2024年4月23日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布了正式批准北京鞍石生物科技股份有限公司（简称鞍石生物科技）旗下全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司自主研发的1类创新药物伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名为万比锐®，以下简称伯瑞替尼）用于治疗之前治疗无效的含有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级）或有低级别病史的成人胶质母细胞瘤患者。这是继非小细胞肺癌适应症之后，伯瑞替尼在中国获得的第二项适应症，也是我国在脑胶质瘤MET靶向治疗领域中首个完全获批的小分子靶向药物。脑胶质瘤治疗面临瓶颈，伯瑞替尼的出现开启了精准靶向治疗的新时代。脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤之一，往往治疗效果不佳。手术、放疗和化疗是传统的治疗方法，但生存率较低。恶性胶质瘤患者5年总生存率低于10%。研究表明，大约12%的脑胶质瘤中存在MET融合，其中PTPRZ1-MET融合(ZM融合)是常见类型之一，其在低级别胶质母细胞瘤中的发生率约为14%，通常伴随METex14跳变，预后较差。伯瑞替尼是一种由我国自主研发的高选择性c-Met抑制剂，此前已经获得了条件批准，用于治疗患有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。基于脑胶质瘤Ⅱ/Ⅲ期关键注册临床研究结果，伯瑞替尼的新药申请(NDA)已经被国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)受理，并且于2023年10月16日被列入了优先审评的程序。接着，伯瑞替尼仅用了6个多月的时间从被列入优先审评到获准上市，这不仅是对它作为创新靶向药物的认可，也是因为它关注到了脑胶质母细胞瘤这一罕见疾病群体未被满足的临床需求，同时也是国家对新药上市重要改革措施的实际实施。中国首个获批治疗脑胶质瘤的MET-TKI药物，伯瑞替尼为脑胶质瘤的靶向治疗带来了新的希望。伯瑞替尼近日获批用于ZM融合阳性的脑胶质瘤，依据FUGEN研究(NCT06105619)的积极数据。FUGEN研究是一项随机、对照、开放、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验，由首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士领导的团队主持。截至2023年12月，该研究共招募了84名患者。这项随机对照研究比较了伯瑞替尼与替莫唑胺剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案在安全性和有效性上的表现，结果显示：伯瑞替尼单药mOS为6.31个月，显著高于对照组的3.38个月，降低48%的死亡风险，明显改善了ZM融合脑胶质瘤患者的存活率。总体来看，其安全性良好，常见不良事件多为轻至中度，可通过临床管理处理。双重适应疗效推动——伯乐替尼体现中国本土创新，鞍山力量2014年，首都医科大学附属北京天坛医院的江涛院士团队首次发现了ZM融合基因，并在全球范围内报告了这一发现。他们还发现ZM基因是导致脑胶质瘤从低级别向高级别发展的重要驱动基因之一，为脑胶质瘤分子病理学的研究和发展做出了杰出贡献。与此同时，江涛院士团队与鞍石生物科技合作，对这一致病基因进行了更深入的探索，成功研发了第一类药物——伯瑞替尼，并展开了伯瑞替尼在脑胶质瘤领域的研究工作。这个典型的基础科学研究案例是由中国的临床专家发现疾病基因，并由中国的创新药企进行转化。这个成功案例的背后，除了江涛院士团队多年的专注研究外，也因为安石生物科技一直秉持解决实际临床问题的理念，并坚定地专注于三个核心原则：首先是能否真正解决临床需求，其次是靶点是否经过充分验证，最后是小分子药物的可成性；他们的理念是“我们更注重帮助患者，而不是讲故事”。鞍石生物科技的创始人、董事长兼首席执行官石和鹏博士，在伯瑞替尼获批用于治疗MET靶点相关适应症时表示：“开发MET靶点相关适应症的药物一直以来都是一条充满挑战的道路，无论过去、现在还是未来都是如此。伯瑞替尼获批上市，用于治疗MET14外显子跳变的晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这标志着我们在MET靶点领域迈出的重要一步”。仅5个月后，伯瑞替尼第二个脑胶质瘤适应症获得上市批准，可用于之前治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤(WHO4级)或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这不仅代表了转化医学的一个成功，也标志着脑胶质瘤领域靶向治疗时代的到来，同时也是鞍石生物科技在c-Met“泛瘤种”治疗领域的又一重要进展！我们始终秉持着敢于突破的“坚韧不拔”的信念，朝着“成为备受信赖的生物制药企业，通过持续创新造福人类健康”的企业愿景，鞍石生物科技的远景规划正在逐渐展现。

最近，中国医学科学院在中国医学发展大会上发布了43项《中国2023年度重要医学进展》，内容涵盖临床医学、口腔医学、基础医学与生物学、药学、卫生健康与环境、生物医学工程与信息等领域。其中，恒瑞医药的创新药研究成果包括“证实‘双艾’药物组合作为晚期肝细胞癌一线治疗方案可显著延长无进展生存期和总生存期”、“达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗提供药物治疗新方案”，被选入临床医学领域中国2023年度重要医学进展。《2023年中国医学重要进展》专注于2023年我国学者取得的重要成就，对当前和未来可能具有重要影响的成果。该报告备选成果采用多维量化和广义内容评估相结合的技术路线，主要进行定量计算，辅以定性分析，公正纳入多个来源的数据建立候选成果数据库，包括2023年我国学者发表的医学研究论文、国产药品和创新医疗器械等。数据收集总量达33万余条。在此基础上，中国医学科学院医学信息研究所团队进行了量化计算，形成备选成果清单，并在全体学部委员进行通讯评议后，由执委会审批，最终有43项重要进展被选中。2023年初，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)和阿帕替尼(艾坦®)的联合应用，也被称为“双艾”组合，在国家药监局(NMPA)获得批准，用于晚期肝细胞癌的首选治疗。这一组合是全球首个获批的PD-1抑制剂和小分子抗血管生成药物联合治疗晚期肝细胞癌的方案，为晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。该适应症获批是基于一项国际多中心关键性III期临床研究(CARES-310研究)，由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授领导，共有全球13个国家和地区的95家中心共同参与。研究结果显示：“双艾”一线治疗晚期肝癌表现出显著的生存获益和良好的耐受性。无进展生存期中位数（mPFS）为5.6个月（对照组为3.7个月），降低疾病进展风险48%; 总生存期中位数（mOS）为22.1个月（对照组为15.2个月），降低死亡风险38%，目前为已公布数据中晚期肝癌一线治疗关键研究中总生存期最长的治疗方案。CARES-310研究也是全球首个成功的免疫检查点抑制剂与小分子酪氨酸激酶抑制剂联合治疗晚期肝细胞癌的III期关键性临床试验。2023年7月，该研究文章荣登《柳叶刀》主刊(The Lancet)，其影响因子为168.9。同月，“双艾”药物的出海也迎来新的进展：在美国，肝癌一线治疗适应症的申请已获得FDA受理。2023年6月，国家药监局批准达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。该适应症的批准基于DAWNA-2研究，这是一项多中心、随机、对照、双盲的III期临床试验。该研究旨在评估在治疗HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌时，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑相比于安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑的疗效和安全性。研究由中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河院士领导，并有42家全国中心共同参与。在2022年9月，DAWNA-2研究的结果以口头报告形式在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布。而在2023年5月，该研究结果被《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology，影响因子：54.433)在线发表。结果显示，达尔西利组的无进展生存期(PFS)为30.6个月，显著优于安慰剂组的18.2个月(HR0.51，单侧P值<0.0001)，达尔西利可降低49%的疾病进展或死亡风险。在安全性方面，DAWNA-2研究表明总体耐受性良好，不良反应可控，并未发现新的安全问题。此外，达尔西利在分子结构上对经典的电子等排体进行了改良，引入了哌啶结构，从而减少了谷胱甘肽捕获的风险，进而降低了潜在的肝脏毒性。恒瑞医药已经投入近400亿元用于研发。截至目前，已有16种一类创新药和4种二类新药在国内上市。此外，公司还有超过90种自主创新产品正在进行临床开发，并且在国内外开展了将近300项临床试验。

根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网4月24日发布的信息，康方生物（9926.HK）自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）已提交一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的新药上市申请（sNDA），申请内容为该药与含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗的疗效对比安慰剂加含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗。这是卡度尼利第三个适应症的上市申请，预计卡度尼利将成为全球首个用于晚期宫颈癌全人群一线治疗的免疫检查点抑制剂。2022年6月，卡度尼利单药治疗既往接受含铂化疗治疗失败的宫颈癌复发或转移型病例获批上市，填补了中国晚期宫颈癌免疫治疗的空白。2024年1月，卡度尼利联合常规治疗方案用于一线治疗晚期胃癌的上市申请已被CDE受理。治疗宫颈癌的1L疗法适用于所有患者。卡度尼利方案近日获得了受理一线治疗晚期宫颈癌的新适应症上市申请，这是基于AK104-303研究的结果。AK104-303研究是全球首个研究PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利与铂类化疗、单独或结合贝伐珠单抗，用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲对照的Ⅲ期临床研究。该研究的主要研究终点是通过独立中心影像评估（BICR）基于 RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。子宫颈癌是女性常见且发病率较高的肿瘤，晚期患者5年的存活率仅为约17.0%。相关数据指出，2022年中国新发子宫颈癌病例达15.07万，死亡病例为5.57万，使其成为全球第二大承担子宫颈癌疾病的国家。关于凯度尼®（卡度尼利单抗注射液）康方生物研发的双特异性肿瘤免疫治疗药物“开坦尼®”，已于2022年6月29日获国家药监局批准，适用于化疗失败的宫颈癌患者。这药物获多项临床指南推荐，是全球首个双抗新药，也是中国首个双特异性抗体新药。坦尼®广泛用于治疗多种癌症，如胃癌、肝癌、肺癌、子宫颈癌、胰腺癌、食道鳞癌等恶性肿瘤。最新的临床研究数据显示，与PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗相比，卡度尼利的联合疗法减少了重要毒性反应，表现出更显著的安全性和治疗效果。目前，关于卡度尼利结合含铂化疗治疗一线宫颈癌持续治疗、复发或转移病情的新药上市申请，以及卡度尼利联合化疗用于一线晚期胃或贲门腺癌治疗的新药上市许可申请，均已被中国药监局接受审批。

多伦多大学的研究人员发现了一种 DNA 修复机制，有助于更深入地了解人类细胞健康维持的方式，这有望为治疗癌症和早衰提供新途径。多伦多大学的研究人员发现了一项DNA修复机制，有助于更深入地了解人类细胞保持健康的方式，这可能会带来治疗癌症和延缓衰老的新方法。这篇发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的研究还揭示了一些现有化疗药物的作用机制。这项研究揭示了人类细胞中DNA双链断裂和核膜连接修复的奥秘。该研究的联合首席研究员、多伦多大学Temerty医学院的实验室医学和病理生物学教授Karim Mekhail教授表示：“这也使得先前在其他生物体中发现的许多研究结果能够应用到人类DNA修复，并且有望促进科学更快速地发展。”当细胞受到辐射、化学物质或DNA复制等内部过程的影响时，就会发生DNA双链断裂。这是最为严重的DNA损伤之一，因为它们可能会阻止细胞生长或导致细胞异常生长，从而促进衰老和癌症的发生。这一项新的发现是与大学卫生网络(University Health Network)的研究员Razqallah Hakem合作中取得的，这扩展了Mekhail教授和其他科学家先前对酵母DNA损伤的研究成果。在2015年，Mekhail和他的合作者展示了酵母细胞核内的运动蛋白是如何将双链DNA断裂运送到嵌入在核边缘核膜中的“DNA医院”样蛋白复合物中。其他研究表明果蝇和其他生物在DNA修复过程中涉及的机制。然而，在人类和其他哺乳动物细胞中，研究人员报告称大部分受损的DNA几乎没有进行修复。Mekhail说：“我们了解到核膜蛋白对许多生物的DNA修复都至关重要，因此我们希望探讨如何解释哺乳动物细胞中受损DNA流动性受限的现象。”答案令人惊叹又典雅。当人类细胞核内的DNA受损时，会在细胞核周围的细胞质中产生一种特定的微管细丝网络，来推动核膜。这有助于形成微小的管状结构，或者称作管形结构，以便进入细胞核并修复大部分双链断裂。“就好像手指推着气球一样，”梅赫尔说。“当你用力挤压气球时，你的手指会在其结构中形成一个通道，这导致了气球外部的某些部分被迫进入内部。”作者的后续研究更详细地阐述了这一过程的几个方面。被称为DNA损伤反应激酶和微管蛋白乙酰转移酶的酶充当这个过程的主要调节因子，并推动微管的形成。酶会在微管丝的特定位置留下化学印记，这样微管丝就可以吸收微小运动蛋白，推动核膜前进。因此，促进修复的蛋白质复合物将包膜推至细胞核深处，为DNA断裂的修复搭建桥梁。“这样就确保了细胞核经历了一种可逆的变形形式，使得细胞核的包膜能够短暂地渗透到DNA中，捕获并重新连接断裂的DNA，”Mekhail指出。这个发现对一些癌症的治疗有着重要的意义。正常细胞利用核膜微管来进行DNA修复，但癌细胞似乎更加依赖这些微管。为了研究这种机制可能的影响，研究小组对8500多名患有各种癌症的患者数据进行了分析。在几种癌症中，尤其是高度侵袭性的三阴性乳腺癌，这种依赖性是显而易见的。Hakem表示，对于寻找癌症患者新的治疗方式，我们进行了巨大的努力，这个发现是我们迈出的重要一步。迄今为止，科学家尚不确知核膜对人类细胞中受损DNA修复方面的确切影响。我们的研究合作揭示，通过有针对性地调节核膜在受损DNA修复中的作用因子，能有效抑制乳腺癌的发展，Hakem 表示。在侵袭性三阴性乳腺癌中，小管水平的增加可能源自比正常细胞更多的DNA损伤。在研究过程中，当科学家删减控制小管所需的基因时，癌细胞形成肿瘤的能力会减弱。治疗三阴性乳腺癌的一种药物是一类名为PARP抑制剂的药物。PARP是一种酶，负责结合并协助修复受损的DNA。PARP抑制剂可阻止该酶的修复功能，阻断癌细胞中DNA双链断裂端的重新连接。癌细胞会最终连接两个不匹配的断裂端，导致越来越多的不匹配对产生，使得DNA结构无法被细胞复制和分裂。我们的研究指出，药物引发这些不相配的能力取决于微管。当微管减少时，癌细胞对PARP抑制剂表现出更强的抵抗力，”Hakem表示。癌症研究需要不同领域专家之间的合作是至关重要的。Mekhail表示，这项研究突出了跨学科合作的重要性。“每个项目都需要背后的人才来支撑。团队中每位成员都至关重要。而且，每个合适的合作伙伴加入研究项目，就好像又增添了一个拥有独特专业知识的博士学位，这是非常强大的，”他说道。Mekhail提到，这一发现还与早衰症等早衰疾病有关。这种罕见的遗传病会在生命的最初20年内导致快速老化，通常会导致提前死亡。细胞早衰与编码层粘连蛋白A的基因相关。这种基因的变异会使核膜硬度降低。研究团队发现，层粘连蛋白A的变异表达足以诱导微管形成，而DNA损伤剂则进一步促进微管的增长。研究人员推测，即使是微小的核膜压力也可能刺激细胞过早老化和微管生成。研究发现显示，在早衰症中，DNA修复可能会因为小管的过多或调节不良而受到伤害。Mekhail指出，这一研究结果对许多其他临床疾病也有启示。Mekhail说，想到这些发现将引领我们走向何方，真是让人激动。在Temerty Medicine以及我们的合作医院，我们有杰出的同事和令人惊叹的实习生。我们一直在努力践行这些发现，利用我们的工作创新治疗方法。

一组研究者从加州大学圣地亚哥分校和雷迪儿童研究所通过对特定脑细胞的谱系追踪，深入研究了大脑皮层的发育过程。美国加州圣地亚哥分校的医学院研究团队开展了一项研究，为人类前脑发育提供了新的认识。由医学院神经科学系和雷迪儿童基因组医学研究所的Joseph G. Gleeson医学博士实验室的Changuk Chung博士和Xiaoxu Yang博士领导，这项研究提供了对人类大脑在细胞水平上发育的更深入理解。这项研究也揭示了人类大脑中抑制神经元的来源，与其他物种（如常见的大脑研究实验动物小鼠）不同。该研究团队在最近发表在《自然》杂志上的一篇论文中总结了他们的研究结果。大脑的前脑或皮层是最庞大的区域，在认知思维、视觉、注意力和记忆等多个功能中至关重要。神经元是构成大脑回路的细胞。抑制性神经元通常充当神经“关闭”开关，与兴奋性神经元的“打开”开关相反。格里森解释道：“人类拥有一个相当大且皱纹很多的皮层，与其他物种（如啮齿动物）相比，这可能会支持更高级的认知功能。”据他透露，小鼠的抑制性神经元源自发育中的大脑深处。最新研究采用了评估细胞系谱对该模型的测试。他们发现老鼠体内并无的dinn存在。他指出，在人类身上发现这种特殊神经元类型的证据，为更深入了解人脑的特殊之处带来新的可能性。Gleeson表示：“我们期望dinn有能力支持更新的、更加精确的人类大脑模型。”“这种更新的大脑模型或许能够帮助我们解释一些疾病的起因，比如癫痫、精神分裂症或自闭症。”这个团队特别关注追踪脑细胞融合变异的谱系轨迹。“如果两个细胞来自同一个母细胞，我们就认为它们有相同的血统，”Chung解释道。如果两个细胞带有相同的嵌合变异，那么它们来自于同一个母细胞，并把这种变异遗传给所有子细胞。“因此，细胞内的马赛克变体的作用就类似于人类的姓氏。”研究人员从两名自然死亡的捐赠者那直接获得了大脑样本。他们利用马赛克变体来追踪这些细胞的源头，找出同一大脑区域内的姐妹细胞，并确认每个“家族”的在大脑中传播的范围。他们发现，一些具有相同家族名称的抑制性和兴奋性神经元，Chung表示这意味着这两种类型的神经元有相同的来源。他补充道，这两种类型很可能是在胚胎大脑发育的后期产生分支，同时指出这种细胞联系在其他物种中并不普遍存在。Gleeson总结表示：“我们的研究论文旨在协助其他研究人员构建更为完善的神经系统疾病模型，以及探究哪些脑部疾病可能是由发育受损引起的。”

近期在《自然衰老》期刊上刊登的研究指出，新生小鼠的血浆中含有的小型胞外囊泡（sEV）可以对抗已有的老化现象。能逆转衰老吗？最新研究表明，年轻小鼠的血液可以与老年小鼠建立异时性联结，通过共享血液循环系统来促进老年小鼠的大脑、肝脏、骨骼、肌肉、胰腺和心脏恢复活力。此外，血浆输注还能够复制异时性联结共生中血液交换的特性。对年龄相关损伤的研究进行深入探究，我们发现了一些可以使人逆转衰老、促进青春或抵抗衰老的血浆因子；但是，它们的具体作用机制仍有待进一步阐明。关于该研究外泌体是微米级别的囊泡，在血液循环中传播，通过在细胞之间交换物质来作为细胞间信使。目前的研究中，科研人员在探索外泌体的再生活力作用。研究人员最初分别从两个月大和20个月大的年轻和老年雄性小鼠中提取了sEV。然后评估了年轻血浆sEV对延长老年小鼠寿命的潜在影响。老年小鼠每周接受一次相同剂量的年轻血浆sEV或PBS静脉注射，直到死亡为止。研究结果年轻的 sEV 治疗显著增加了老年小鼠的虚弱指数评分和中位预期寿命 12.4%。另外，接受 sEV 治疗的小鼠，其估计生物学年龄为 15.1 个月，远低于实际年龄 24 个月。使用年轻的sEV治疗可以提高睾酮水平、增加精子数量、活力和精子染色体完整性，同时减少精子DNA碎片。将具备生育能力的雌性小鼠与年轻或年老的小鼠进行交配，在4.5天后通过目视检查胚胎着床情况。年轻雄性交配会导致每只怀孕雌性有 7.7 个着床点，而老年小鼠则无法形成着床点。然而，使用年轻的 sEV 对老年小鼠进行治疗可以显著改善生育缺陷，每只怀孕雌性小鼠的生育缺陷减少至 3.4 个部位。经过一个月的连续交配，年轻和老年雄性分别产下了每窝八只和四只幼崽。此外，用年轻的sEV治疗老年小鼠后，产下的幼崽数量几乎与年轻雄性小鼠相同。使用年轻小鼠来源的小分子外泌体治疗后，老年小鼠显示出比接受PBS的小鼠更高的氧耗量和二氧化碳产量，暗示其代谢水平部分恢复到年轻小鼠的程度。治疗还明显改善了老年小鼠的超声心动图参数和骨骼结构。磁共振成像显示老年小鼠皮质的萎缩，在接受年轻小分子外泌体治疗后得到缓解。老年小鼠的脾、肾、肝、肺、睾丸和海马中与老化相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性相对于年轻小鼠有所增加。然而，经年轻sEV治疗老年小鼠两周，其器官中SA-β-gal水平迅速下降，显示了显著效果。年轻的sEV疗法成功将老年小鼠细胞内活性氧（ROS）水平恢复至年轻小鼠水平，并清除了过多的晚期糖基化终产物积累。蛋白质组学分析显示，年轻sEV可能逆转与年龄有关的退行性变化，发挥促进恢复活力的作用。研究员还研究了将年轻人的sEV用于治疗老年小鼠对年龄相关损伤的影响。他们发现，用年轻人的sEV治疗老年小鼠能够有效改善认知缺陷，提高耐力能力，并促进肌肉线粒体活性的恢复。尽管sEV可以有效地运输核酸、蛋白质和脂质，但多数研究已经聚焦于sEV中的核糖核酸（RNA）成分，特别是microRNA（miRNA）。为了揭示在血浆sEV中某些miRNA的功能，研究使用小RNA深度测序评估了年轻和老年小鼠血浆中miRNA的差异表达。其他研究证实了代表年轻和老年 sEV 的典型miRNA 载体。具体来说，miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p代表年轻状态，而miR-34a-5p、miR-29a-3p和miR-29c-3p则代表衰老状态。值得一提的是，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 1 α (PGC-1α) 是 miR-34a-5p、miR-29a-3p 和 miR-29c-3p 典型的负调控靶点。以上三者miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p可能促进PGC-1α的活性，因为它们促使其下游基因与PGC-1α负相关。老年小鼠相较于年轻小鼠，其肌肉和海马组织中PGC-1α的表达水平显著下降，而通过年轻sEV治疗老年小鼠却提升了其表达水平。使用小干扰RNA(siRNA) 对 PGC-1α进行沉默后，年轻 sEV 对线粒体呼吸的益处显着降低。其他研究表明，年轻 sEV 中的 miR-455-3p、miR-144-3p 和 miR-149-5p 是恢复活力的 miRNA，而老年 sEV 中的 miR-34a-5p、miR-29a-3p 和 miR-29c-3p 则是促衰老的 miRNA。结论重复给老年小鼠注射年轻的sEV有助于提高它们的生理功能和身体表现。短期内，年轻的sEV治疗能够迅速改善整个身体的状态。与之相比，年轻sEV的治疗则使衰老组织的功能和特征恢复到长时间观察到的年轻小鼠水平。综上所述，研究结果显示，年轻的sEV可能为老化组织恢复活力、改善福祉和延长寿命带来有希望的机会。

一篇评论文章在《食品科学当前研究》杂志上发表，描述了咖啡、茶和可可中生物活性化合物对抗肥胖的作用模式。背景肥胖已经成为全球重要的公共卫生挑战，因为肥胖的患病率正在逐渐增加。肥胖的特点在于体内脂肪堆积过多，这是由于脂质代谢发生变化所导致的。这种情况可能会增加罹患各种健康并发症的风险，包括心血管疾病、糖尿病、血脂异常、高血压、动脉粥样硬化和炎症代谢性疾病。治疗肥胖症的药物通常包括肌酸激动剂、类肾上腺素药物、血清素增效剂、脂肪分解酶抑制剂、大麻素受体拮抗剂和胃肠道激素，但普遍难以达到最佳效果，并且可能产生多种不良反应。咖啡、茶和可可是最常见的植物来源饮品，具备抗肥胖的潜力。多项研究强调了这些饮品中生物活性化合物在预防肥胖方面的有效性。在这篇综合评论中，作者对183项研究进行了全面分析，这些研究探讨了咖啡、茶和可可在控制肥胖方面的作用和方式。咖啡、茶和可可在控制肥胖中的功效脂肪细胞是脂肪组织中主要的细胞类别，它们负责储存和调控体内脂肪的代谢。白色脂肪细胞存储和释放甘油三酯，并释放各种脂质和蛋白质分子来平衡能量。脂肪过度合成以及白色脂肪细胞的肥大与肥胖病的发展密切相关。与此相反，重新激活棕色和米色脂肪细胞可以带来代谢健康的好处，并预防肥胖。因此，有效的肥胖管理方法应该专注于抑制白色脂肪细胞的脂肪生成，同时促进棕色和米色脂肪细胞的发育和脂解代谢。咖啡、茶和可可等功能性食品里的生物活性化合物有助于抑制白色脂肪生成，促进棕色脂肪生成和脂肪分解，进而有助于预防肥胖。虽然这三种饮品中都含有一些共同的化合物，例如咖啡因和绿原酸（CGA），但也含有各自独特的成分。例如，咖啡中含有葫芦巴碱和咖啡醇，茶中含有茶黄素和茶红素，可可中则含有可可碱和槲皮素等特定化合物。咖啡对于管理体重的影响在生咖啡和烘焙咖啡中，主要的抗肥胖化合物包括咖啡因、CGA、葫芦巴碱、二萜类化合物、咖啡酸和咖啡油。咖啡因据证实，咖啡因可以加速新陈代谢并刺激脂肪组织分解，有助于减轻体重。此外，咖啡因还可以增加脂肪在次最大运动时的氧化程度。研究发现，咖啡因影响 AKT/GSK3β通路，抑制脂肪细胞分化时的脂肪形成蛋白表达。证据显示，咖啡因促进热量产生通过上调解偶联蛋白，增加脂肪分解通过增加儿茶酚胺分泌，抑制脂肪形成，抑制食欲，并减少炎症反应。有关咖啡因对健康的益处的已有证据显示，这种活性生物化合物可以预防肥胖、非酒精性脂肪肝和肝脂肪变性。研究表明，咖啡因和绿茶儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）可一同预防肥胖。绿原酸对CGA作用机制的研究表明，这种化合物能够改善摄取高脂食物的小鼠体重、脂质代谢以及肥胖相关激素水平。CGA可以通过调节肝脂代谢相关酶活性来减少脂肪堆积，同时还能通过激活AMPK来促进棕色脂肪的生成。研究指出，氯原酸和咖啡因能够一起促进棕色脂肪生成，通过 AMPK 和 PPARα/γ通路进行协同作用。此外，研究还揭示了氯原酸可以通过调节肠道微生物组成来预防肥胖。葫芦巴碱研究表明，葫芦巴碱可以降低脂质水平、增强胰岛素的敏感性和含量、提高抗氧化酶的活性并降低脂质过氧化，有助于预防肥胖症。研究显示，葫芦巴碱能够促进棕色脂肪生成，其作用是通过激活p38 MAPK/ATF-2信号通路实现的。此外，该物质还有阻止白色脂肪细胞分化和过度肥大的效果。咖啡的口感取决于咖啡豆的品质。研究人员发现，咖啡因可以通过促进脂肪的氧化和增加能量消耗来抗击肥胖。有研究显示卡啡醇通过激活 AMPK 途径来抑制脂肪的合成。Decaffarrolide B是咖啡醇的氧化产物，研究发现它比咖啡醇或咖啡因具有更有效的抑制脂肪生成的作用。茶对减肥的影响茶叶里有抗肥胖作用的成分有儿茶素、L-茶氨酸、茶黄素、茶红素和茶褐素。研究表明，茶叶提取物可以预防肥胖，方法是通过促进棕色脂肪生成、抑制白色脂肪生成、增加能量消耗和抑制脂质合成。研究表明，茶叶中的EGCG可以通过阻止脂肪细胞的生长来预防脂肪积累。研究还显示，EGCG能够抑制胰脂肪酶、唾液α-淀粉酶以及淀粉酶的活性，进而减少与肥胖有关的新陈代谢问题。EGCG 还有其他抗肥胖的作用方式，比如增加粪便中游离脂肪酸的排泄，抑制与脂肪生成相关的酶，以及调节肠道微生物的组成。最新研究发现，茶叶中的一种化合物叫茶黄素，具有改善糖脂代谢和肥胖的作用，其机制是通过激活 SIRT6/AMPK/SREBP-1/FAS 信号通路实现的。更进一步的研究证实，这种化合物能够通过激活 AMPK 来防止肝脏脂质积累。研究人员发现茶中的其他化合物，例如茶红素和茶褐素，可以减少脂肪生成，改善血脂水平，并减少促炎细胞因子，进而发挥抗肥胖的作用。可可对肥胖管理的影响可可多酚，包括黄烷醇（表儿茶素、儿茶素和原花青素）、黄酮醇（槲皮素）、花青素、酚酸和芪，被已知有抗肥胖的效果。研究发现，可可多酚有助于增加能量消耗和热量产生，改善血脂，减少氧化应激和炎症，从而发挥抗肥胖的作用。动物研究显示，可可提取物有助于降低血液中的胆固醇水平，调节糖代谢，并抑制内脏肥胖。可可多酚在管理肥胖方面的主要作用靶标包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、肝X受体、脂联素基因和解偶联蛋白。

对于那些关注人工智能、数据科学和药物发现领域的国际峰会读者而言，他们可能对Najat Khan这个名字不陌生。自杨森公司任命杨森首席数据科学家兼全球研发战略与运营负责人以来，她不仅是商业活动的代表，频繁出现在媒体上，而且是生命科学和数字科学两个领域中的领导人之一。NajatKhan博士一直在公开场合大力支持人工智能，甚至成立了数据科学领域的DISRUPT圆桌会议，并担任联合主席。这位年仅30岁的年轻女科学家，她不仅涉足生命科学，还涉足数据科学领域，在研究和商业方面展现出了极具创造力和活力。在业界翘首以待之际，今年三月，杨森成功获取了英伟达IGX边缘计算平台和Holoscan边缘AI平台的使用权。大家都很期待他会有哪些新的行动。一位知名科学家突然宣布离开他在杨森已经任职了3年的工作，加入AI制药上市公司Recursion，并担任首席研发官和首席商务官的职位。Recursion科技生物是一家领先的临床阶段公司，专注于利用计算工具和新兴的机器学习/人工智能技术来解读数据。NajatKhan博士的加入将进一步壮大公司实力，势如破竹。在ENDPOINTS的报道中，更称这一举动为Recursion解雇了杨森的“AI专家”。数据科学和生物语言领域的“双语人才”2009年，15岁的Najat Khan志愿前往孟加拉国的贫民窟。在那次旅行中，她亲眼看到了贫困家庭在医疗方面的困境，年幼的孩子们遭受着像白血病这样的病痛折磨，但当地的医疗资源却束手无策。她心里暗暗立下决心："无论发生什么，我都要将我的一生奉献给帮助那些像她一样的病人。她的人生道路因此永久性地改变了，她立志成为一名科学家，Najat Khan开始攻读宾夕法尼亚大学有机化学博士学位。随着Najat Khan在生物医药领域的学习日益深入，她很快意识到，要实现自己的目标，就必须加快药物研发的速度。制造一个分子需要数月的时间，成功率不到10%，这让我思考：若我们能够结合多个学科为制药领域带来创新，会发生什么变化呢？在上大学期间，她选择了学习计算机科学，最初的目标只是希望利用数据来预测哪些分子能够与癌细胞表面特定受体结合得更紧密。然而，在进行编码和应用算法时，随着输入数据的增加，算法变得更加智能。她豁然开朗：她完全领悟到这两个学科的结合将会带来怎样的影响。尽管现在在药企中广泛应用人工智能进行分子设计和优化，但在十年前，这个选择还相当冷门。在过去的制药行业中，“人工智能”一词通常被用于炒作，而一线工作人员经常将其视作抵制变革的托词。Najat Khan毕业后并未加入药企或科技企业，而是选择继续攻读科尔盖特大学的计算化学本科和商业/经济学辅修。在这段时间里，Najat Khan一直没有忘记自己的制药理想，坚持在各种高影响力的期刊上发表文章。因为她在这个领域的研究非常透彻，所以其他大型制药公司和人工智能公司的高层管理人员都会向她寻求意见。2020年到了，Najat Khan得到了一个难得的机会。Mathai Mammen博士，目前担任杨森全球研发主管，希望将数据科学作为企业的新发展重点，因此需要一位在应用数据科学方面具备强大领导能力的人选。Najat Khan博士被任命为杨森公司的首席数据科学官。杨森最初只有大约四五个数据科学项目在进行中，而在数万名员工中，只有不到10名是数据科学家。仅仅三年后，Najat Khan博士帮助杨森公司在人工智能领域取得了快速发展并初步建立了规模：不仅与多家人工智能医疗公司展开广泛合作，还在公司内部培养了约150名科学家和工程师，组建了一支顶尖的多元化数据科学团队。这个团队致力于将机器学习及其他数据科学工具整合到药物研发中，实现了她加入医疗保健和技术交界领域时所做的创新和卓越的承诺。Najat Khan博士在制药和医疗领域积累了丰富的专业知识和人脉，在生物化学、医学科学和数据科学领域的学术活动中脱颖而出，为商业价值的巨大推动做出了贡献。她是强生公司数据科学委员会的联席主席，在推动整个公司利用数据科学实现业务目标方面发挥了关键领导作用。迅速并急迫地向人工智能迈进NajatKhan在Recursion公司担任首席技术官兼首席商务官的职务。她将主导药物研发工作，拥有制定新商业计划的权限，并且被任命为董事会成员，Recursion公司此举可谓非常诚意十足。在Recursion公司的创始人兼首席执行官Chris Gibson看来：Najat在生物学、化学、医学、数据科学和商业领域展现出独特的领导才能。她与我们的理念高度契合，对改进药物研发充满热情，她急切地希望加快人工智能药物行业的发展。NajatKhan博士在报告中也提到，她的使命和工作重点是利用科学、数据和人工智能的力量，从根本上改变创新药物的发现、研发和为患者提供的方式。Najat Khan博士加入Recursion后的发展前景如何？或许我们可以通过最近BioCenturyShow对她的采访来了解一些线索。她以案例说明了如何运用数据科学推动临床开发，涵盖提升试验设计、优化证据生成和实现精准医疗，同时提出数据科学应用需产生明确、实际的成果。他们也评论了目前最流行的生成式人工智能和类似于ChatGPT的大型语言模型。他们认为这些模型具有从药物研发到应用检测等方面的巨大潜力，并且还可以通过帮助制作监管提交文件来提高工作效率。强调了生物制药数据科学应用中工程信任和道德的重要性。在她主导的项目中，大约有60%-70%的时间被用于数据验证、数据隐私和数据工程方面。她强调，道德问题，如透明度、公平性和减少偏见，具有至关重要的意义。公司需要能够清晰地解释算法的开发过程，以及它们是如何使用的，以获得并保持患者、监管机构和公众的信任。Najat Khan博士的言行显示出她正如15岁时那个为白血病患儿痛哭的女孩所做的承诺，这更为重要。她相信人工智能药物制造业能够从根本上改变制药行业，挽救患者破碎的人生。

最近，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布要求所有已批准的CAR-T细胞疗法更新产品标签，在其上增加关于继发性T细胞恶性肿瘤风险的黑框警告。6种CAR-T细胞治疗都未能幸免据FDA称，所有通过批准上市的靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞治疗产品均具有导致严重继发性T淋巴细胞瘤的危险性。目前已经通过上市的6种CAR-T治疗方案都要更新产品标签，这包括百时美施贵宝公司的Abecma(idecabtagenevicleucel)和Breyanzi(lisocabtagenemaraleucel)、强生公司的Carvykti(ciltacabtageneautoleucel)、诺华公司的Kymriah(tisagenlecleucel)以及吉利德公司的Tecartus(brexucabtageneautoleucel)和Yecarta(axicabtageneciloleucel)。美国食品药品监督管理局还将要求修改这些药物标签的其他部分，包括警告和注意事项、市场上市后的实际经验、患者咨询信息和用药指南部分。根据监管机构发布的通知，患有该疾病并接受治疗的患者以及参与临床试验的人员需要进行终身追踪，以监测是否会出现继发性T细胞癌。美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年11月首次披霼，正在研究BCMA或CD19靶向CAR-T免疫疗法的潜在安全隐患，在CAR-T领域引起轰动。FDA指出，在接受该类治疗的患者中，可能存在发生继发性T细胞恶性肿瘤的严重风险，继发性癌症是许多抗癌治疗中已知但不常见的风险。这些病例源自临床试验和商业上市后的报告。随后，2023年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）对强生公司和传奇生物公司的CAR-T治疗药物卡瑞克提做出了调整，添加了关于出现继发性血液恶性肿瘤的风险，这包括骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）的黑框警告。2024年1月，监管机构敦促CAR-T研发公司在其产品上增加全部黑框警告，以显示继发性恶性肿瘤风险增加。在发给各公司的安全标签变更通知中，FDA没有明确指出产品与不良事件之间存在的关联，但明确指出继发性癌症可能造成严重后果，如住院和死亡。几天后，美国食品药品监督管理局（FDA）的两名官员在《新英格兰医学杂志》上发布了一篇观点性文章，详细披露了安全调查的更多重要细节。这两位官员透露，在三例继发性恶性肿瘤中发现了CAR转基因，这表明CAR-T疗法很可能会促使T细胞癌症的发展。尽管CAR-T细胞疗法领域的长达半年的调查给它蒙上了阴影，但随着FDA发布黑框警告，CAR-T细胞疗法仍在不断取得新的突破，在更多的治疗环境和新的适应症中显示出巨大的潜力。黑暗中前行2024年3月14日，美国食品药品监督管理局批准拜瑞滋公司的白血病治疗药物Breyanzi，用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病，这标志着它成为首个在这两种适应症中获得批准的CAR-T细胞疗法。四月初，美国食品药品监督管理局（FDA）相继批准了两种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，用于早期治疗多发性骨髓瘤：BMS和2seventyBio的Abecma适用于多发性骨髓瘤（MM）的三线治疗，而强生和传奇生物的Carvykti则适用于二线治疗。尽管对这两种药物在试验中表现出较高的早期死亡率感到担忧，美国食品和药物管理局还是认为这两种药物的总体好处大于风险。Abecma获准标志着它成为首个用于早期治疗三级复发和/或难治性多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗。此前，Abecma可治疗成人多发性骨髓瘤患者，这些患者先前接受了四种或更多治疗方案。Carvykti成为全球第一款用于多发性骨髓瘤二线治疗的靶向BCMA细胞治疗药物。Carvykti首次获得批准作为第五线治疗是在2022年2月。在欧洲，它还被有条件地批准用于那些已尝试过至少三种其他疗法的患者。今年2月底，EMA同意将Carvykti批准为多发性骨髓瘤的二线治疗药物。除了治疗癌症外，CAR-T疗法在处理自身免疫性疾病方面也展现出很大潜力。一项较小规模的研究发表在2024年2月的《新英格兰医学杂志》上，指出CD19 CAR-T疗法对于系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者能带来显著的临床益处。小结CAR-T疗法对于继发性癌症的风险必须引起重视，但不能否认在癌症治疗领域具有巨大潜力。FDA允许这些产品继续上市，显示该机构认为这些产品在目前的适应症下具有积极的风险收益比。未来，全球的研发企业必须加强研究和创新，以确保CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。

最近，华东医药股份有限公司旗下的子公司杭州中美华东制药有限公司（以下简称“中美华东”）收到了美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）的通知，称中美华东申报的HDM1005注射液药品临床试验申请已获得美国FDA批准，可在美国进行I期临床试验，该药适用于成人超重或肥胖人群的体重管理。有关HDM1005注射液杭州中美华东制药有限公司开发并拥有全球知识产权的HDM1005注射液，是一种一类化学新药，属于多肽类人GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体的双靶点长效激动剂。临床前研究表明，HDM1005能刺激GLP-1受体和GIP受体，增加胰岛素释放，抑制食欲，有效改善糖耐量、降糖和减重效果；同时，现有数据显示HDM1005具备良好的制药性和安全性。2024年3月，中美华东地区向美国食品药物管理局提交了HDM1005注射液的临床试验申请，近日获得了FDA的批准。同时，HDM1005注射液在中国进行的临床试验也于同月获得了国家药品监督管理局的批准，适用于2型糖尿病、超重或肥胖患者的体重管理。在2024年3月，该药在安徽医科大学第二附属医院进行的健康志愿者Ia期临床研究中，完成了首位受试者的入组和给药。华东医药的影响是什么？HDM1005注射液是一种具有双靶点作用的多肽类长效激动剂，分别作用于GLP-1受体和GIP受体。GLP-1类产品具有减肥、降糖和心血管益处等功效，是较为成熟和安全的治疗靶点。围绕GLP-1受体，华东医药已建立了全面且独特的产品管线，其中包含口服和注射剂等长效以及多靶点的全球创新药和生物类似药。华东医药的利拉鲁肽注射液已经获得批准用于治疗成人2型糖尿病、肥胖或超重症状，是该公司GLP-1受体的首个上市产品，也是国内首个获批上市的利拉鲁肽生物类似药。该公司自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002，已经于2023年5月获得中国和美国双重IND批准，于2023年6月初完成了首例人体试验受试者的用药，目前已经获得中国IND批准用于超重或肥胖人群的体重管理适应症，该产品已完成了中国的单剂给药递增(SAD)试验和多剂给药递增(MAD)试验，目前已启动Ⅱ期临床研究; 司美格鲁肽注射液目前已完成临床Ⅲ期受试者入组，预计在年内完成Ⅲ期临床; 长效FGF21R/GCGR/GLP-1R三靶点激动剂DR10624已经完成了中国Ⅰ期SAD研究和新西兰的Ⅰ期SAD研究，目前正进行新西兰关于肥胖合并高甘油三酯血症的Ⅰb/Ⅱa期临床试验，计划在2024年底前完成。HDM1005注射液的临床试验已经获得批准，这是该产品研发过程中的一个重要里程碑，将有助于加强华东医药在内分泌治疗领域的核心竞争力。