在一篇新的研究综述中，布拉格查尔斯大学医学院和比尔森大学医院微生物学系的助理教授 Ibrahim Bitar 将介绍CRISPR技术的分子生物学原理，探讨其在应对抗菌素耐药性方面的应用。CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats，成簇的规则间隔短回文重复序列）和CRISPR相关基因（Cas）被广泛发现在很多细菌的基因组中，用于抵御质粒和病毒等外来入侵者。CRISPR阵列是由重复出现的短序列组成，每个序列是从曾侵入宿主的核酸序列中完全匹配而来的。CRISPR 序列伴随着 4-10 个 CRISPR 相关基因（cas），这些基因高度保守，编码 Cas 蛋白。根据 CRISPR 阵列中保存的免疫记忆，Cas 蛋白在原核生物（细菌）中进行适应性免疫。CRISPR/Cas 系统将来自质粒和病毒等入侵者的一小段外源 DNA 整合到它们的直接重复序列中，并在未来的入侵过程中识别并降解相同的外部 DNA 元件。由于CRISPR/Cas系统长时间整合入侵病原体的DNA序列，基因型可用于跟踪分离株的克隆性和来源，并确定它们为在相同环境条件下（包括地理位置）的菌株群体。这些环境条件可以是社区或医院环境，并最终扩展到追踪影响人类社会的致病细菌。CRISPR/Cas系统有潜力开发抗菌剂：通过引入特异性crRNA，可以有效并有选择性地灭杀目标细菌。鉴于缺乏有效抗击多重耐药（MDR）感染的药物，研究人员开始寻找替代方法，避免长期研发新抗菌药物可能需要数十年的过程。因此，CRISPR/Cas系统的选择性抗菌药物概念于2014年首次被提出和验证。载体编码Cas9和引导RNA针对特定细菌菌株/物种的基因组位点可以通过噬菌体或转化细菌递送到目标细菌。理论上，经过工程改造的CRISPR/Cas系统传递可以特异地清除目标细菌，但情况并不如此简单。尽管这些系统看似是针对操纵/干预的目标，但所有细菌都经多种途径的调节，以确保对进程保持控制。因此，利用该系统作为抗菌剂仍然面临几个重要挑战。绝大多数法子须得涉及共轭递送系统；该载体由无毒试验室细菌株承载，这些细菌应透过接合共享载体/质粒。接合程序是细菌自然发生的过程，导致细菌间（包括其他物种）共享质粒。共轭（成功传递）细菌在总细菌群体中所占的比例直接关系到重新敏化效率。该过程受几个复杂途径所控制。微生物也有自己的内置抗CRISPR系统，可以修复CRISPR-Cas系统带来的任何损伤。微生物通常在细菌基因组的防御岛中拥有防御系统，用以保护自身免受外源DNA的攻击。例如，acr基因经常与其他宿主防御功能的拮抗因子聚集在一起，以作为质粒转移系统的抑制物。专家们推测，移动遗传元件在这些“反防御”岛上制定自己的反制策略。

近些年来，在政策和资本市场的共同推动下，国内新药研发面临前所未有的发展机遇。药企对研发的投入不断增加。据药智头条的统计数据显示，2018年至2022年间，中国上市药企研发投入最多的50家企业总投入由371.6亿元增加至843.1亿元，年复合增长率达到22.7%。（点击查看：近五年药企研发投入TOP50公布：复合增长率22.7%，百济总投入400亿，恒瑞、复星…）2023年，这个数字继续上升，前50家制药公司投入研发资金已达到883亿元。然而，在此之前，很少有公司减少了研发投入，但到了2023年，有19家制药公司（占38%）减少了研发支出，包括领先的公司如恒瑞医药、信达生物、和黄医药以及君实生物。百济神州继续大举投入资金。2023年，百济神州在研发方面投入了17.8亿美元（约合人民币128亿），位居第一，且远远领先排名第二的恒瑞医药（61.5亿元）。2018年至2022年，百济神州总共用于研发投入超过了400亿元。到了2023年，百济神州继续大力投入研发领域，投入增长了8%，达到128亿元。财报显示，这一增长主要源于对新技术平台和药物模式的投资，以促进临床前项目向临床阶段推进，以及将早期临床项目推向后期发展阶段。当然，百济神州也不负众望，2023年全年总营收达24.59亿美元，同比增长73.65%，其中产品收入达21.90亿美元，同比增长75.54%。核心产品BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）的销售额实现突破，成为首个国产“十亿美元分子”。2023年12月，美国FDA批准泽布替尼说明书更新，包含与伊布替尼治疗R/RCLL的优效性结果比较，预计泽布替尼在2024年的销售额将进一步增长。2024年第一季度，百济神州成功在美国申请获批了第二种创新药物，这款PD-1单抗叫做替雷利珠单抗（在中文市场名为百泽安，在英文市场名为TEVIMBRA），获批用于治疗成年患者过去接受过系统化疗（不含PD-1/L1抑制剂）后不能进行手术切除或有转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）。另外，替雷利珠单抗首次用于治疗不可切除、复发、晚期局部或转移性ESCC患者的PDUFA日期定在2024年7月。据悉，今年中国、日本、欧洲药监等市场也可能会有进一步好消息公布。替雷利珠单抗有望成为百济神州的第二个“十亿美元分子”。此外，竟有31家公司在研发投入前50榜单中保持增长，如长春高新、人福医药、华东医药、荣昌生物、天士力、康缘药业、神州细胞、百奥泰、恩华药业、翰森制药、科伦博泰、石药集团、智飞生物、华润三九等，其投入增长率超过20%。这其中大部分是老牌药企，表明传统药企正在积极转型创新。近四成的制药公司降低了研发投入。与2022年相比，2023年有更多生物医药公司减少了研发投入，更多公司在年报中提及了“降本增效”这一概念。到了2023年，50家最大的药品公司中有19家减少了研发支出。其中，四环医药、云顶新耀、绿叶制药、信达生物和和黄医药的研发支出同比减少了超过20%。根据各家企业的财务报告，生物医药公司减少研发开支的原因大致可以归结为以下几个方面：在宏观经济或行业融资环境发生变化的情况下，公司会控制研发开支以确保财务健康。战略调整：公司根据市场趋势、竞争环境或内部方向变化，重新调整研发重点，减少投入初期或风险高的项目，集中资源在成功率更高或商业潜力更大的项目上。项目阶段的变化：随着一些药物研发项目进入后期阶段，比如注册或商业化阶段，研发成本会自然减少。提高研发效率是关键：通过技术创新和优化流程，提高研发效率，以更少的资源获得更大的研发成果。资产购买与合作：通过购买或合作获取技术、药品或知识产权，药企可以减少在相关领域的研发支出。小结在经过几年的快速发展后，生物医药企业开始采取不同的发展策略。一些企业选择继续加速推进项目管线，不断扩大业务规模，以在竞争激烈的市场中取得领先地位。另一些企业则开始放缓步伐，专注于内部管理的优化，调整项目管线，寻找新的发展机遇。总的来说，企业根据自身情况和市场环境选择了更加适合的发展道路，推动中国生物医药产业迈向更为理性的市场发展。

长久以来，国内药品市场一直备受批评，支付能力不足。一方面，医疗保险覆盖范围有限，商业保险覆盖不全；另一方面，个人支付能力不足。这两者共同造成了部分昂贵药物在国内市场难以立足。中国市场并非完全没有支付能力，这是客观事实。部分跨国大药厂的表现显示，价格较高甚至未纳入医保的药物在国内也有不错的销售。核心在于这一点。最近的一则例子是诺华公司推出的长效降脂药Leqvio。Leqvio在国内的售价为9988元/支，目前需要完全自费购买。按药物计算，患者在第一年需要注射3支，以后每年需要2支。根据计算，年度药物费用相当高昂。然而在这种情况下，Leqvio的需求并不弱劲。据诺华公司一季度电话会议透露，国内每天新患者数量超出250人。这也超出了诺华的预期，因为按照他们最初设想，这样规模的新增患者数量可能需要等到加入医保后才能实现。这表明，根据第一季度的销售数据，Leqvio在国内的销售额可能达到将近30亿元。这将无疑改变市场的看法。1、机构“提升”随着以Leqvio为代表的药物进入市场，可以说填补了降脂药领域的一个短板。长久以来，他汀类药物是降低胆固醇的主力，创造了一个个引人注目的成功故事。比如，阿托伐他汀的年销售额曾高达136亿美元的峰值。然而，他汀类药物并非完美之选。大多数人只能容忍中等剂量的他汀治疗，并且单一药物疗法存在局限性。在临床实践中，也有一部分患者由于不良依从性或对药物的不耐受导致LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇，即“坏胆固醇”）未能达标，因此急需一种长效且安全的降脂治疗方法。就是在这种情形下，前蛋白转化酶抑癌素9（PCSK9）引起了市场的广泛关注。研究表明，PCSK9在维持体内胆固醇水平方面起着关键作用，因此成为第三个与胆固醇代谢相关的基因的发现。随着研究的深入进行，PCSK9的神秘面貌逐渐被揭示。PCSK9是导致LDL-C水平增高的罪魁祸首。LDL在血液中主要是通过与LDL受体（LDL-R）特异结合，然后将“坏胆固醇”融入细胞内，以在肝脏中被清除。PCSK9会和LDL受体结合，从而加速LDL的降解。LDL受体的缺失导致肝脏无法清除携带的LDL-C，导致人体内的"坏胆固醇"含量升高。机制明确后，针对PCSK9的药物研发思路也就变得清晰明了。主要有两种方式：一是防止PCSK9与LDL受体结合，例如单克隆抗体；二是抑制PCSK9蛋白的表达或干扰PCSK9的分泌，比如siRNA、反义寡核苷酸、小分子抑制剂等。Leqvio是后者，是一种基因疗法，Leqvio通过基因静默的方式，直接阻止肝脏生成PCSK9蛋白，以实现长期疗效。根据临床实践观察，针对该蛋白的药物显示出出色的减少血脂能力。一方面，在病人服用他汀类药物治疗的基础上，能更进一步地“减少血脂”；另一方面，对于那些“即便接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标”或“对他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者”，均能取得良好的治疗效果。Leqvio也是如此。该药获得批准上市是基于关键的III期ORION-9、-10和-11临床研究结果，所有357位参与研究的ASCVD或HeFH患者在接受最大耐受剂量他汀时仍无法控制LDL-C水平。治疗17个月后的结果显示，相较于安慰剂，Leqvio能够有效且持续地降低LDL-C水平高达52%，并且具有良好的耐受性，其安全性与安慰剂相当。正因此，Leqvio已成为他汀类药物的重要补充。在国内，Leqvio已被批准用于成人原发性高胆固醇血症（包括家族性和非家族性杂合子型）或混合型血脂异常患者的治疗，指定适应症为饮食辅助疗法。这包括以下病况：对最大耐受剂量的他汀类药物治疗无法达到LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）目标的患者，可以与他汀类药物联合使用，或与他汀类药物及其他降脂疗法组合使用；对他汀类药物不耐受或禁忌的患者，可以单独使用Leqvio或与其他降脂疗法联合使用。Leqvio的热卖背后，不仅仅是产品机制的升级，还有价格的提升。价格升级作为siRNA治疗的一种，Leqvio的主要特点还在于持久：患者在前三个月接受两次注射后，只需每半年注射一次Leqvio，就能保持降脂效果。然而它的价格并不低廉。目前，这种治疗在国内的定价为每针9988元，如果患者选择全额自费，首年用药费用大约在3万元左右，后续治疗年份则约为2万元左右。这两种降脂药的价格差异巨大，远远超出了我们一般认知中的范围。就以阿托伐他汀10毫克的规格来说，集采中标的药品现在每片售价已降至0.10至0.20元之间，患者每个月的用药费用几乎不会超过15元；而进口原研药物立普妥的用药费用可能也只需大约千元。尽管Leqvio并非与他汀类药物直接竞争，但在具有相同治疗机制的药物中，仍存在价格较低的竞争对手：单抗类药物。确实，单抗类药物在遵从性方面存在一些劣势，但实际情况可能并非如此明显。安进的依洛尤单抗可应用于已确诊心血管疾病的成年患者，也可用于治疗成年原发性高胆固醇血症合家族性和非家族性杂合子或混合型血脂异常的成年患者。药物有两个推荐剂量：每两周注射一次140毫克，或每月注射一次420毫克，根据患者对给药频率和每次注射剂量的偏好选择。换句话说，依洛尤单抗最长注射间隔可达1个月1次，与Leqvio半年1次相比，差距并不大。然而，就价格而言，二者却存在天壤之别。目前，国内上市的进口PCSK9单抗药物，包括阿利西尤单抗和依洛尤单抗，均选择了“以量换价”的策略。依洛狄单抗（每支140毫克）的售价为每支283元，阿力素狄单抗（每支75毫克）的售价为每支306元。降价后，阿力素狄单抗的月治疗成本为612元，而依洛狄单抗大约为567元。患者在自费处支付15%的情况下，实际负担并不重。尽管如此，Leqvio仍然得到了市场的认可。对于国内药品市场而言，这无疑是一个需引起关注的市场现象。3、Leqvio公司的启示Leqvio在中国市场的发展前景让人十分期待。根据目前的患者增长态势来看，预计其在国内的销售额将达到一个相当可观的数字。新患者数量的明显增加将大幅提升Leqvio的销售额。根据诺华的电话会议透露，Leqvio每天新增的患者超过250人。按照这个增长速度，若能保持至年底， Leqvio 在中国的新增销售额可能接近30亿元。另外，累积效应对影响也绝不可忽略。Leqvio需要持续用药治疗，患者每年需接受两次注射。这意味着随着时间推移和患者数量逐渐增加，Leqvio的销售额将稳步上升，保持在极高水平。更加重要的是，Leqvio还有一个强大的增长推动力——医保谈判。若Leqvio能够以合理价格被收录进医保目录，那么它在中国市场的销售速度可能会更进一步加快。毕竟，根据电话会议的信息，目前的销售速度已经达到了诺华预期在医保收录后的水平。Leqvio的成功无疑给国内药品市场带来了重要启示。长期以来，国内药品市场一直受限于支付能力的问题。总体来说，这确实是一个困扰。但是海外药企的成功也一次次向市场表明，支付能力并非无法突破的障碍。至少有一部分人群有足够高的支付能力。这些群体可以支撑销售额不错的创新药的市场需求。前提是药企必须提供具有竞争力的药物。Leqvio的成功进入中国市场不仅助力诺华创造新的增长点，同时也为中国医药市场的发展指明了新的道路和方向。

最近，Sirnaomics宣布其一家非控股子公司RNAimmune,Inc.（达冕生物）与华兰生物疫苗股份有限公司（华兰生物）达成了战略合作。该合作旨在促进针对呼吸道合胞病毒（RSV）的mRNA疫苗RV-1770在中国的临床开发和商业化。RV-1770是一款mRNA疫苗，使用专有脂质纳米颗粒配方，旨在预防成年人感染RSV病毒。该RSV mRNA疫苗采用最新分离的RSV临床毒株序列，并采用了特殊AI增强序列的设计框架，具有创新性。RV-1770在临床前的小鼠模型研究中表现出对RSVA的A亚型和B亚型病毒株同时产生免疫反应和中和作用，并且显示出良好的安全性。RV-1770的新药临床试验（IND）申请于2023年12月15日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。达冕生物通过此合作协议，授权华兰生物在中国独家开发和商业化RV-1770。两家公司对于本次战略合作的前景充满信心，并已开始着手制定相关工作计划，双方将共同努力以推动RV-1770在中国的成功开发和商业化。随着mRNA疫苗的研发和商业化进展，双方预期在全球公共卫生领域取得更多的进展。通过这次合作，达冕生物将得到华兰生物提供的预付款、里程碑支付和销售提成，而华兰生物将承担在中国进行临床研究、产业化和商业化拓展的责任。RSV是触发肺炎和支气管炎住院的主要原因，在全球范围内造成了重大的疾病和社会经济负担。易感染的人群包括早产婴儿、患有慢性肺部疾病的儿童、年长者和免疫功能受损的个体。达冕的RSV mRNA疫苗旨在利用mRNA技术应对这一医疗需求的缺口。

2024年4月26日至27日，在CSCO诊疗指南中，迪哲医药自主研发的两种创新药物——舒沃哲®（通用名：舒沃替尼片）和戈利昔替尼被同时列入指南推荐使用的药物。舒沃哲®荣获《2024年CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》一级推荐，是该指南中针对治疗经过的表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入（exon20ins）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的唯一一级推荐方案。戈利昔替尼首次被《CSCO淋巴瘤诊疗指南（2024版）》Ⅱ级推荐，适用于治疗复发/难治（r/r）外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者。舒沃哲®是目前全球唯一获批且可获取的靶向EGFRexon20ins突变型非小细胞肺癌的小分子靶向治疗药物。去年，该药在中国首次上市，填补了该领域长达20年的临床空白。最近，舒沃哲®被纳入了中国临床肿瘤学会指南，成为该领域二线/后线治疗的一部分。这表明国内肺癌专家们高度认可舒沃哲®“高效低毒”临床治疗的价值。这次推荐基于舒沃哲®中国注册临床研究“悟空6”（WU-KONG6）进行。该研究的结果曾在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上做口头报告，并发表在国际知名期刊《柳叶刀·呼吸医学》（TheLancetRespiratoryMedicine，IF:76.2）上，研究成果受到国际学术界的高度认可。基于这项研究成果，舒沃哲®获得优先审批并在国内上市，成为EGFRexon20ins突变型NSCLC二/后线治疗的标准治疗方法。戈利昔替尼是全球首个、唯一一种高选择性JAK1抑制剂，专门用于治疗PTCL，开创了全球首个通过靶向JAK/STAT通路治疗PTCL的独特机制。根据全球多中心注册临床研究（JACKPOT8 PartB）的数据，戈利昔替尼单药治疗r/rPTCL的ORR达到44.3%，完全缓解率（CR）为23.9%，中位缓解持续时间（DoR）长达20.7个月，远远优于现有疗法近两倍。基于这些研究成果，戈利昔替尼被CSCO指南推荐，并将在2023年美国血液学会（ASH）年会上进行口头报告，并同时发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncology，IF：54.4）。目前，戈利昔替尼已经取得了美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的“快速通道认定”。同时，它的新药上市申请已经被国家药品监督管理局（NMPA）受理，并进入了优先审评程序，预计能够尽快为中国患者带来新的治疗选择。

根据药物临床试验登记与信息公示平台显示，江苏豪森药业集团有限公司/上海翰森生物医药科技有限公司（翰森制药子公司）已经登记了一项HS-10398胶囊的Ⅰ期临床试验，旨在研究免疫球蛋白A肾病（IgA肾病）和膜性肾病的治疗。依据公开资料，HS-10398属于1类化学药物新药。图片资料来自于药物临床试验登记与信息公开平台。2月通过了工业品新研发项目申请。抓住“肾脏疾病”目前，IgA肾病和膜性肾病是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病，而膜性肾病则是成人肾病综合征中主要的病理类型之一。在IgA肾病中，持续的蛋白尿、高血压、肾功能下降和病理损害程度是主要的危险因素。据数据显示，有20%到40%的IgA肾病患者在被诊断后20年内会发展为终末期肾病。根据弗若斯特沙利文的预测，到2030年，全球IgA肾病患者可能会增至1016.52万人。中国在2022年新确诊的IgA肾病患者约为10万人，现有患者数量超过100万，若包括未被确诊为IgA肾病的人数，则超过400万。HS-10398是翰森制药的一种一类新药，旨在用于治疗IgA肾病和膜性肾病，已于2023年11月提交临床申请，今年2月成功获得IND批准。图片取自药智数据企业版——全球药物分析系统数据库。根据药物临床试验登记与信息公示平台显示，翰森制药目前进行的第一阶段临床试验是在健康志愿者中研究HS-10398的安全性、耐受性、药代动力学特征和食物对药代动力学的影响。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的剂量递增研究，同时也会在肾功能不全患者中评估HS-10398的药代动力学特征。预计将有116人参与该临床试验。推动创新推动管道发展营业额首次突破了100亿的大关。2023年，翰森制药的总营收成功突破100亿元大关，净利润同比增长约26.9%，达到32.78亿元。其中，创新药与合作产品收入为公司贡献了68.65亿元，占总收入比例提升至67.9%。可以明显观察到，创新已经成为推动翰森制药业绩增长的主要动力。同时，汉生制药正在不断扩大其创新产品线，目前已在肿瘤、感染、代谢、中枢神经系统及免疫等治疗领域建立了全面的创新研发平台，多种药物在2023年取得了重要进展。图片來源：翰森製藥HS-20117HS-20117是由翰森制药引入的一种EGFR/c-Met双重抗体药物，涉及资金超过14亿元从普米斯生物购得该新药。据公开资料显示，HS-20117可同时抑制EGFR和c-Met的信号传导，具有潜力用于治疗抑制肿瘤生长和提高存活率等。到2023年，HS-20117成功获得IND批准，目前正在进行针对晚期实体肿瘤的一期临床试验。HS-10516HS-10516是以HIF-2α为靶点的一种新药，是翰森制药和NiKang合作开发的第一类药物。目前，NiKang正在国外进行HS-10516在治疗肾细胞癌方面的临床试验，而该药物在国内的IND已于2026年6月获得批准。HS-10518HS-10518是一种针对GnRH的类别1新药，旨在治疗与子宫内膜异位症相关的中至重度疼痛以及子宫肌瘤引起的月经过多等疾病。目前，HS-10518正处于一期临床试验阶段，并计划在中国健康未绝经的成年女性中展开研究。HS-20105HS-20105是一种用于靶向Trop2的ADC药物，使用了IgG1型号的Trop2抗体，并且通过可溶解链联接FNA拓扑异构酶I抑制剂。2023年9月，HS-20105针对晚期实体肿瘤的临床试验申请已经得到了CDE的批准；11月，翰森制药在Clinicaltrials.gov网站上登记了HS-20105的一项临床试验。HS-20106HS-20106是一种被描述为“工程化的配体捕获体”的药物，由翰森制药投入近2亿美元引进的一种治疗生物制品。目前正在研发阶段，用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）患者以及患有骨髓纤维化的病人血细胞减少（包括贫血和血小板减少）等疾病。另外，在翰森制药的生产线上还有许多潜力巨大的研发药物，如KRAS G12C抑制剂HS-10370、B7-H3 ADC药物HS-20093以及GLP-1/GIP双受体激动剂HS-10241等。结语2023年，翰森制药的研发支出达20.97亿元，占公司总收入的比例增至20.8%。目前为止，该公司已成功研发超过30种创新药物，并积极推动临床研究取得进展。通过加速推动各研发领域的管线进展，到2024年，翰森制药有望取得更多成就。

百奥泰生物制药股份有限公司（上交所代码：688177）是一家位于中国广州的全球性生物制药企业，专注于科学创新。公司致力于研发新一代药物和生物类似药，以治疗癌症、自身免疫疾病、心血管疾病、眼科疾病等重大威胁人类健康的疾病。今日，公司合作伙伴渤健（纳斯达克：BIIB）获得欧洲药品管理局（EMA）通知，推荐批准TOFIDENCE™（BAT1806/BIIB800）静脉注射液用于治疗风湿性关节炎、幼年特发性关节炎和COVID-19。百奥泰总经理李胜峰博士表示：「我们对TOFIDENCE™获得CHMP的积极意见感到高兴，这是TOFIDENCE™在获得EMA正式批准前的重要信号，也标志着百奥泰达到了一个重要的里程碑。CHMP今天发布的积极意见将为我们提供更快地为欧洲自身免疫患者提供更多治疗选择的机会。我们将牢记初心，持续研发和推动更安全、更有效、更经济实惠的药物，造福全球患者。」2021年4月，渤健与百奥泰签署了TOFIDENCE™(BAT1806/BIIB800)的商业化及授权许可协议，涉及其开发、生产和商业化活动。根据协议，渤健独家拥有除中国（含香港、澳门和台湾）以外所有国家关于BAT1806/BIIB800的注册、生产和商业化权利。TOFIDENCE™在EMA的上市申请，是基于全面的分析结果、临床前和临床数据：BAT1806/BIIB800已与美国、欧洲市售的雅美罗®进行了广泛的结构、物理化学和生物学特征表征和分析，从而支持BAT1806/BIIB800与原研药雅美罗®的相似性；BAT1806/BIIB800的I期临床研究已在健康受试者中进行，比较了BAT1806/BIIB800与美国、欧洲市售的雅美罗®的药代动力学特征、安全性和免疫原性；BAT1806/BIIB800的III期临床研究已在对甲氨蝶呤应答不足的中到重度类风湿性关节炎患者中进行，比较了BAT1806/BIIB800与雅美罗®的安全性、疗效和免疫原性。一系列分析结果和临床研究数据显示BAT1806/BIIB800与原研药在疗效、安全性和免疫原性等方面具有可比性。TOFIDENCE™(托珠单抗)的信息TOFIDENCE™是一种仿制生物药，类似于雅美罗®，可用于治疗类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎和全身型幼年特发性关节炎。TOFIDENCE™是一种针对白细胞介素-6受体（IL-6R）的重组人源化单克隆抗体，具有特异性结合到可溶性和膜结合型IL-6受体（sIL-6R和mIL-6R），并抑制由它们介导的信号传导。关于百奥泰百奥泰是一家总部位于广州的全球生物制药公司，专注于基于科学创新的研发。其使命在于开发新一代创新药品和生物仿制药，以治疗癌症、自身免疫性疾病、心血管疾病、眼科以及其他危及人类生命和健康的疾病。作为新一代抗体药物研发的领军者，百奥泰已推动多款候选药物进入后期临床试验，包括格乐立®（阿达木单抗）、普贝希®（贝伐珠单抗）、施瑞立®（托珠单抗）已在中国获得批准上市。TOFIDENCETM（托珠单抗）、Avzivi®（贝伐珠单抗）已在美国获得批准。目前该公司有20多种在研产品处于不同的临床研究阶段，着重于肿瘤治疗领域，专注于后PD-1时代的肿瘤免疫治疗和抗体药物偶联体（ADC）靶向药物的研发。百奥泰始终以患者的福祉为首要核心价值，通过创新研发致力于为患者提供安全、有效、负担得起的高质量药物，以满足迫切需求。想了解更多信息，请访问www.bio-thera.com，或关注他们的推特（@bio_thera_sol）和微信公众号（百奥泰）。1.格乐立®是由百奥泰注册的商标。2.普贝希®是由百奥泰注册的商标。3.施瑞立®是百奥泰注册的商标。4.渤健的商标是TOFIDENCETM。5.Avzivi®是由诺华注册的商标。6.雅美罗®是由基因泰克公司注册的商标。

4月25日，默沙东发布了2024年第一季度的财务报告，销售收入达到158亿美元。在肿瘤和疫苗产品的优势支持下，2024年第一季度的销售额同比增长9％，超出了华尔街的预期。默沙东调高了2024年全年业绩指引，预计达到631亿至643亿美元，比之前的预测高出5-7%。K药和HPV疫苗对女性健康有着重要的影响。根据财务报告显示，默沙东公司在第一季度药品销售额达到了140亿美元。公司的明星产品PD-1单抗K药（Keytruda，可瑞达单抗）继续保持其最大收入来源地位，2024年仍呈增长趋势，为公司贡献了69亿美元收入，同比增长20%。这一数字占据了药品总收入的一半，并高于分析师们预期的67.1亿美元。图片出处：来自默沙东的官方网站近年来，Keytruda在默沙东的业绩中扮演着重要角色。默沙东一直在全力推广和发展Keytruda这款重要的药物。Keytruda在过去的十年里取得了强劲的发展势头。2018年，仅上市第四年，Keytruda的销售额就达到了72亿美元，在全球畅销药物中排名第五。在新冠疫情期间，Keytruda继续强劲增长，逐渐缩小了与传统药物Humira的差距。2023年凭借250亿美元的出色表现成功登顶“药王”宝座。推荐阅读《2023年全球畅销药品TOP10》。2024年第一季度，Keytruda继续获得积极消息。该药品于1月份获得了FDA批准，扩展了适应症范围，即联合放射化疗（CRT）用于治疗Ⅲ-IVA期宫颈癌患者。根据默沙东公司官方网站宣布，基于Keytruda在晚期宫颈癌中的已知作用，无论PD-L1表达水平如何，Keytruda与放射化疗的联合应用是目前美国唯一获批用于治疗FIGO2014III-IVA期宫颈癌患者的抗PD-1疗法。这一次批准是Keytruda在美国获得的第39个适应症，也是Keytruda在宫颈癌治疗方面获得FDA批准的第三个上市许可。Keytruda在中国也逐渐蓬勃发展，不仅在美国取得了巨大成功。2月4日，默克宣布，Keytruda已被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准与吉西他滨和顺铂联合使用，用于治疗患有局部晚期或转移性胆道癌(BTC)的患者。据数据显示，这是Keytruda在中国获批的第13个适应症。Keytruda不仅是PD-1单抗中获批病种覆盖最广泛的药物，还是肺癌治疗领域适应证覆盖最全面的免疫检查点抑制剂。预计在2026年之前，Keytruda的年销售额将超过300亿美元，但随着生物类相似药最快在2028年上市，Keytruda将面临专利失效的挑战。默沙东的另一款顶尖产品HPV九价疫苗-Gardasil/Gardasil9也表现出色，达到了22.5亿美元的销售额，同比增长了14%。图片来源：来自默沙东公司的官方网站加德赛销售额增长主要由于中国市场需求强劲，该品牌在中国九价HPV疫苗市场占据着垄断地位。但今年中国HPV疫苗市场可能会出现新的竞争格局。目前已有超过10家国内企业将他们的研发重点放在HPV疫苗产品上，其中包括沃森生物、神州细胞、博唯生物、瑞科生物、中生生物等公司。一些企业偏向于投入更高成本、更广泛覆盖受众的市场布局。比如康乐卫士正在研发管线覆盖三价HPV疫苗、九价HPV疫苗在女性适应症和男性适应症、十五价HPV疫苗等方面，前三种已进入Ⅲ期临床阶段。该公司于3月29日宣布，他们与成大生物合作研发的重组十五价人乳头瘤病毒疫苗（大肠埃希菌）正式启动Ⅰ期临床试验。九价HPV疫苗市场竞争仍在加剧。4月10日，万泰生物的九价HPV疫苗第三阶段临床试验揭晓结果，主要结果达到了预期，导致股价在4月11日涨停。除了HPV疫苗外，另一款15价肺炎球菌结合疫苗Vaxneuvance也在第一季度取得了令人满意的增长，实现了大幅增长。该疫苗收入达到2.19亿美元，同比增长达到106%。Vaxneuvance已于2021年7月16日获得FDA批准，可供18岁及以上成年人接种，以预防由15种特定肺炎链球菌血清型引起的侵袭性肺炎球菌病（IPD）。2022年6月22日，美国食品药品监督管理局已经批准了15价肺炎球菌结合疫苗Vaxneuvance的扩展适用范围，可以用于预防6周至17岁儿童患侵袭性疾病，这种疾病是由肺炎球菌感染引起的。第一季度，Vaxneuvance疫苗销量大幅增长，主要受益于儿科适应症接种率的上升。Vaxneuvance是近10年來，首款被FDA批准在兒童群體中預防侵襲性肺炎球菌疾病（IPD）的新型肺炎球菌結合疫苗。在此之前，美國FDA已為Vaxneuvance頒發了突破性藥物資格（BTD）。然而，在第一季度，默沙东所获得的并不全是利好消息。Q1的喜忧交加Januvia（磷酸西格列汀）的销售额下降了24%，降至6.7亿美元，默沙东表示，这主要是因为需求减少以及仿制药竞争激烈。Januvia在第三个销售年度突破了10亿美元的销售额，随后持续增长，并于2021年达到了53亿美元。凭借超过十年的卓越临床效果，它成功通过了全球市场的验证，引领了许多DPP-4抑制剂的上市。然而随着专利保护期即将到期，以及市场上其他降糖药物不断涌现成为热门产品，默沙东正面临着前所未有的挑战。其中一部分原因是西格列汀本身存在亚硝胺杂质：Nitroso-STG-19（NTTP）的影响，导致Januvia在2023年的销售额仅为28.13亿美元。值得注意的是，2024年，美国上市的医药和医疗设备公司将面临至少三大严峻挑战。其中之一是《降低药价法案》（IRA），它首次削减了制药公司的垄断定价权。在2月初，联邦老年医保Medicare与首批10家畅销药品的制造商进行了医保集中采购谈判，Januvia是其中之一。另一款肺炎球菌疫苗Pneumovax23在第一季度也出现下滑趋势，销售额仅为6100万美元，较2023年同期下降了36%。默沙东近期获得FDA批准，推出新药品Winrevair，用于成人肺动脉高压（PAH）的治疗。该药通过每三周一次固定皮下注射，有助于提高患者的运动耐力，改善疾病进展，并降低患PAH的临床恶化风险。当前，Winrevair在美国的售价为14000美元（约合人民币10万元），全年费用约为243,000美元（约合人民币175万元）。高昂的价格可能会导致Winrevair的销售面临一些困难。根据华尔街分析师的预测，Winrevair的销售额最高可达20亿至40亿美元。Winrevair是默沙东在2021年投入了110亿美元收购Acceleron，获得的资产。根据华尔街分析师的估计，要实现投资回报，可能还需要几年的时间。小结Keytruda的市场地位日益稳固，早期扩展步伐成功，晚期需求依然强劲。Gardasil HPV疫苗仍然保持增长势头，但在中国这个第二大市场，多家企业已经开始布局竞争，并且正在加速研发新产品。面对激烈竞争，默沙东需要加强自身防御。图片显示：默沙东的第三期正在进行中。图片来源：默沙东官方网站

当人们谈论中美脱钩后国内CXO公司如何生存时，一家CXO公司的收入已经100%来自中国，国际市场的动荡根本没有影响。这就是百诚医药。近日，百诚医药发布2023年年报，实现营业收入10.17亿元，同比增长67.51%；归母净利润2.72亿元，同比增长40.07%；扣非后归母净利润为2.59亿元，同比增长52.48%。强劲的业绩使其在众多CXO公司中脱颖而出。01业绩增长强劲，一体化逐渐形成百诚医药成立于2011年，是一家“小而美”的CXO公司，与药明康德、康龙化成等CXO巨头相比，近年来业绩增长十分可观。2020年至2023年，百诚医药总营业收入从2.07亿元增长到10.17亿元，年复合增长率高达69.95%；归属于母亲的净利润从5740万元增长到2.72亿元，复合增长率为67.97%。即使在中国CXO快速发展的几年里，这种业绩增长率也名列前茅。百诚医药在发布2023年年报的同时，也发布了2024年一季度的年报。2024年一季度营收2.16亿元，同比增长34.04%；归母净利润4982万元，同比增长42.06%，增长势头依旧。从业务角度看，百诚医药业务可分为三大部分：医药技术委托研发服务（CRO业务）、研发技术成果转化服务，定制研发生产服务（CDMO）。其中，医药技术委托研发服务主要包括药学研究服务和临床试验服务。药学研究是药物研发的重要组成部分，主要包括原料药合成工艺、制剂处方工艺和质量研究。2023年，临床药学研究服务收入3.38亿元，同比增长54.81%。临床试验研究服务主要受申请人委托，参与制定临床试验研究方案、监督临床试验研究过程、生物样本分析、临床试验数据管理、统计分析，协助完成临床试验研究总结报告。2023年，临床服务收入1.93亿元，同比增长141.25%。随着产能的进一步扩大，2023年，白城医药受托业务新增订单13.6亿元，同比增长35.06%，在手订单金额15.86亿元。充足的订单为其后续业绩的高增长奠定了基础。一体化发展几乎是中国所有CXO公司的发展方向。近年来，白城制药通过子公司赛默制药不断加强CDMO业务布局，通过搭建自己的综合研发生产平台，在药品开发的不同阶段获得价值收益。截至2023年底，赛默制药已完成400多个项目，申请注册200多个项目，位居全国前列。2023年，白城制药CDMO业务实现营业收入5249.34万元，较去年同比增长152.35%。随着未来前端受托项目和自主研发项目的转型，CDMO业务可能成为白城制药重要的业绩增长点。02自研转化+权益分成如果说从新药研发到生产一体化服务是CXO的常规发展路径，那么百诚医药在此基础上的自主研发转型+股权分享为国内CXO公司开辟了新的思路。与专门接受委托研发的传统CRO公司不同，百诚医药在接受委托研发的同时，还开展了自主研发。取得阶段性技术研发成果后，根据市场需求和发展规划打包销售，并获得相应的后续研发费用。这种模式可以大大缩短客户对药品的研发周期，保证研发的效率和质量，提高客户对产品成功率的期望，从而进一步增强客户粘性。由于该模式可以缩短药品上市前的整个周期，提高药品研发效率，促进药品研发尽快上市销售，实现收入，客户愿意支付更高的溢价。因此，自主研发技术成果转化业务的毛利率全年约为80%，与其他公司的创新药物相似。2023年，白城医药研发技术成果转化业务实现收入3.92亿元，同比增长77.66%，占总收入的38.57%，毛利率高达78.62%。截至2023年底，白城医药已批准近300个自主研发项目，其中小试阶段135个，中试放大阶段59个，验证生产阶段19个。这些项目的成功转型将为未来的长期业绩增长提供强大的动力。另一方面，百诚医药也改变了传统的CRO企业合作模式，通过与下游客户的销售权益共享（联合研发），与下游客户合作、具有销售权益的自主研发技术成果转化模式，积极参与研发药品上市后的销售权益分享，提高公司业绩。目前，百诚医药拥有销售权益共享的研发项目有85个，其中已获批的项目有13个。其中，百诚医药拥有37%的销售权益，2023年与花园药业联合开发的缬沙坦氨氯地平片分为3049.31万元。这些具有销售权益的产品在上市后可以继续带来销售权益的份额。一旦出现“爆款”产品，将进一步提升公司业绩。03深耕仿制药，布局创新药与CXO巨头不同，百诚医药100%的客户来自中国，提供的CRO服务主要是仿制药。与创新药物研发相比，仿制药开发主要包括药学研究和临床试验（生物等效性试验），具有上市周期短、研发成本低、成功率高等优点。百诚医药多年来一直深入从事仿制药CRO领域。2014年以来，不断完善吸入制剂、透皮给药制剂、口服缓控释放给药制剂、细粒剂型、掩味技术等技术开发，完善BE/PK等技术平台。2021年至2023年，共完成仿制药（含一致性评价和3/4仿制药申报）62种、115种、178种，数量位居同行业前列。目前国内大部分本土制药企业仍以仿制药的生产和销售为主，80%以上的居民也是仿制药，仿制药的研发需求一直存在。此外，由于国家集中采购将“一致性评价”作为仿制药参与集中采购的入围标准之一，允许仿制药通过一致性评价与原研究药公平竞争，制药企业对一致性评价的需求迅速增长。随着集中采购范围的不断扩大，未来国内仿制药首席执行官的需求将继续增加。近年来，百诚医药除了巩固原仿制药CRO的主导地位外，还在加快创新药的布局。通过自主研发模式，白城医药目前拥有创新药物研发项目19个，小分子药物13种，大分子生物药物6种，研发重点是FIC和BIC创新药物。其中，BIOS-0618片是治疗神经病理疼痛的新靶点药物，可调节中枢神经系统的各种神经行为功能，具有治疗各种中枢和周围神经系统疾病的潜力，取得了关键的临床研究成果。仿制药+创新药双线发展的自信来自百诚医药的核心竞争力，核心竞争力的形成来自研发投入。2021年至2023年，百诚医药研发投资同比增长142.18%、104.68%和45.13%继续快速增长。2023年，R&D投资占23.69%，远高于其他竞争对手。04结语在CXO行业风雨飘摇的当下，百诚医药的发展模式为国内中小CXO公司提供了很好的参考模板，即通过自身的技术创新，帮助国内医药企业快速实现产品转型和价值。

根据今天在欧洲心脏病学会（ESC）科学大会上发布的研究，患有心脏病的女性接受降胆固醇药物治疗的比例比男性低。患有冠状动脉疾病（又名慢性冠状动脉综合征）的患者需借助药物来减轻症状、预防心脏病发作和死亡。欧洲心脏病学会（ESC）指南建议所有患者服用他汀类药物以降低胆固醇水平。若最大耐受剂量的他汀类药物无法充分降低血脂水平，则应考虑患者同时服用依折麦布等降脂药物。对于男性和女性患者，建议均相同。尽管对于降低低密度脂蛋白(LDL; “坏”) 胆固醇水平的目标有相同的建议，之前的研究显示女性较男性更难达到这一目标。这项研究调查了女性和男性是否都接受相同的治疗。这是一项追溯性观察研究，研究对象为1,037名男性和415名女性，均为2012年至2020年被诊断患有慢性冠状动脉综合征但未患心脏病的个体。男性的中位年龄为68岁，而女性则为70岁。数据采集通过电子健康记录得到胆固醇水平信息。药物处方信息来源于瑞典国家处方药物登记中心。研究中的参与者接受了三年的随访后。研究员发现，在第三年随访结束时，只有54%的女性接受了降低胆固醇药物治疗，而男性中这一比例为74%。此外，5%的女性接受了他汀药物和依折麦布的联合治疗，男性这一比例为8%。研究小组正在进一步调查可能解释观察到的性别差异的因素。研究人员还调查了不同年龄段（60岁以下、60至69.9岁、70-79.9岁、80岁及以上）被诊断患有慢性冠心病的女性和男性在治疗方法和胆固醇水平方面的差异。在所有年龄组中，降低胆固醇的治疗方案在诊断时最常被开具，并且在随后三年内有所减少。与男性相比，女性随着时间推移，治疗方案的减少幅度更大。例如，在60岁以下的患者中，65%的女性和79%的男性在诊断后一周接受了降低胆固醇的治疗方案，而三年后，这一比例分别为52%的女性和78%的男性。女性达到低密度脂蛋白胆固醇目标的比例也低于男性。约翰斯顿博士表示：“我们的研究结果表明，对于患有心脏病的女性来说，当前的治疗不足问题值得引起重视。我们需要实施平等的处方政策，确保女性能够获得所有建议的治疗，并避免受到不良后果的影响。”与普遍观点相反，心血管疾病导致女性死亡人数超过男性，占女性死亡总数的45％，是57个欧洲心脏协会成员国所有癌症死亡人数总和的两倍。