加州大学戴维斯分校的研究团队近日开发出一种名为CaST(Ca2+激活的Split-TurboID)的新型工具，用于追踪迷幻药对大脑神经元和生物分子的影响。这项研究成果发表在《自然方法》杂志上，为理解迷幻药在治疗精神疾病中的作用提供了新途径。　　迷幻药与大脑治疗　　近年来，迷幻药在治疗抑郁症、创伤后应激障碍和物质滥用等脑部疾病方面的潜力引起了广泛关注。LSD、DMT和裸盖菇素等迷幻化合物能够促进大脑前额叶皮层神经元的生长和连接强化。然而，追踪这些化合物在大脑中产生的具体分子信号一直是科学界的难题。CaST的出现为这一问题提供了新的解决方案。　　CaST的工作原理　　CaST是一种基于蛋白质的工具，通过细胞内钙离子浓度的变化来追踪神经元的活动。当神经元表现出高活性时，钙离子水平也会升高。CaST利用这一现象，通过一种称为生物素的小分子标记活跃的神经元。研究人员可以在短时间内完成细胞标记任务，仅需10到30分钟，而传统方法通常需要数小时。　　实验过程与发现　　在研究中，Kim和她的同事们给小鼠注射了裸盖菇素，然后使用CaST工具结合生物素标记前额皮质中钙含量增加的神经元。前额皮质是许多脑部疾病影响的区域，也是迷幻药促进神经元生长的关键部位。研究人员还监测了小鼠的头部抽搐反应，这是一种迷幻药引起的幻觉的行为指标。　　CaST工具的优点在于可以用于自由活动的动物，而不需要稳定小鼠的头部进行成像。生物素作为标记底物的使用也非常便利，因为现有的商业工具可以通过简单的染色和成像方法检测生物素的存在。实验结果显示了裸盖菇素激活的前额叶皮层区域的详细“快照”，为迷幻药在大脑中的作用机制提供了直观的证据。　　未来研究方向　　Kim和她的团队目前正在探索使用CaST工具进行全脑细胞标记的方法，并试图丰富迷幻药影响下神经元产生的单个蛋白质特征。他们计划将这些样本送到加州大学戴维斯分校的蛋白质组学核心设施，以获取所有识别蛋白质的全面图像。这将有助于检查不同条件下(如接受裸盖菇素治疗、对照组或疾病模型)的蛋白质和基因表达差异，进一步阐明迷幻药对脑部疾病的细胞特征和治疗效果。　　Kim表示，她有兴趣与迷幻药和神经治疗研究所的创始主任David Olson教授合作，比较迷幻药引起的神经活动与非致幻神经治疗药物引起的神经活动。通过这种合作，CaST工具有望成为研究神经治疗药物作用机制的重要工具。　　结语　　CaST工具的开发为科学家提供了一种快速、非侵入性的方法来追踪迷幻药对大脑神经元的影响。这一创新技术不仅有助于揭示迷幻药的治疗机制，还为未来的精神疾病研究和治疗提供了新的可能性。随着研究的深入，CaST有望在神经科学领域发挥越来越重要的作用，推动我们对大脑复杂机制的理解。

　　近日，北卡罗来纳大学医学院Yeargan精神病学和遗传学杰出教授帕特里克·沙利文(Patrick Sullivan)及其团队与瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院的研究人员合作，对精神分裂症的遗传学进行了全面的概述。这篇评论文章发表在《自然评论神经科学》杂志上，为我们揭示了精神分裂症背后复杂而深奥的遗传机制。　　精神分裂症是一种严重的神经精神疾病，其特征是反复发作的精神病性症状，如幻觉、妄想和思维混乱，严重影响患者的情绪控制和社交能力。尽管人们早已知道精神分裂症具有家族遗传性，但直到最近，科学家们才开始通过基因检测和分析，识别出导致这种疾病的具体遗传风险因素。　　近年来，关于精神分裂症的基因组研究取得了重大突破。通过广泛的全基因组关联研究(GWAS)和全外显子组测序，研究人员已经确定了近300种常见基因变异和20多种罕见基因变异，这些变异与精神分裂症的风险显著相关。这些研究揭示了精神分裂症背后机制的复杂性，表明该疾病并非由单一基因引起，而是多基因共同作用的结果。　　这些基因组研究不仅在遗传层面上取得了重要进展，同时也深入揭示了精神分裂症患者大脑的复杂结构和功能变化。通过对正常个体和精神分裂症患者大脑组织的研究，科学家们发现了两者之间细胞组成和相互联系的显著差异。这些发现进一步强调了精神分裂症的多基因性特征，并指出该疾病的机制远比之前认为的复杂。　　尽管在遗传研究方面取得了显著进展，但科学家们也认识到，环境因素在精神分裂症的发病过程中同样扮演着重要角色。沙利文教授及其同事在文章中指出，生活方式、药物使用、贫困、压力和出生并发症等环境因素同样会影响精神分裂症的发生和发展。尽管这些环境因素的研究比基因组研究更具挑战性，但它们的识别和理解对于全面揭示精神分裂症的病因具有重要意义。　　沙利文教授在文章中强调，尽管研究结果揭示了精神分裂症的复杂性，但这并不应成为阻碍未来研究的障碍。相反，这些发现应促使科学界扩大研究范围，接受精神分裂症作为遗传和环境共同作用的结果，并努力通过多学科合作，改善受精神分裂症影响患者的生活质量。　　精神分裂症的研究不仅在遗传学领域取得了重大突破，同时也在临床治疗和预防策略上带来了新的希望。通过对基因组数据的深入分析，科学家们可以识别出特定的遗传风险因素，从而开发出更加个性化和精准的治疗方案。此外，对环境因素的研究也有助于制定有效的预防策略，减少精神分裂症的发病率。　　未来的研究应进一步探讨精神分裂症的多基因性和环境因素之间的相互作用。通过综合运用遗传学、神经科学、心理学和社会学等多学科的方法，科学家们可以更全面地揭示精神分裂症的病因和发病机制，从而为患者提供更加有效的治疗和支持。　　总之，沙利文教授及其团队的研究为我们揭示了精神分裂症背后复杂的遗传和环境因素。这些发现不仅拓宽了我们对精神分裂症的理解，同时也为未来的研究指明了方向。通过多学科合作和综合研究，我们有望在未来取得更大的突破，改善精神分裂症患者的生活质量，并为全球范围内的精神健康事业做出贡献。

　　近日，康方生物宣布，其自主研发的新一代CD47单抗药物莱法利(AK117)联合阿扎胞苷(AZA)用于治疗初诊较高危骨髓增生异常综合征(MDS)的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心II期临床研究在美国完成了首例患者入组。这一重要进展标志着康方生物在推动全球MDS治疗新药开发方面迈出了坚实一步。　　前期的研究显示，AK117联合阿扎胞苷治疗MDS具有良好的安全性和显著的有效性。基于全球MDS患者对新疗法的迫切需求，以及MDS在全球范围内巨大的市场潜力，公司启动了这项国际多中心II期临床研究。这一研究的成功将加速AK117在全球范围内的获批和上市进程，为MDS患者带来新的治疗希望。　　MDS，即骨髓增生异常综合征，是一种由造血干细胞异常引起的血液疾病。CD47在MDS治疗新药开发领域被寄予厚望，AK117作为一种新一代的抗CD47人源化IgG4亚型单克隆抗体，通过阻断CD47与其受体SIRPα的结合，增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，从而有效抑制肿瘤的生长和扩散。　　在第65届美国血液学会(ASH)年会上发布的研究结果表明，AK117联合阿扎胞苷的协同治疗有效减少了MDS患者的贫血症状和输血需求，同时展现了良好的安全性和显著的治疗效果。这一成果使AK117有望成为全球MDS患者的一种优越的治疗选择。　　根据相关数据显示，仅在美国，每年新增MDS病例约4万例，相当于非小细胞肺癌新发病例人数的21%。对于初诊较高危MDS患者，当前标准治疗为阿扎胞苷，但仅有20%至30%的患者能够实现完全缓解，因此在全球范围内，MDS治疗存在巨大的未满足的临床需求。　　在血液瘤治疗领域，康方生物不仅在国内和国际范围内开展AK117治疗MDS的临床研究，同时还在进行AK117联合维奈克拉和阿扎胞苷治疗一线不适合接受强化化疗的急性髓系白血病(AML)的II期临床研究。此外，康方生物还在同步推进AK117针对实体瘤的全球市场开发，旨在充分挖掘其临床价值。目前，AK117联合其他药物(如联合PD-1/VEGF双抗和PD-1/CTLA-4双抗等)治疗实体瘤的多项临床研究正在高效进行中，入组速度也非常快。　　莱法利(AK117)是康方生物自主研发的一种新一代人源化IgG4单克隆抗体，能够与肿瘤细胞表面的CD47结合，阻断CD47与SIRPα的相互作用，从而增强吞噬细胞对肿瘤细胞的吞噬活性，抑制肿瘤的生长。目前，莱法利联合阿扎胞苷治疗血液瘤，以及莱法利单药或联合依沃西和卡度尼利治疗多种实体瘤的II期临床研究正在高效开展，初步研究数据表明其疗效优异，且未观察到剂量限制性毒性事件，表现出良好的安全性。　　在未来，随着莱法利在全球范围内更多临床研究的深入开展，尤其是在AML和MDS等血液瘤领域，以及其在实体瘤治疗中的广泛应用，康方生物有望在全球生物医药市场中占据重要位置。通过不断创新和开拓，康方生物致力于为全球患者提供更安全、更有效的治疗方案，进一步推动癌症治疗的进步与发展。

　　2024年8月4日，华东医药股份有限公司(以下简称“华东医药”)旗下全资子公司华东医药(杭州)有限公司宣布与北京艺妙神州医药科技有限公司(以下简称“艺妙神州”)达成重要合作协议。这次合作的重点是IM19嵌合抗原受体T细胞注射液(以下简称“IM19注射液”)，这是艺妙神州研发的针对CD19靶点的自体CAR-T候选产品，主要用于治疗血液肿瘤和实体肿瘤。　　艺妙神州创始人兼首席执行官何霆博士表示，与华东医药的合作标志着艺妙神州在自主研发CAR-T药物的商业化道路上迈出了重要的一步。IM19注射液作为其领先的产品管线，目前在中国针对弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和急性B淋巴细胞白血病三个适应症开展临床研究。特别是针对弥漫大B细胞淋巴瘤末线治疗的II期临床试验即将于2024年完成。这一合作将赋予华东医药在中国大陆地区的独家商业化权利，从而加速IM19注射液的市场推广。　　何霆博士对这次合作充满信心，认为华东医药在中国大陆地区丰富的商业化经验以及其成为肿瘤治疗领域领先企业的战略目标，为双方建立坚实的合作伙伴关系提供了基础。他表示，通过这次合作，IM19注射液的领先产品优势和华东医药的强大商业化能力将有效结合，进一步推动IM19注射液在中国的商业化进程，满足国内B细胞血液肿瘤患者的巨大临床需求。　　华东医药董事长兼总经理吕梁则表示，艺妙神州在肿瘤细胞疗法领域处于领先地位，具备完整的基因细胞药物研发和生产核心技术。吕梁强调，肿瘤领域是华东医药的重要战略布局之一，公司在实体瘤和血液瘤领域均有广泛布局，并在血液肿瘤细胞治疗领域建立了强大的市场服务团队。他们对与艺妙神州的合作充满期待，负责IM19注射液在中国大陆的商业化，这款极具潜力的CAR-T产品将为弥漫大B细胞淋巴瘤等患者提供新的治疗选择，延长患者的生存期并提高生活质量，从而丰富公司在血液疾病领域的产品线，与现有产品形成有效协同。　　根据协议条款，艺妙神州将获得1.25亿元人民币的首付款，并有权获得最高不超过9.5亿元人民币的注册及销售里程碑付款。艺妙神州将继续负责IM19注射液在中国大陆地区的开发、注册和生产。　　IM19注射液是艺妙神州自主研发的首款CAR-T细胞治疗产品，已获得国家药品监督管理局三个适应症的药物临床试验批准，分别为复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤、急性B淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤，并全部进入注册临床研究阶段。其中，针对弥漫大B细胞淋巴瘤末线治疗的II期临床试验即将完成，初步临床疗效和安全性数据表现良好，预计将于2024年四季度提交药品上市许可申请。　　IM19注射液一旦获批上市，将成为国内首批自主研发的CAR-T细胞治疗药物之一，填补国产CAR-T产品在淋巴瘤适应症领域的市场空白。这将为中国数十万淋巴瘤患者带来新的希望，也进一步奠定艺妙神州在细胞治疗领域的领导地位。　　总的来说，华东医药与艺妙神州的合作不仅是两家公司的战略合作，更是中国生物医药行业的重要里程碑。它展示了中国生物医药企业在研发和商业化道路上的不断进步，以及在全球细胞治疗领域逐渐崭露头角的实力。未来，随着IM19注射液的成功上市，双方的合作必将结出更多的硕果，为更多患者带来福音。

　　Vertex的创新历程　　Vertex(福泰制药)作为在罕见病领域深耕多年的企业，以其孤儿药Trikafta在囊性纤维化(CF)治疗领域的成功而闻名。如今，这家制药巨头正向另一领域——镇痛药领域进军。近期，Vertex宣布其Nav1.8抑制剂VX-548(Suzetrigine)的上市申请已获FDA受理，并被授予优先审评资格，用于治疗中至重度急性疼痛。这一新型镇痛药有望颠覆镇痛药市场的竞争格局。　　VX-548：镇痛药的革新　　镇痛药物一直是医药界关注的重点领域。传统的镇痛药如吗啡，虽在止痛效果上无可比拟，但其强烈的成瘾性限制了其应用范围。阿片类药物如吗啡的易成瘾性使其主要用于癌症晚期病人的止痛，因此，开发无成瘾性的镇痛药迫在眉睫。　　VX-548是一种新型的NaV1.8抑制剂。钠离子通道是细胞膜表面启动离子电位的基础，控制着神经通路的电位变化。NaV1.8和NaV1.9仅在外周感觉神经元中表达，不影响控制人体关键功能的交感神经。因此，通过调控NaV1.8的激活状态，能够有效抑制疼痛，且不会产生中枢神经系统的成瘾性问题。　　临床试验结果　　VX-548在临床试验中的表现令人瞩目。今年初，Vertex公布了VX-548在中至重度急性疼痛III期临床试验中的数据。试验包括腹部整形术和拇外翻矫正术两部分，不仅与安慰剂对照，还与阿片类镇痛药对照。在腹部整形术试验中，VX-548在两项关键量表数据上表现出色，SPID48和NPRS量表的分数均优于安慰剂组。然而，与阿片类药物相比，VX-548并未表现出明显的优势。在拇外翻矫正手术试验中，VX-548同样表现出显著的疗效，与安慰剂相比具有明显差异，但与阿片类药物相比同样未表现出显著优势。　　尽管如此，VX-548的无成瘾性特点已经使其在镇痛药物领域取得了质的飞跃，为未来镇痛药市场的创新奠定了基础。　　Vertex的成功故事　　Vertex成立于1989年，虽然在历史上无法与辉瑞等老牌制药巨头相提并论，但其近年来的表现可谓亮眼。公司在囊性纤维化领域的深耕始于2001年收购Aurora获得CF管线。2011年，Kalydeco(依伐卡托)成为第一个有效治疗CF的药物，开创了CF治疗的新纪元。随后，Orkambi和Symdeko的上市进一步扩大了适应症人群的覆盖范围。　　2019年，Trikafta的上市使Vertex在CF领域达到了顶峰。Trikafta的复方制剂显著增强了CFTR蛋白的功能，上市首年销售额达到38.64亿美元，2021年达到57亿美元，2023年更是突破89.45亿美元，成为全球罕见病药物销售额的翘楚。Vertex在CF药物上的成功不仅是商业化的胜利，更是一部罕见病被攻克的医学史诗。　　VX-548的商业化前景　　VX-548作为首个NaV1.8抑制剂，其商业化潜力备受期待。根据Vertex的计划，2024年下半年将向FDA申请批准VX-548用于治疗中至重度急性疼痛。此外，VX-548在糖尿病周围性神经病变和腰骶神经根病的临床试验中也取得了积极进展，未来有望进一步扩大适应症范围。　　华尔街投行Leerink分析师预测，到2032年，VX-548在急性疼痛适应症上的销售额将达到44亿美元，在神经性疼痛适应症上的销售额将达到70亿美元。尽管普瑞巴林和加巴喷丁目前占据市场，但其成瘾性和FDA的警告为VX-548的迭代提供了机会。　　挑战与机遇　　尽管VX-548在临床试验中表现出色，但在神经性疼痛市场上，Vertex仍面临挑战。不同机构对其前景持不同看法，加拿大皇家银行资本市场分析师认为，慢性疼痛市场的攻克将是关键，结果需到2025年才能明确。即便如此，Evaluateresearch预测到2030年VX-548的销售额也将达到29亿美元。　　总之，VX-548的市场潜力巨大，对Vertex的估值产生了积极影响。关键在于其能否在慢性疼痛领域取得突破，进一步巩固其在镇痛药市场的地位。随着FDA的审评结果即将揭晓，Vertex正迈向一个新的商业化黎明，VX-548有望成为下一颗重磅炸弹，为全球镇痛药市场带来新的曙光。

　　嘉和生物与TRC2004的合作　　2024年8月5日，港股创新药企嘉和生物(06998.HK)发布公告，宣布集团于8月2日与TRC2004, Inc.订立许可协议及股权协议。根据协议，嘉和生物将授予TRC2004全球独家许可(不包括中国大陆、香港、澳门及台湾)，以开发、使用、制造和商业化其核心资产GB261。此次合作，嘉和生物将获得TRC2004大量股权、数千万美元的首付款、高达4.43亿美元的里程碑付款及净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费。　　GB261的创新及潜力　　GB261是一种新型的CD20/CD3双特异性T细胞接合剂(TCE)，在技术上具有显著的竞争优势。它是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能(ADCC和CDC)的T细胞接合器。GB261通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长，且在激活T细胞的同时，相较同类产品释放较低的细胞因子。这使得GB261在B细胞恶性肿瘤治疗上展现出极大的潜力。　　嘉和生物在中国和澳大利亚成功完成了针对B-NHL(DLBCL和FL)的I/II期多中心研究，显示出优越的安全性和有效性。尤其是与其他同类化合物相比，GB261显著减少了细胞激素释放(CRS)，使其成为一种非常有前景的B细胞耗竭剂。GB261的适应症不仅局限于肿瘤学，还涵盖了众多免疫学和自体免疫适应症，满足了患者的多种医疗需求。　　TRC2004的背景及合作前景　　TRC2004由Two River基金和Third Rock Ventures基金共同创立，专注于开发颠覆性治疗技术。Two River创立了多家细胞治疗公司，包括开发CD19 CAR-T疗法Yescarta®的Kite Pharma(已被吉利德科学收购)。Third Rock Ventures作为领先的医疗保健创投基金，自成立以来已筹集38亿美元，推动了60多家投资组合公司的发展，向市场推出了多种治疗方式和产品。　　此次与TRC2004的合作将集中探索GB261在自体免疫疾病方面的潜力，进一步拓展其适应症范围。嘉和生物期待通过与这一优质海外合作伙伴的合作，推动GB261在全球市场的开发和应用。　　国产创新药的国际化趋势　　2024年上半年，中国本土医药企业共达成60笔跨国BD交易，较2023年同期有大幅增长。其中跨境License-out交易数量达43笔，相当于2023年全年的一半。2024年下半年，国产创新药License-out的热潮依旧，国内多家创新药企纷纷宣布对外授权合作。　　例如，8月1日，宜明昂科与Instil Bio达成协议，授予Instil Bio在大中华区以外开发和商业化PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510和下一代CTLA-4抗体IMM27M的权利，该交易含5000万美元的首付款及潜在近期付款，总金额可能超过20亿美元。7月31日，百奥赛图与IDEAYA Biosciences达成协议，涉及B7H3/PTK7 BsADC项目的选择权和许可协议，总潜在交易金额达4.065亿美元。7月17日，辐联科技与韩国生物科技公司SK Biopharmaceuticals签署了对外授权许可协议，交易总额为5.715亿美元，涉及FL-091放射性药物的全球开发和商业化权利。　　小结　　嘉和生物与TRC2004的合作标志着中国医药企业国际化进程中的又一重要里程碑。随着中国医药企业自主创新能力的不断提升，越来越多的国内创新药企将加速布局海外市场，推动国际化发展。未来，国产创新药企将在全球医药市场中占据越来越重要的地位，为全球患者带来更多创新和高效的治疗方案。这种趋势不仅有助于中国医药企业提升国际竞争力，也将为全球医药市场注入新的活力和动力。

　　引言　　去甲肾上腺素(Noradrenaline，NA)是神经系统中关键的单胺类神经递质。它在中枢神经系统中由蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元释放，并广泛投射至大脑的其他区域，调节情绪、注意力、记忆和性欲等多种神经活动。在外周神经系统中，NA通过与背根神经节中的α2A受体结合，抑制疼痛信号的传递。NA在突触间隙释放后，通过去甲肾上腺素转运体(NET)重新摄取回突触前神经元内，以终止信号传递。NET的功能对于维持NA的水平平衡至关重要，因此，研究其转运机制及药物抑制作用具有重要意义。　　研究背景　　中国科学院生物物理研究所赵岩团队与丹麦哥本哈根大学Claus Loland团队合作，运用单颗粒冷冻电镜技术解析了人源NET在多种功能状态下的高分辨率结构，揭示了NET在未结合底物、结合底物去甲肾上腺素、结合芋螺毒素χ-MrlA类似物、结合安非他酮及结合齐拉西酮的复合物结构。这些研究结果发表在2023年7月31日的《自然》杂志上，为新型药物的开发提供了重要的结构基础。　　NET的结构与功能状态　　研究人员通过冷冻电镜解析了NET在内向开口状态和结合底物去甲肾上腺素(NETNA)的结构，分辨率均为2.6 Å。这些结构揭示了NET在中心结合位点识别底物NA的机制。同时，研究人员发现胞外侧存在一个构象特异的底物结合位点，该位点只存在于内向开口状态。在外向开口状态，由于局部构象变化，该底物结合位点消失。研究人员通过突变关键氨基酸并测试其功能，发现该位点可能对NET的转运功能具有调节作用。　　离子与底物的偶联机制　　NET是依赖钠离子和氯离子的次级转运蛋白。研究人员通过解析不同转运功能状态下的离子结合位点，深入理解了离子、底物的结合与构象变化的偶联机制。这些结果为进一步研究NET的工作机制提供了结构基础。　　芋螺毒素χ-MrlA的非竞争性抑制作用　　χ-MrlA是一种从海洋软体动物芋螺中提取的多肽类毒素，是SLC6家族中唯一已知的多肽类抑制剂，也是NET唯一已知的非竞争性抑制剂。研究人员通过解析NET与χ-MrlA的复合物结构，发现χ-MrlA将NET稳定在外向开口的构象，并深入结合在NET胞外的口袋中，与NET形成广泛的相互作用。与底物结合的复合物结构对比发现，χ-MrlA的结合位置与底物分子并不重合，从而解释了其非竞争性抑制机制。进一步的结构分析和突变实验揭示了χ-MrlA选择性抑制NET而不抑制同家族转运蛋白血清素转运体(SERT)和多巴胺转运体(DAT)的关键结构基础。　　抗抑郁药物的选择性抑制机制　　临床上，抗抑郁药物包括三环类抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂及血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。这些药物主要通过抑制SERT来治疗抑郁症，但常伴有副作用。安非他酮是唯一选择性抑制NET和DAT的抗抑郁药，能够避免抑制SERT带来的副作用。研究人员解析了NET与安非他酮及齐拉西酮的复合物结构，发现这两种药物都结合在NET朝向胞内侧的结合口袋中，并通过特定的结合模式选择性抑制NET和DAT。　　研究意义与未来展望　　该研究通过解析NET在多种功能状态下的高分辨率结构，揭示了NET的转运机制及药物抑制模式。这些发现为新型药物的开发提供了重要的结构基础，有望推动针对NET相关疾病的新疗法的开发。未来的研究将继续探索NET及其家族成员在不同生理和病理状态下的功能机制，进一步揭示其在神经系统中的角色和潜在的治疗靶点。　　结论　　去甲肾上腺素转运体(NET)在调节神经系统功能中起着关键作用，其转运机制及药物抑制作用的研究对于理解神经递质调控和开发新型药物具有重要意义。赵岩团队与Claus Loland团队的合作研究，通过解析NET的多种功能状态结构，揭示了NET的转运机制及其与不同药物的结合模式，为新型药物的开发提供了重要的结构基础。这些研究成果不仅为理解去甲肾上腺素能神经元的生理功能提供了新的视角，也为治疗抑郁症、注意力缺陷多动障碍及疼痛等疾病提供了新的思路。

　　引言　　近日，耶鲁大学的一项研究引发了科学界的广泛关注。该研究指出，尽管老挝发现的两种蝙蝠冠状病毒在基因上与导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒高度相似，但它们在人群中的传播能力较差。这一发现发表于2024年7月29日的《自然微生物学》杂志，为我们理解为何某些病毒具备大流行潜力，而另一些则不具备提供了新的线索。　　大流行的基本条件　　要引发大流行，病毒需具备几个关键特性：能在人与人之间传播，能有效进入人体细胞，能避开人体防御系统，并能引起疾病。SARS-CoV-2之所以能够引发全球大流行，是因为它完美地具备了这些特性。然而，至今仍不清楚为何SARS-CoV-2如此高效地传播并导致疾病。　　研究背景　　耶鲁大学的这项研究旨在揭示病毒大流行潜力的奥秘。研究团队通过分析基因上与SARS-CoV-2相似度高达97%的蝙蝠冠状病毒，试图理解其表型行为——即病毒感染和引起疾病的方式。研究人员Mario Peña-Hernández表示：“我们原以为这些蝙蝠冠状病毒的行为会与SARS-CoV-2类似，但事实并非如此。”　　研究方法与发现　　研究团队利用这两种蝙蝠冠状病毒的副本，测试了它们感染实验室培养的人类呼吸道细胞和啮齿动物的能力。实验在耶鲁大学的生物安全3+级实验室进行，确保了最高的安全标准。　　人类细胞和啮齿动物实验　　研究结果显示，这两种蝙蝠冠状病毒能够有效地进入人类支气管细胞并避开部分人体防御系统。然而，它们在鼻腔细胞中的复制能力较差，这一发现与大多数病毒传播发生在鼻腔的认知一致。进一步的实验表明，这些蝙蝠冠状病毒在仓鼠之间的传播能力较弱，并且在小鼠中只引起了轻微的疾病。　　基因组与传播能力的关系　　研究表明，仅从基因组信息判断病毒株的传播能力是困难的。虽然这两种蝙蝠冠状病毒在基因上与SARS-CoV-2相似，但其在实际传播和致病能力上存在显著差异。　　免疫逃避与传播　　人体的免疫系统有两道防线：先天免疫和适应性免疫。先天免疫是第一道防线，对新型病毒尤其重要。这项研究发现，这两种蝙蝠冠状病毒能够逃避某些先天免疫分子，但仍无法在人群或动物之间有效传播。　　重要的分子特征　　研究发现，缺乏“furin切割位点”可能是这些蝙蝠冠状病毒传播能力差的原因之一。在SARS-CoV-2中，furin酶能有效切割病毒刺突蛋白，帮助病毒进入人体细胞。研究表明，缺乏furin切割位点的SARS-CoV-2变种在传播和致病性上均明显减弱。　　实验室研究的重要性　　研究人员强调，实验室研究对于理解病毒传播和致病特征至关重要。病毒在鼻腔细胞中的复制能力是评估其传播潜力的一个重要指标。尽管这两种蝙蝠冠状病毒对人类构成的直接威胁较小，但它们或类似病毒的微小遗传变化可能会显著增加大流行的风险。　　适应性免疫的保护作用　　研究表明，SARS-CoV-2疫苗或此前感染过SARS-CoV-2的人，其血清样本能够中和这些蝙蝠冠状病毒，提供了一定的保护。这意味着，即便这些病毒传播至人类，已有的免疫反应可能仍能提供保护。　　未来的研究方向　　了解病毒是否具备大流行潜力，对于预防未来的病毒爆发至关重要。如果科学家能够提前识别出具有大流行潜力的病毒，就能制定有效的疫苗和其他防御策略。耶鲁大学的这项研究为此提供了重要的科学基础，强调了实验室研究在病毒评估中的重要性。　　总结　　耶鲁大学的研究揭示了尽管蝙蝠冠状病毒在基因上与SARS-CoV-2高度相似，但它们在人群中的传播能力却较差。这一发现为理解病毒大流行潜力提供了新的视角，并强调了实验室研究在病毒特性评估中的关键作用。未来的研究将进一步探讨这些发现，为防控未来的大流行提供科学依据。

　　引言　　2024年7月28日，武汉大学付磊团队在《Nature Communications》期刊上发表了一篇题为《Pt纳米壳层具有高NIR-II光热转换效率的多模态神经调控，针对室性心律失常》的研究论文。该研究合成了铂纳米颗粒(PtNP)壳层，展示了其在心肌梗死和相关室性心律失常(VAs)非侵入性治疗中的巨大潜力，同时在介入治疗期间防止再灌注损伤。　　心血管疾病与室性心律失常　　心血管疾病是全球范围内的主要死亡原因，急性心肌梗死(MI)是其中最为致命的一种。MI经常诱发急性室性心律失常，这显著阻碍了心肌梗死的及时有效治疗。此外，传统的介入手术尽管能挽救心肌功能，却往往伴随再灌注损伤和相关的心律失常。研究表明，交感神经抑制或副交感神经激活能够稳定心脏电生理，预防心肌梗死并降低VAs的发生率。　　纳米技术与神经调控　　近年来，光激活的纳米换能器在诱导局部加热效应、激活或抑制神经方面展示了前景。相比于可见光和第一个近红外窗口(NIR-I，650-900 nm)，第二个近红外窗口(NIR-II，900-1700 nm)具有更低的组织散射和吸收，提高了生物组织的最大允许暴露量(MPE)。这种特性使得NIR-II光热效应成为实现非侵入性、非植入式神经调控的可能手段。　　Pt纳米颗粒壳层的合成与性能　　在这项研究中，团队以液态金属纳米颗粒为模板，通过电偶联取代反应，成功合成了具有近黑体吸收特性的Pt纳米颗粒壳层(PtNP-shell)。这种纳米壳层具备表面孔隙和中空结构，能够通过局部加热效应实现快速、高效、精确的多模态自主神经调控。具体而言，副交感神经激活和交感神经抑制分别通过激活TRPV1(41.0–42.9 °C)和TREK1(45.0–46.9 °C)通道来实现。　　研究方法与结果　　光热效应对室性心律失常的影响　　为了探究PtNP壳层的光热效应对减少MI诱导的VAs发生率的影响，团队采用NIR-II光将交感神经节(LSG)加热至约46.0 °C，然后进行冠状动脉结扎实验。结果显示，与对照组相比，PtNP壳层组的室性心动过速(VTs)或心室颤动(VF)发生率显著降低(16%对50%)。同时，光热神经调控后，VA评分明显下降，心室电生理指标如ERP得到保护，VF阈值也显著高于对照组。　　生物安全性评估　　为了验证PtNP壳层光热调控的生物安全性，团队对处理后的交感神经节(LSG)和副交感神经节(NG)组织进行苏木精和伊红(H&E)染色及末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)dUTP缺口末端标记(TUNEL)检测。结果显示，PtNP壳层组与对照组的神经元组织均未出现损伤迹象，表明这种光热神经调控方法是安全且可重复的。进一步的实验注射PtNP壳层至动物模型，30天后未发现主要器官如心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏有任何明显损伤，血液生化分析也未显示肝毒性、肾毒性或炎症反应。　　研究结论与展望　　这项研究合成的PtNP壳层在NIR-II窗口中表现出高光热转换效率(1064 nm处为73.7%)，能够通过局部加热有效激活温度敏感离子通道TRPV1和TREK1，从而实现精确、有效的自主神经调控。这种方法在MI和再灌注损伤的非侵入性治疗中展示了巨大潜力。　　光热神经调控策略在急性心肌梗死和急性再灌注损伤模型中表现出减轻VAs发生率的保护效果。然而，进一步的研究仍需评估其在慢性心肌损伤模型中的长期保护潜力。　　在MPE范围内，NIR-II光造成的组织损伤可以忽略不计，使其成为对生物体最安全的干预措施之一。利用PtNP壳层的优异吸收特性和超声引导的显微注射技术，有望开发出远程、精确的神经调控策略。这不仅对MI和再灌注损伤相关的VAs有效，对治疗难治性高血压和稳定型动脉粥样硬化等慢性疾病也表现出广泛的应用前景。　　总结　　PtNP壳层在心肌梗死治疗中的应用展示了光热神经调控的新前景，提供了一种非侵入性、安全且有效的治疗手段。未来的研究将进一步优化这种技术，为心血管疾病的治疗带来新的希望。

　　引言　　2024年7月30日，上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院的赖冬梅团队在《The Lancet eClinical Medicine》期刊上发表了一篇题为《通过卵巢动脉进行同种异体人羊膜上皮细胞移植在早衰卵巢患者中的安全性和有效性：单臂、一期临床试验》的研究论文。该研究探讨了通过卵巢动脉进行人羊膜上皮细胞(hAEC)移植的潜在治疗方法，为卵巢功能下降患者提供了一种新的治疗思路。　　研究背景　　卵巢功能不全或衰竭(POI/POF)是一种常见于40岁以下女性的疾病，其特征是卵巢功能显著下降，表现为月经不调或更年期提前，伴随血清促卵泡激素(FSH)水平升高和雌二醇(E2)水平降低。全球约有3.5%的女性患有POF，这不仅导致不孕症，还增加了心血管疾病、骨质疏松症和神经认知障碍的风险。　　传统上，激素替代疗法(HRT)被推荐用于缓解POF患者的更年期症状并保护骨骼健康。然而，HRT的应用存在一定的副作用，且对于其最佳类型、方案和剂量的证据有限。因此，亟需一种新的治疗方法来改善POF患者的症状和生活质量。　　干细胞疗法的潜力　　随着干细胞研究的快速发展，干细胞疗法逐渐成为再生医学中的重要领域。干细胞具有再生受损或病变组织的潜力，最近已经从临床前研究过渡到一系列疾病的早期临床试验。人羊膜上皮细胞(hAECs)因其不致瘤性和低免疫原性成为干细胞疗法的理想候选者。研究表明，hAECs能够迁移到受损卵巢，抑制细胞凋亡，促进血管生成，改善卵巢生态位，从而增强卵巢功能。　　研究方法　　赖冬梅团队开展了一项单臂一期临床试验，通过卵巢动脉进行hAECs移植(hAECT)，以评估其在POF患者中的安全性和有效性。研究包括35名POF患者，通过详细的随访和检测，观察移植后的各种参数变化。　　研究结果　　安全性　　研究发现，hAECT总体上是安全的，没有发生与该程序相关的严重不良事件(SAE)。共报告了16例不良事件(AE)，其中20%的参与者在穿刺部位出现血肿，主要与穿刺过程有关。全身性不良事件包括盆腔疼痛、发烧、过敏反应和肝毒性，这些事件均为短暂且轻微的。　　疗效　　在接受hAECT治疗的35名患者中，有13例(37.14%)至少经历过一次自发性月经出血，7例患者(20.00%)报告hAECT后出现了规律月经出血。这表明hAECT显著改善了月经出血的恢复。此外，研究结果显示，随着时间的推移，患者的FSH和E2水平、子宫内膜厚度以及生活质量评分(MENQOL)都有显著改善。　　在接受hAECT治疗后，6名曾经历IVF-ET手术失败的患者中，有1名成功取出了卵母细胞，并获得了可行的冷冻胚胎，显示出hAECT对恢复生育能力的潜力。　　研究结论　　这项研究证实了hAECT在POF患者中的安全性和暂时有效性，表明这一治疗方法具有改善卵巢功能和生活质量的潜力。hAECs的移植通过卵巢动脉进行，克服了POF患者卵巢纤维化、萎缩等挑战，使得干细胞能够直接作用于卵巢部位。　　该研究首次关注POI/POF治疗后患者症状和生活质量的改善，显示出hAECT在缓解更年期症状和提高生活质量方面的显著效果。研究团队还通过新的LASSO模型预测患者对hAECT的反应性，为个性化治疗提供了重要依据。　　未来展望　　尽管hAECT显示出了良好的前景，但还需要进一步的研究来验证其长期有效性和安全性。未来的研究将需要比较hAECT与终生HRT的有效性和安全性，为POF患者提供更全面的治疗选择。　　总之，hAECT为POF患者带来了新的希望，通过改善卵巢功能和生活质量，细胞疗法可能成为HRT的潜在替代方案，为患者提供更加个性化和有效的治疗方法。随着更多临床试验的开展和技术的不断优化，hAECT有望在未来成为POF治疗的重要手段。