性肿瘤免疫微环境，从而抑制了术后ccRCC的复发。　　研究结论　　综上所述，研究人员成功开发了一种独特的仿生水凝胶系统——CISE-PFD@Gel。这种系统能够物理重塑细胞外基质(ECM)，阻断免疫代谢，并增强肿瘤的免疫原性，从而在肿瘤微环境中产生炎症反应，优化抗肿瘤免疫。具体来说，该系统对切除腔周围的残留肿瘤细胞具有显著的靶向性，能够有效抑制ccRCC术后复发，并消除肺转移灶，几乎无系统毒性。　　这一治疗方法为进行手术切除的ccRCC患者提供了一种术后辅助治疗的新选择。由于其非侵入性、方便性和高效性，这种策略的潜在临床应用前景广阔，有望丰富肿瘤微环境重塑策略的武器库，从而提高癌症免疫治疗的疗效。这一研究成果不仅在理论上提供了新的思路，也为未来ccRCC的临床治疗带来了新的希望。

　　尿液DNA检测在膀胱癌早期检测中的应用与优化　　膀胱癌的首发症状之一通常是尿液中带血(血尿)。为了提高对血尿患者中膀胱癌的早期检测准确性，研究人员开发并优化了一种基于DNA的简化尿液检测方法。这种非侵入性的检测方式不仅可以更早地发现膀胱癌，还可能减少患者接受更具侵入性的膀胱镜检查的需求。这一研究成果发表在爱思唯尔出版的《分子诊断学杂志》上。　　研究背景与现状　　膀胱癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤。尽管建议对出现镜下和肉眼血尿的患者进行膀胱镜检查，但这些患者中膀胱癌的诊断率仅为2%至20%。这导致了大量不必要的检查，而由于膀胱镜检查的侵入性和患者依从性低，许多血尿患者，特别是镜下血尿患者，往往未能及时进行检查，从而错失了早期发现膀胱癌的机会，增加了患者的身体和经济负担。　　新型尿液检测方法的开发　　异常DNA甲基化早已被认为是多种癌症(包括膀胱癌)中的有前途的诊断生物标志物。为了提高使用尿液细胞学方法检测膀胱癌的准确性，首席研究员Sungwhan An博士及其团队开发了一种新的分子诊断工具。这种工具利用两步实时PCR测量尿液DNA中原脑啡肽(PENK)的甲基化水平，以检测血尿患者中的原发性膀胱癌。　　EarlyTect BCD的优化与测试　　研究团队对EarlyTect BCD流程进行了简化和优化，将之前的两步流程整合为一步式流程。这一步式流程结合了封闭单管系统内的线性目标富集(LTE)和定量甲基化特异性PCR(qMSP)两种反应，使得检测过程更加简便和高效。　　在测试过程中，研究人员评估了单一生物标志物测试EarlyTect BCD的敏感性和特异性。结果显示，EarlyTect BCD的性能与其他多生物标志物测试相当甚至更好。在回顾性训练集(105名患者)中，确定的最佳截止值使得灵敏度达到87.3%，特异性为95.2%。在210名患者(122名韩国人和88名美国人)的前瞻性验证集中，检测所有阶段的膀胱癌的总体灵敏度为81.0%，区分无膀胱癌的血尿患者的阴性预测值高达97.7%。两组之间的结果没有显著差异。特别是，EarlyTect BCD在检测高级别非侵袭性乳头状癌和更高阶段的膀胱癌时达到了100%的灵敏度。　　临床应用前景　　安博士指出，通过非侵入性的分子诊断方法准确诊断膀胱癌，尤其是高级别非侵袭性乳头状癌和更高阶段的患者，是非常必要的。这些患者往往表现出更高的疾病进展风险。使用尿液样本进行检测不仅非侵入性，还具有简化的测试程序，有助于早期诊断，缩短样品处理时间，并在最小化交叉污染的情况下高效、准确地分析结果。　　研究结论与未来展望　　研究结果表明，EarlyTect BCD检测方法在血尿患者初次诊断过程中可以显著影响临床实践。接受膀胱镜检查的患者中，确诊膀胱癌的比例不到五分之一。因此，更准确的尿液DNA检测结果意味着可以减少不必要的膀胱镜检查次数，且尿液检测呈阳性的患者可以更快地转诊给泌尿科医生进行膀胱镜检查，从而提高早期膀胱癌的检出率。　　安博士总结道：“EarlyTect BCD作为一种简化、稳健且用户友好的检测工具，能够在临床实验室实践中轻松实施，具有极大的潜力彻底改变膀胱癌诊断领域，降低膀胱癌相关的死亡率和医疗费用。”尽管目前尿液细胞学是一种常用的检测方法，但其灵敏度有限，特别是对于原发性膀胱癌的检测。新的尿液DNA检测方法不仅填补了这一空白，还为膀胱癌的早期检测提供了更为有效的解决方案。