2024年6月19日，在奥地利维也纳成功举办的欧洲风湿病学大会(EULAR年会)上，全球顶尖专家齐聚一堂，围绕风湿病领域的热点和疑难问题展开深入探讨。会议期间，上海交通大学医学院附属仁济医院的鲍春德教授领导的一项研究入选大会口头报告，并在“晶体相关疾病”专题进行了汇报。这项研究名为“多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照评价SHR4640片联合非布司他片治疗经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症受试者的降尿酸疗效与安全性研究”，其结果表明，在未达标的痛风患者中，联合使用SHR4640和非布司他可以显著提高血尿酸达标率并降低血尿酸水平，且安全性良好。　　研究背景　　痛风是一种因单钠尿酸盐在关节中沉积引起的晶体相关性关节病，主要由高尿酸血症导致。研究显示，高尿酸血症的主要原因是尿酸排泄不足。具体而言，单纯肾脏排泄不足型占54%，混合型(肾脏排泄不足和肝脏产生过多)占38.5%，肾脏超负荷型占6%。临床上常用的黄嘌呤氧化酶抑制剂(XOI)如别嘌呤醇和非布司他，可以抑制尿酸的生成。然而，仍有40-70%的患者无法达到目标血清尿酸水平，50-80%的患者无法维持该水平。对于这类患者，XOI药物联合促尿酸排泄药物是一种有效的治疗方案。　　SHR4640片是恒瑞医药开发的一种针对肾小管上皮细胞中URAT1(尿酸盐转运体)的高选择性小分子抑制剂。作为公司自主创新的1类抗痛风药物，SHR4640通过选择性抑制URAT1对尿酸的转运，阻止尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，从而降低血尿酸浓度。　　研究设计　　该研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的II期临床试验，纳入了经非布司他治疗后未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者。研究包括筛选期、双盲治疗期和安全随访期三个阶段。受试者被随机分为三组，分别接受SHR4640 5mg联合非布司他、SHR4640 10mg联合非布司他或安慰剂联合非布司他的治疗。SHR4640采用小剂量起始、滴定给药模式，而非布司他的剂量保持与筛选时一致。研究主要终点是双盲治疗期第12周时血清尿酸≤360μmol/L的受试者比例;次要终点包括第12周时血清尿酸≤300μmol/L的受试者比例及各次访视血清尿酸的变化情况。　　研究结果　　研究共纳入151例受试者，其中143例完成了12周的治疗。结果显示，SHR4640 10mg联合非布司他组的sUA达标率为56.9%，SHR4640 5mg联合非布司他组为53.1%，均显著高于安慰剂联合非布司他组的13.7%。此外，治疗12周后血清尿酸≤300μmol/L的受试者比例，SHR4640 10mg组为43.1%，SHR4640 5mg组为38.8%，也明显优于安慰剂组的9.8%。　　在血尿酸较基线下降比例和绝对值方面，SHR4640 10mg和5mg组均显著优于安慰剂组。在安全性方面，SHR4640联合非布司他的整体不良事件发生率与安慰剂组相似，未见严重不良事件导致终止治疗或死亡。整体耐受性良好，安全性可控。　　结论　　本研究表明，在经非布司他治疗未达标的原发性痛风伴高尿酸血症患者中，联合使用SHR4640显著提高了血尿酸达标率并降低了血尿酸水平，且安全性良好。这一发现为痛风治疗提供了新的选择和希望，有望改善患者的治疗效果和生活质量。未来，SHR4640的进一步研究和应用将继续推进，造福更多痛风患者。

　　2024年6月19日，迪哲医药宣布其自主研发的I类新药——全球首个且唯一高选择性JAK1抑制剂高瑞哲®(通用名：戈利昔替尼胶囊)获得国家药品监督管理局(NMPA)批准，用于单药治疗既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(r/r PTCL)成人患者。　　全面突破PTCL治疗瓶颈　　戈利昔替尼的上市标志着在PTCL治疗领域的一个重大突破，尤其在深度缓解、全面获益和延长生存方面表现卓越。该药物在国内通过优先审评获批上市，是基于全球关键性注册临床研究“JACKPOT8B部分”(JACKPOT8PartB，JACKPOT8B)。这项研究旨在评估戈利昔替尼治疗r/r PTCL的疗效和安全性，主要终点是独立影像评估委员会(IRC)评估的客观缓解率(ORR)。研究结果在2023年第65届美国血液学会(ASH)年会上以口头报告形式公布，并同步发表于《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology，影响因子54.4)。　　显著疗效与安全性　　研究显示，戈利昔替尼单药治疗r/r PTCL的疗效显著：　　深度缓解：IRC确认的ORR达44.3%，完全缓解(CR)率达23.9%，均为既往靶向治疗方案的近两倍。　　全面获益：在不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，满足了以往药物无法覆盖的PTCL亚型的治疗需求。　　更长生存：中位缓解持续时间(DoR)长达20.7个月，而现有其它疗法的DoR小于12个月。　　新机制与新结构　　PTCL是一种起源于胸腺后成熟T/NK细胞的恶性肿瘤，在所有非霍奇金淋巴瘤中生存率最低。一线标准治疗为CHOP为基础的四联化疗，但治疗后缓解的患者存在极高的复发风险。对于r/r PTCL患者，其生存预后极差，既往单药治疗效果有限，3年生存率仅为23%，中位总生存期(OS)仅5.8个月。过去十年，该领域没有创新药上市，临床治疗瓶颈亟需突破。　　迪哲医药首次发现并验证了JAK/STAT通路是治疗PTCL的高潜力干预靶点，开创了全球首个通过靶向JAK/STAT通路治疗PTCL的全新作用机制。高瑞哲®采用独特的“两氢键一盐桥”创新分子结构设计，确保了其对JAK1的极高选择性(相对于JAK家族其他成员高200-400倍)和长半衰期。在持续稳定地强效抑制PTCL的同时，大幅提高了治疗的安全性和耐受性。　　国际认可与广泛应用　　凭借疗效和安全性优势，戈利昔替尼连续4年入选ASCO、ASH和ICML等国际顶尖学术大会的6项口头报告，相关研究结果发表于《肿瘤学年鉴》(Annals of Oncology，影响因子51.8)和《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncology，影响因子54.4)。今年4月，高瑞哲®作为纳入国家药监局(NMPA)优先审评程序的创新药，获《CSCO淋巴瘤诊疗指南(2024版)》Ⅱ级推荐。　　未来展望　　高瑞哲®的上市不仅填补了PTCL领域的创新药物空白，也为患者提供了新的治疗选择。其优异的疗效和安全性预示着未来在其他难治性肿瘤治疗中的广泛应用潜力。迪哲医药将继续致力于创新药物的研发，推动癌症治疗领域的不断进步，为全球患者带来更多福音。

　　突变是DNA序列中分子“字母”的变化，这些“字母”构成了所有活细胞的蓝图。虽然某些变化对机体几乎没有影响，但其他变化可能会导致包括癌症在内的疾病。近期，纽约大学Grossman医学院等机构的科学家在《Nature》杂志上发表了一项研究，题为“DNA错配和损伤模式由单分子测序揭示”。研究团队介绍了一种名为HiDEF-seq(发夹双重增强保真测序技术，Hairpin Duplex Enhanced Fidelity Sequencing)的新技术，能够准确检测突变发生前DNA序列中的早期分子变化。　　研究人员表示，这种HiDEF-seq技术能够帮助他们理解健康细胞和癌细胞中突变的基本原因，以及随着人类年龄增长细胞中的遗传突变是如何自然积累的。相关研究结果有望揭示DNA突变发生的早期阶段。　　研究基于这样一种认识，即DNA由两条由四种碱基(腺嘌呤A、胸腺嘧啶T、鸟嘌呤G和胞嘧啶C)组成的链构成。每条链上的碱基以特定模式与另一条链上的碱基配对，即A与T配对，C与G配对，使得DNA代码可以被复制，并准确传递到下一代细胞。重要的是，突变是DNA双链中的DNA代码发生的改变，例如，C-G配对可以突变形成A-T配对。　　然而，大多数突变起源于仅存在于两条DNA链中的一条链上的DNA变化，这些单链变化(如G与T碱基对的错配)无法利用以前的检测技术准确识别。这些变化发生在一条DNA链在复制过程中没有被正确复制时，比如细胞分裂为两个细胞或DNA链受到高温或其他化学物质破坏时。如果这些单链DNA的改变没有被细胞修复，就可能成为永久性的双链突变。HiDEF-seq技术能够以极高的准确性检测双链突变，每分析100万亿个碱基对大约只会产生一个错误。此外，HiDEF-seq还能在DNA代码仅存在于两条DNA链中的一条上且转变为永久性双链突变之前，检测到DNA字母代码的变化。　　Gilad Evrony博士指出，HiDEF-seq测序技术能够帮助研究人员在仅DNA单链发生改变时观察到DNA分子的最早期变化。由于患有癌症相关遗传综合征的个体细胞的突变率高于没有癌症易感性的个体，研究人员将通过分析这些综合征患者的健康细胞的DNA变化来进行研究。具体而言，他们分析了聚合酶校对相关息肉病(PPAP)和先天性错配修复缺陷(CMMRD)患者的健康细胞，PPAP与结直肠癌风险增加相关，而CMMRD则是一种会增加儿童患多种癌症可能性的遗传性疾病。　　利用HiDEF-seq技术，研究人员发现，患者细胞中单链DNA的变化更多，例如T与C配对，而不是原来的G与C配对。这些单链变化的模式与患者机体中单链DNA突变的模式相似。随后研究人员对人类精子进行了实验，已知人类精子是任何细胞类型中发生双链突变率最低的。利用HiDEF-seq技术，他们在精子的单链DNA中观察到胞嘧啶脱氨基作用的化学损伤模式，这与在高温下故意损伤的DNA中的情况非常吻合，表明两种DNA化学损伤模式可能通过类似的过程发生。　　Evrony博士表示，研究奠定了未来使用HiDEF-seq技术的基础，有望帮助理解DNA损伤和突变的分子机制。随着细胞分裂和繁殖，DNA中的单链变化会不断发生，尽管细胞修复机制能修复大多数变化，但一些变化会遗留并导致突变。研究人员的长期目标是利用HiDEF-seq技术创建单链DNA错配和损伤模式的全面目录，这或许能解释已知的单链突变模式。　　未来，研究人员希望将通过HiDEF-seq技术获得的单链DNA损伤图谱与双链突变结合，更好地理解和监测环境暴露对DNA的影响。遗传学家估计，每个细胞中大约有120亿个碱基可能会被损伤或错配，因为遗传代码有两个拷贝，分别来自父母。每个拷贝都包含一个跨越30亿个碱基对的双链DNA，在人的一生中，至少在一些细胞中，遗传代码的每个碱基位置都会在某个时候发生损伤或突变。　　综上所述，本文研究结果表明，研究人员发现了一种主要在细胞复制过程中发生的诱变机制。双链DNA突变仅仅是突变过程的重点，研究人员在单分子分辨率下检测单链事件的方法，或许能促使研究人员揭示突变在各种情况下，尤其是在癌症和衰老过程中，如何发生。

　　一项新的研究揭示了戊型肝炎病毒(HEV)与猪精子之间的关联，这暗示该病毒可能通过性传播，并与男性不育相关。戊型肝炎(HEV)是全球范围内急性病毒性肝炎的主要原因，尤其在卫生条件较差的发展中国家更为常见。在美国，HEV也广泛存在于猪体内，但主要集中在猪的器官中而非肌肉中，而且通过烹饪可以将其杀死。　　鉴于HEV与发展中国家的妊娠并发症和男性不育症相关，俄亥俄州立大学的研究团队决定研究该病毒在猪体内的感染情况。猪的生殖结构与人类非常相似，因此它们成为了研究的理想对象。通过给猪接种HEV，研究小组发现病毒在血液中循环，并通过粪便排出，这意味着猪虽然被感染，但并未表现出临床症状——这种无症状感染在人体中也很常见。研究进一步表明，HEV存在于猪精子的头部，并且这些病毒颗粒可以感染人类肝细胞并开始复制。　　该研究的第一作者库什·亚达夫(Kush Yadav)指出，这项研究首次证明了HEV与精子细胞之间的关联。亚达夫在俄亥俄州立大学食品动物健康中心攻读博士学位期间完成了这项研究。他表示，未来的研究将致力于从机制上理解HEV与精子头部的关联，并使用动物模型探究病毒是否通过性传播——因为在人类环境中，性传播的具体情况仍不明确。　　该研究最近发表在《PLOS Pathogens》杂志上。性传播病原体能够在睾丸中找到避难所，在那里它们受到免疫系统无法穿透的血睾屏障的保护。除了与HEV相关的妊娠和生殖障碍外，研究还表明HEV可能导致人类的胰腺和神经系统疾病。历史上，临床感染(即使是孕妇)通常被认为是通过粪口传播。　　亚达夫在斯科特·肯尼(Scott Kenney)的实验室工作，肯尼是俄亥俄州立大学兽医预防医学副教授，常驻食品、农业和环境科学学院伍斯特校区食品动物健康中心。肯尼专注于研究动物体内的HEV及其他能够感染人类的病毒。这项研究是针对猪进行的一项更大规模研究的分支，该研究检测了对抗病毒药物有抗药性的HEV菌株。　　在这项新研究中，亚达夫使用荧光显微镜检查了接种HEV 84天后的猪精液，发现至少19%的受感染猪的精子细胞中存在病毒颗粒。亚达夫表示：“我们不能确定这些病毒颗粒是附着在精子细胞的外部还是内部。我们也不知道HEV是否真的能在精子头部完成复制周期，因此我们认为精子更像是病毒的携带者，而非易感细胞。”　　研究还显示，HEV的存在可能会导致精子受损，可能会改变精子的结构并降低其在精液中的运动能力。尽管如此，研究人员尚不能确定这些变化会直接导致生育问题，但HEV感染与人类不育之间的联系表明这种可能性确实存在。　　亚达夫表示，目前的研究发现也为筛查HEV阳性孕妇的性伴侣奠定了基础，尽管科学家尚未确定HEV通过性传播的可能性。这项研究也对养猪业有影响。大多数商业猪仔都是通过人工授精生产的，精子捐赠者来自大型养殖场。　　肯尼指出：“这可能是HEV在全国范围内流行的问题的一部分，并提出了一个问题，即它是否会导致猪的繁殖能力下降。由于HEV对猪造成的损害不足以限制生产利润，我认为养猪业不会广泛接种戊肝病毒疫苗，但如果我们能够在这些上游养猪场实施某种具有成本效益的筛查或疫苗接种，也许我们可以减少病毒进入新猪群。”

　　南卡罗来纳大学霍林斯分校癌症中心的一个跨学科团队最近发表了一篇新论文，探讨了牙龈卟啉单胞菌如何干扰化疗诱导的线粒体自噬，从而使口腔癌肿瘤对药物产生抗药性。该论文由医学院 SmartState 脂质组学和药物发现特聘教授 Besim Ogretmen 博士和牙科学院教授、临床科学家和微生物学家 Ӧzlem Yilmaz 博士与研究生 Megan Sheridan 及其他霍林斯研究人员合作完成，发表在《iScience》期刊上。　　牙龈卟啉单胞菌是一种常见的口腔细菌。在健康的口腔环境中，牙龈卟啉单胞菌和其他致病细菌通常会受到有益细菌的抑制。然而，当口腔菌群的平衡被破坏时，牙龈卟啉单胞菌便可能成为牙周炎的主要诱因。牙周炎是一种严重的牙龈疾病，会导致牙龈和固定牙齿的骨骼受损。牙龈卟啉单胞菌能够侵入口腔粘膜的第一层内层细胞并在其中存活，然后进一步侵入更深的组织，并有可能在全身扩散。越来越多的研究表明，这种细菌与多种疾病相关，如阿尔茨海默病、糖尿病和胃肠道癌症等。　　研究还发现，感染牙龈卟啉单胞菌的口腔癌患者的预后往往较差。该论文重点探讨了这种现象的具体机制，尤其是细胞内的牙龈卟啉单胞菌如何阻止口腔鳞状细胞癌中神经酰胺依赖的线粒体自噬。线粒体自噬是一种特定形式的自噬，旨在清除受损的线粒体，而神经酰胺则是一种在启动致命线粒体自噬过程中起关键作用的鞘脂。　　经过多次尝试，研究团队将研究重点放在了菌毛上。菌毛是一种突出的蛋白质结构，通常用于感知或同步运动以移动液体或物体，但其主要作用是附着。Yilmaz 博士表示：“这种分子在许多情况下都进行了研究，例如附着在其他细菌、胶原蛋白和纤维蛋白原上，但这种附着并非随意发生，而是一个非常特殊的事件。”　　Ogretmen 博士的实验室专注于生物活性鞘脂的调节和功能，他确定了相互作用发生的位置。而药学院霍林斯研究员尤里·彼得森博士则使用预测分析确定了肽束和神经酰胺药物之间的强烈相互作用。最终，Yilmaz 博士首次提出了研究菌毛的建议。Ogretmen 博士回忆道：“这是 Yilmaz 的洞察力，因为我们一开始不知道这种微生物如何抑制化疗效果。我们尝试了许多不同的方案，然后 Yilmaz 说，‘也许你应该试试这种蛋白质。’我们研究了一下，就这样了。”　　研究结果表明，菌毛能够附着在线粒体自噬膜上的特定蛋白质，从而阻止神经酰胺药物附着在附着点上，进而阻止致命的线粒体自噬。Ogretmen 博士指出，下一步的研究目标是探讨是否可以使用抗生素来抑制菌毛蛋白的突出，从而防止其产生干扰效应。他提到，一位暑期学生将开始研究这一问题。　　此外，Yilmaz 博士还指出，不同菌株的菌毛结构可能会发生变化，从而影响其与宿主靶分子的相互作用。这种变化可能会进一步影响牙龈卟啉单胞菌对线粒体自噬的干扰能力。　　Ogretmen 博士强调，这项研究的成功归功于每个研究人员在各自领域的专业知识和相互合作。他表示：“这是一项真正的合作，我们互补彼此的专业技能。”这项研究不仅为理解牙龈卟啉单胞菌如何干扰化疗提供了新的见解，也为未来开发新的抗癌疗法提供了潜在的方向。

　　在《Aging》期刊(被 MEDLINE/PubMed 列为“Aging (Albany NY)”，被 Web of Science 列为“Aging-US”)第 16 卷第 11 期上，发表了一篇题为“线粒体自噬和癌症：BNIP3/BNIP3L 作为干性特征、ATP 生成、增殖和细胞迁移的能量驱动因素的作用”的研究论文，并登上了封面。　　线粒体自噬是一种选择性自噬形式，旨在清除功能失调或过多的线粒体，是对缺氧、营养缺乏或 DNA 损伤等生理压力源的一种适应性反应。线粒体自噬由特定的线粒体外膜受体促进，其中 BNIP3 和 BNIP3L 是关键的调节因子。近年来，线粒体自噬在癌症中的作用，特别是在维持癌症干细胞(CSC)特性(例如自我更新)方面的研究受到广泛关注。由于 CSC 是导致治疗失败和转移的主要原因，针对线粒体自噬可能成为消除 CSC 的一种新方法。　　在这项新研究中，索尔福德大学的研究团队——包括 Marta Mauro-Lizcano、Federica Sotgia 和 Michael P. Lisanti——提出了一种基于 BNIP3 和 BNIP3L 功能性转录活性的新模型系统，用于富集具有高基础线粒体自噬水平的癌细胞亚群。研究人员指出：“简而言之，我们采用 BNIP3(L)-启动子-eGFP-报告系统，通过流式细胞术 (FACS) 分离具有高 BNIP3/BNIP3L 转录活性的癌细胞。”　　这一模型通过使用溶酶体和线粒体自噬特异性探针以及线粒体靶向红色荧光蛋白(即 mt-Keima)进行了验证。研究结果表明，高 BNIP3/BNIP3L 转录活性与 i) BNIP3/BNIP3L 蛋白水平增加，ii) 溶酶体质量增加，iii) 基础线粒体自噬活性增加相关。此外，BNIP3/BNIP3L 转录活性增加的癌细胞表现出 CSC 特征，例如更强的乳球形成能力和高 CD44 水平。　　进一步的研究在 MCF7 和 MDA-MB-231 乳腺癌细胞系中分析了其他干细胞特征。结果显示，BNIP3(L)-高表达细胞具有更高的代谢活性、增殖能力、迁移能力和耐药性，同时也表现出更强的抗氧化能力。因此，研究团队总结道，高水平的基础线粒体自噬似乎可以增强 CSC 特征。　　线粒体自噬是细胞应对压力的重要机制，而 BNIP3 和 BNIP3L 是这一过程中的关键调控因子。通过 BNIP3(L)-启动子-eGFP-报告系统，可以有效分离出具有高线粒体自噬活性的癌细胞，这为进一步研究其在癌症中的作用提供了重要工具。高转录活性的 BNIP3/BNIP3L 细胞不仅在基础线粒体自噬方面表现出显著特征，还在细胞增殖、迁移和耐药性方面展现出显著优势。　　通过对 BNIP3(L)-高表达细胞的深入研究，发现这些细胞具有更高的代谢活性和抗氧化能力，这对癌症治疗具有重要意义。高线粒体自噬水平的细胞表现出更强的 CSC 特性，这可能是其具有更高治疗抵抗力和更强转移能力的原因之一。因此，针对 BNIP3 和 BNIP3L 的线粒体自噬调控机制，可能为开发新的癌症治疗方法提供新的思路。　　总之，线粒体自噬在癌症中的作用正得到越来越多的关注，特别是在维持癌症干细胞特性方面的研究。这项研究为进一步理解 BNIP3 和 BNIP3L 在癌症中的作用提供了重要线索，揭示了高基础线粒体自噬水平在增强 CSC 特性方面的重要性。这不仅有助于更好地理解癌症的生物学机制，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。

近年来，多发性骨髓瘤（MM）的治疗不断取得进展，尤其是CD38单抗的应用显著提升了治疗效果。CD38单抗不仅在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者的一线诱导治疗中表现出色，还在复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的治疗中展现出明显的优势。赛诺菲在美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲血液协会（EHA）年会上发布的两项研究进展，再次引发了业界的关注。在不适合移植的NDMM患者中，赛诺菲的IMROZ3期临床研究显示，Isatuximab与硼替佐米、来那度胺和地塞米松（VRd）联合使用，可以将复发或死亡风险降低40%。这一研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上，并获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的优先审评资格。这标志着Isatuximab在MM治疗领域的潜力进一步得到认可。针对RRMM患者的IsaFiRsT研究则评估了Isatuximab与泊马度胺和地塞米松（Isa-Pd）的联合疗法在中国患者中的真实世界疗效。这项创新药物注册研究表明，Isa-Pd的客观缓解率（ORR）高达82.6%，达到了主要终点。根据中国国家药品监督管理局（NMPA）的官方网站信息，赛诺菲已在国内提交了Isatuximab的两项适应症上市申请，涵盖了NDMM和RRMM患者。中国患者有望因此获得更加先进的治疗方案。多发性骨髓瘤是一种恶性克隆性浆细胞增殖性疾病，导致严重的骨破坏和病理性骨折。统计数据显示，中国的多发性骨髓瘤发病率逐年增加，且患者的发病年龄较全球平均水平更低。尽管目前的治疗手段已经有所进步，但多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的恶性肿瘤，患者最终都会面临复发的风险。每次复发都意味着更高的治疗难度和更短的无进展生存期（PFS），因此迫切需要更多创新的药物和治疗方案。CD38在多发性骨髓瘤细胞中高表达，使其成为理想的治疗靶点。2015年，全球首个CD38单抗达雷妥尤单抗获得FDA批准上市，用于治疗复发性耐药多发性骨髓瘤患者，其销售额逐年攀升，2023年全球销售额达到97.44亿美元，展示了CD38靶点在MM治疗中的巨大潜力。赛诺菲的Isatuximab于2020年获得FDA批准上市，并在美国和欧盟被授予治疗RRMM的孤儿药资格，目前已获批两项适应症。在真实世界研究中，Isa-Pd联合疗法展现了显著的疗效。在中国的真实世界研究中，纳入了24例既往接受过多种治疗且对既往疗法耐药的RRMM患者。研究显示，Isa-Pd治疗的ORR达82.6%，与全球Ⅲ期ICARIA-MM研究结果一致，未发现新的安全性问题，整体不良反应可控。基于此研究，赛诺菲已提交Isatuximab的上市申请，并获得NMPA受理，成为首个利用乐城真实世界数据获受理的血液肿瘤治疗药物。在一线治疗中，IMROZ研究显示Isatuximab联合VRd治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS），与标准治疗相比，复发或死亡风险降低40%。此外，Isatuximab联合VRd治疗的患者中，74.7%达到了完全缓解，55.5%达到了微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解。这些数据表明，Isatuximab在一线治疗中具有成为“同类首创”疗法的潜力。总之，多发性骨髓瘤患者的治疗需求仍然巨大。CD38靶点在多发性骨髓瘤治疗中展现了良好的前景，而赛诺菲的Isatuximab通过多项临床研究数据，显示出在NDMM和RRMM治疗中的巨大潜力。期待Isatuximab在中国获批上市，为患者带来更多的治疗选择和生存希望，同时推动多发性骨髓瘤治疗行业的发展。

　　过去十多年，CAR-T疗法在肿瘤学界备受瞩目，特别是在血液癌症治疗中取得了显著成功。目前，CAR-T疗法主要应用于治疗B细胞肿瘤。然而，B细胞在某些自身免疫性疾病(如红斑狼疮)中也会异常活跃并攻击自身组织，因此，CAR-T疗法在肿瘤学和免疫学之间的应用转换是合理的，市场对此也有所期待。　　近年来，越来越多的研究表明，CAR-T疗法在自身免疫性疾病领域同样显示出潜力。尽管目前的研究仍处于早期阶段，但在一些探索中，CAR-T疗法在自免领域的安全性和疗效得到了兼顾。不过，从发现这种可能性到其成为成熟的治疗方法，仍需要经历漫长的探索和不断的改进。　　在自免领域的探索过程中，CAR-T疗法面临的一个关键挑战是复发问题。近日，Kyverna公司因一例患者复发，其股价在两个交易日内大幅下跌，暴露了CAR-T疗法在自免征途中的重重困难。　　过去几年，CAR-T疗法在自免领域逐渐受到关注，这不仅是由于其治疗潜力，更因为其在安全性方面可能相对更可控。在癌症治疗中，由于肿瘤细胞的大量存在，CAR-T细胞与肿瘤细胞的高结合度可能导致更强烈的免疫反应和更多的细胞因子释放。而在自免疾病中，B细胞的病理负担较低，CAR-T细胞的结合水平也相应较低，这可能减少了细胞因子的释放量，从而降低了严重副作用的风险。　　越来越多的研究显示了CAR-T疗法在自免领域的积极疗效和可控的安全性。例如，今年2月，《新英格兰医学杂志》发表的一项研究表明，CD19 CAR-T疗法在自免领域具有极高的潜力。该研究招募了患有系统性红斑狼疮、特发性炎症性肌炎和系统性硬化症的患者，这些患者对至少两种不同的免疫调节剂具有耐药性。治疗后，所有患者体内的自身抗体消失，并完全停止了包括糖皮质激素在内的免疫抑制和抗炎药物治疗。这意味着，CAR-T疗法在这些患者身上的效果深入且持久，且安全性表现突出，仅出现轻微的毒性反应。　　这些研究被称为“标志性的发现”，使CAR-T疗法在自免领域的市场预期逐步升温。Kyverna也于今年2月成功登陆纳斯达克，IPO当天股价暴涨36%。　　然而，CAR-T疗法的自免征程并非一帆风顺。Kyverna股价的暴跌预示着新的问题出现。在2024年EULAR欧洲风湿病大会上公布的50名受试者中期数据显示，尽管临床试验在安全性方面表现不错，但一名患者的复发结果成为此次临床试验的显著问题。这名患者在最初停用免疫抑制剂后，五个月后疾病复发，不得不重新使用免疫抑制剂和皮质类固醇。这一复发案例引发了市场对CAR-T疗法有效性和持久性的担忧。　　尽管目前仅出现了两例复发患者的情况，但这无疑凸显了药企在解决复发问题方面面临的巨大挑战。Kyverna的首席医疗官James Chung提出，复发可能与患者仅接受了5000万个细胞治疗有关，这仅是原定目标剂量的一半。在体重指数较高的患者中，这个剂量可能不足以产生持久的疗效。　　这一猜测尚未得到验证，但提供了一个有意义的研究方向。创新药研发需要不断发现并解决问题，这也是其迭代过程的一部分。James Chung表示，“我们从这些患者身上学到了很多东西。”这反映了创新药研发需要不断摸索前进，甚至在失败中汲取力量。　　尽管面临挑战，Kyverna和其他药企将继续在自免领域进行深入探索，不断发现和解决问题。在这一过程中，国内药企也展现出全球领先的潜力。包括驯鹿生物、百暨基因、药明巨诺、合源生物在内的国内CAR-T疗法企业，已经在自身免疫疾病的适应症上进行了布局。无论是在布局数量还是研发进度上，国内药企都显示出强大的竞争力。　　期待在这一探索过程中，国内药企能够持续攻克难题，推动CAR-T疗法在自身免疫疾病领域的应用，为全球患者带来更多希望。

　　2024年6月19日，默沙东宣布其21价肺炎球菌结合疫苗Capvaxive(V116)获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，用于预防18岁及以上成人的侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌肺炎。这一批准标志着Capvaxive成为全球首个专为成人设计的肺炎球菌结合疫苗，将成为老年人预防细菌感染的重要疫苗之一。　　根据美国疾病预防控制中心(CDC)的流行病学数据，Capvaxive适用于年满18岁的人群，特别是50岁及以上的患者，因为该疫苗涵盖的21种血清型在这一年龄段的发病率高达84%。　　目前，辉瑞研发的“沛儿”系列肺炎球菌疫苗(包括Prevnar13和Prevnar20)是全球覆盖率最高的肺炎球菌疫苗。其中，Prevnar20涵盖的20种血清型在同一人群中的发病率为52%，且该疫苗在儿童和成人中均可使用。目前还没有研究对Capvaxive和Prevnar20的有效性进行直接比较。　　V116获得批准的依据是四项Ⅲ期试验，其中一项试验将Capvaxive与Prevnar20的免疫反应进行了对比。研究表明，V116在两种疫苗共有的10种血清型中表现不劣，而在其独特的11种血清型中的10种血清型中具有优效性。　　默沙东肺炎球菌疫苗负责人Heather Platt博士在获批前接受采访时表示，V116有8种血清型是目前任何上市疫苗所没有的，这8种血清型是65岁及以上成年人患30%侵袭性肺炎球菌疾病的主要原因。　　V116能否加速获批仍取决于一项确证研究能否证实其临床疗效。6月27日，美国疾病预防控制中心将召集免疫实践咨询委员会(ACIP)讨论V116的使用建议。　　肺炎疫苗市场竞争激烈。辉瑞以Prevnar13为先锋占据市场高地，后又推出Prevnar20。默沙东则以15价肺炎球菌疫苗V114发起挑战，该疫苗已于2021年获得批准，如今其21价疫苗V116也成功上市。　　默沙东有望在肺炎球菌疫苗市场上获得更多份额。2023年，V114的销售额达到6.65亿美元。虽然Prevnar系列产品去年的销售额为64亿美元，仍然是市场的主导者，但辉瑞疫苗产品销售增长速度从2022年的20%放缓至2023年的2%。　　在默沙东率先推出成人肺炎球菌疫苗的同时，全球其他公司在该领域的研发也在如火如荼进行。对于默沙东而言，最大的挑战者可能是加利福尼亚的生物技术公司Vaxcyte，该公司正在开发一种24价成人疫苗VAX-24。Vaxcyte的候选产品涵盖了Prevnar20中的所有血清型，外加四种独特的菌株。2023年1月，FDA授予VAX-24预防成人侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)的突破性疗法认定。　　2024年4月，Vaxcyte公布了VAX-24在65岁及以上成人的Ⅱ期临床试验积极结果，以及来自这一年龄段的Ⅱ期试验和之前18-64岁成人的Ⅰ/Ⅱ期试验的完整6个月安全评估及预设的汇总免疫原性分析数据。分析显示，该疫苗展现出积极的免疫应答性与安全性，Vaxcyte计划推进此疫苗至关键Ⅲ期临床试验。　　此外，GSK在2022年以33亿美元收购Affinivax，将一款24价肺炎球菌结合疫苗收入囊中，该疫苗预计将在2024年开展Ⅲ期临床试验。　　综上所述，国际上，默沙东、辉瑞以及GSK等跨国公司抢占肺炎球菌疫苗市场的步伐加快。国内方面，本土企业也在加快发展步伐，目前已有多家企业推出了23价肺炎多糖疫苗，包括成都生物制品研究所、沃森生物、北京民海、科兴生物以及智飞生物等。而结合疫苗方面，沃森生物以及康泰生物推出了13价肺炎多糖结合疫苗。

　　2024年6月19日，复宏汉霖在瑞典斯德哥尔摩举行的2024年欧洲治愈ALS网络(ENCALS)会议上，以壁报形式展示了公司自主研发的创新型小分子偶联药物HLX99的临床前研究数据。　　HLX99是公司在神经退行性疾病领域的首款创新药物，主要针对如渐冻症(ALS)、帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)等疾病。这些神经退行性疾病的患者常表现出多系统功能障碍，包括肠道微生物失调。尽管肠道微生物与这些疾病之间的关系尚未完全明确，但大量研究表明，肠道微生物在这些疾病中扮演了关键角色。因此，通过调节肠道微生物来改善宿主代谢失调的治疗方法在神经退行性疾病治疗中展示出很大潜力。　　HLX99展现了多重药理学特性，其治疗机制包括微生物群调节、免疫调节和氧化应激抑制等。在体外药效学研究中，HLX99能有效保护神经元免受双氧水(H2O2)诱导的死亡，并抑制异常的T细胞增殖。在体内药效学研究中，HLX99显著延长了SOD1G93A突变ALS模型小鼠的生存期，延迟疾病发作，降低重症发生率，并改善了小鼠的运动能力。特别值得注意的是，HLX99治疗后，小鼠血液中被广泛认可的ALS生物标志物——神经丝轻链蛋白(NFL)含量显著降低。　　此外，在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)诱导的PD模型中，HLX99能够改善因MPTP导致的握力下降和多巴胺神经元丢失。在6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导的PD模型中，HLX99还能够降低小鼠的错步频率。16s RNA测序结果显示，HLX99可以将肠道微生物群的组成调整到较为健康的状态，从而介导血液代谢产物的调节。　　这些研究结果表明，HLX99在多种疾病模型中都显示出了对神经退行性病变的显著治疗作用，通过多种机制发挥其疗效。同时，临床前研究也验证了HLX99具有良好的安全性。这些发现表明，HLX99有望成为一种极具潜力的神经退行性疾病治疗方案，需要进一步的临床研究和应用。　　总的来说，HLX99不仅在临床前研究中展示了多方面的治疗潜力，还显示了其在改善患者生活质量方面的优势。随着更多临床试验的开展，HLX99可能为神经退行性疾病患者提供新的治疗选择。未来的研究将进一步验证其有效性和安全性，并有望推动该药物早日应用于临床，为患有神经退行性疾病的患者带来新的希望。