背景介绍非小细胞肺癌（NSCLC）中发生的RET基因重排约占1%-2%，是NSCLC致癌的一个驱动因素之一。两种高度选择性的RET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），即赛柏卡替尼和贝雷司替尼，已经获得FDA批准用于治疗RET基因重排的NSCLC。LIBRETTO-001的研究显示，赛柏卡替尼治疗过接受过铂类化疗的RET融合阳性NSCLC患者时，中位缓解持续时间可达17.5个月。ARROW研究表明，贝雷司替尼在初治RET融合阳性NSCLC患者中的疗效为13.2个月，而在已接受过铂类化疗的患者中为16.4个月。尽管高度选择性的RET TKI表现出鼓舞人心的疗效，但获得性耐药限制了治疗效果的持续时间。目前对RET TKI获得性耐药机制的研究较为稀少。2022年底前仅有2例关于pralsetinib治疗后引发小细胞癌转变的报道[4]，而关于selpercatinib治疗导致小细胞癌转变的研究尚未见报道。该文汇报了一例RET基因重排肺腺癌患者，在接受selpercatinib治疗后转变为小细胞肺癌（SCLC）的病例[5]，并应用全外显子组测序（WES）技术揭示其潜在耐药机制。案例分享治疗历史与临床评估2019年12月，一位30岁女性被确诊患有肺腺癌，但因为怀孕的缘故而未立即接受治疗。到了2020年4月，经过放射学检查确认为符合AJCC第8版的IVB期（T2bN2M1c），基因检测显示患者携带KIF5B-RET基因融合，开始接受selpercatinib治疗。治疗进行了4个月后，临床评估显示为部分缓解（PR）。治疗进行了26个月后，CT检查显示右侧骶骨转移瘤有明显增大，但其他病灶没有进展，临床评估为疾病稳定且进行了局部放疗，selpercatinib继续持续治疗。·随访进展经过33个月的随访，患者出现了纵隔淋巴结的复发和多发性肝脏转移，根据 RECIST 1.1 标准，被评定为疾病进展（PD）。肝转移的活组织检查结果显示为小细胞癌。在治疗结束后的随访期间，患者于2023年3月14日参与了HS-10365（一种新型RET TKI）的临床试验，1个月后再次检查时发现病情持续恶化。随后患者接受了6个疗程的依托泊苷/卡铂化疗，但在8月31日因为新出现的脑转移而治疗失效。·耐药机制对初次诊断和转变为小细胞肺癌后的组织均进行全外显子组测序。初次诊断样本携带KIF5B-RET融合，含量为39.22%。小细胞肺癌转变后，KIF5B-RET融合仍可检出，含量为39.65%，未发现其他新融合情况。肿瘤抑制基因RB1和TP53的双重缺失在初次诊断和小细胞肺癌转变后样本中持续存在，研究表明在EGFR突变的非小细胞肺癌中，RB1和TP53的功能丧失使小细胞肺癌转变风险增加43倍。无论是何种癌基因驱动因素，小细胞肺癌转变群体都与RB1缺失和TP53突变相关。患者转变为小细胞肺癌后，检测到APOBEC的CNVs扩增，但在初次诊断时未发现此情况，已有报道指出TKI可能在非小细胞肺癌中诱导APOBEC-3 A，从而促进耐药性持久克隆的出现。总结不管是什么原因导致的非小细胞肺癌，TP53和RB1的失活在小细胞肺癌转化中都很常见。随着疾病的进展，进行组织活检和下一代测序(NGS)对于确诊至关重要。组织学上的转变成小细胞肺癌可能是导致对RET TKI药物的耐药性的新机制，而 APOBEC 的诱导可能是其中之一。尽管 RET 重排仍然存在于疾病进展后，但试用另一种RET TKI可能无效，此时使用铂类联合化疗可能是一种有效的挽救措施。

最近，国家卫生健康委员会的网站发布了《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》。这个指南是由国家卫生健康委员会召集全国肝癌多领域专家共同制定的，结合最新的肝癌临床实践和研究进展进行修订和更新，旨在推动我国肝癌规范化诊疗事业的发展，提高肝癌患者的长期生存水平。在这次更新中，恒瑞医药的创新药物卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）联合阿帕替尼（艾坦®）（“双艾”方案）被列为晚期肝癌一线治疗的优先选择方案。根据2020年GLOBOCAN公布的数据显示，当年全球新增的肝癌病例约有90.6万例，在所有恶性肿瘤中排名第六；新增肝癌致死病例约为83.0万例，在所有恶性肿瘤中排名第三；中国占全球人口比例的18.2%，但新增肝癌病例和死亡病例均约占全球的一半。肝癌治疗难度大，预后不佳，5年生存率仅为11.7%至14.1%。延长患者生存期、提高患者的临床效果，是我国迫切需要解决的重大公共卫生挑战。《2024年版原发性肝癌诊疗指南》对晚期肝癌的一线系统性抗肿瘤治疗做出了重要的更新。指南指出：甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在近期和远期疗效方面均胜过索拉非尼单药治疗，因此可被视为首选的一线治疗方案。在指南推荐的优选方案中，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗是唯一一种结合了小分子血管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)和免疫检查点抑制剂的治疗方案。该方案已于2023年1月在我国国家药监局(NMPA)批准用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗，并列入国家医保目录；此外，该方案在美国提交申请用于肝癌一线治疗适应症，已被FDA正式受理。根据一项全球多中心、随机对照III期研究(CARES-310研究)，被认为将"双艾"方案纳入优先选择方案。此研究证明，阿帕替尼(VEGFR-2高选择性抑制剂)结合卡瑞利珠单抗(PD-1抑制剂)用于不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，可以显著提高患者的生存获益。根据RECISTv1.1标准评估，客观缓解率(ORR)达到25.4%；根据mRECIST标准评估，ORR达到33.1%。药物起效快，中位至缓解时间(TTR)仅需1.9个月。根据RECISTv1.1标准和mRECIST标准评估，中位无疾病进展生存期(PFS)为5.6个月，疾病进展或死亡风险降低了48%；中位总生存期(OS)达到22.1个月，死亡风险降低了38%。在所有获批肝癌一线治疗适应症的方案中，“双艾”方案成为目前获得最长中位OS研究数据的治疗方案。《2030年健康中国规划要点》设定了战略目标：“2030年前，总体癌症5年生存率要提升15%”。抗肿瘤药物对于癌症患者来说至关重要，可帮助控制和治疗疾病。作为一家立足中国的创新性国际制药企业，恒瑞医药多年来一直专注于攻克中国高发癌症领域的技术挑战。已有16种一类创新药在国内获批上市，其中抗肿瘤药物占一大部分。未来，恒瑞医药将持续秉持“以患者为中心”的理念，聚焦未满足的临床需求，不停创新药物研发，助力中国健康事业，造福全球患者。

2024年4月25日，和誉医药宣布，他们自主研发的高选择性小分子FGFR4抑制剂依帕戈替尼（Irpagratinib/ABSK011）已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发的孤儿药资格认定，可用于治疗肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，缩写为HCC）。孤儿药是美国食品药品监督管理局（FDA）授予研发治疗罕见病（美国患者不超过200,000人）试验性新药和生物制品的资格认定，为研发者提供一系列发展激励，包括获得FDA批准上市后7年的市场独家销售权、临床试验税收减免以及FDA申请费的豁免。依帕戈替尼是一种高选择性的FGFR4小分子抑制剂，用于治疗晚期实体瘤，特别是存在FGFR4信号通路异常（如FGF19配体扩增/过度表达，FGFR4突变/扩增/融合等）的晚期HCC、胆管癌、乳腺癌等。FGFR4信号通路是HCC分子靶向治疗开发的一个前景很好的领域。与竞争产品相比，依帕戈替尼展现出更优越的效力和抗肿瘤效果，并在临床前研究中具备良好的物理化学特性。在2023年欧洲肿瘤学会（ESMO）年会上，和誉医药发布了依帕戈替尼的最新临床数据，显示该药在治疗过度表达FGF19的肝细胞癌患者中表现出良好的初步疗效和安全性。在每日两次给药的治疗队列中，患者的总有效率（ORR）达到40.7%，显著优于此前全球临床试验中其他FGFR4抑制剂。根据弗若斯特沙利文的数据，鉴于全球范围内FGFR4抑制剂的竞争局势，我们相信依帕戈替尼有望成为治疗FGF19/FGFR4通路高度激活的肝细胞癌患者的领先新型FGFR4抑制剂。根据世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构（IARC）的数据，2020年美国新增的原发性肝癌病例为42,284例，死亡病例为31,078例，其中美洲印第安人或阿拉斯加原住民患病率最高。肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌患者的85%至90%，治疗难度较大，预后不佳。发病率与病死率之比较高，严重危害人类生命健康。

2024年4月24日，医药公司迪哲宣布将在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布其自主研发的新一代I类肺癌靶向药舒沃哲®（通用名：舒沃替尼片）针对EGFR 20号外显子插入（exon20ins）突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的两项最新研究成果，时间为2024年5月31日至6月4日，地点为芝加哥。此次大会上，舒沃哲®将首次通过口头报告方式全球发布针对EGFR exon20ins突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床研究“悟空1 B部分”（WU-KONG1 Part B）研究数据。该研究是一项二期、开放标签、国际多中心临床研究，目的是评估舒沃哲®在EGFR exon20ins突变型NSCLC患者中的疗效和安全性，对象为经铂类化疗失败或不耐受的患者。目前，该研究正在美国、欧洲、中国等全球十个国家和地区开展。既往研究指出，舒沃哲®在治疗EGFR exon20ins突变型非小细胞肺癌方面表现出高效、低毒的特点，并展现出全球同类药物中最显著的潜力。作为目前全球唯一获批且可获取的EGFR exon20ins突变型非小细胞肺癌小分子靶向药物，舒沃哲®也是肺癌领域唯一一款全线获得FDA突破性疗法认证的治疗药物。目前，该药正在进行一项全球多中心III期临床研究“悟空28”（WU-KONG28），用以评估其在EGFR exon20ins突变型非小细胞肺癌一线治疗中的优势。另外，在这次会议上将有一项有关EGFR exon20ins突变型非小细胞肺癌患者接受舒沃哲®治疗的血浆循环肿瘤DNA（ctDNA）生物标志物的研究作为壁报展示。该研究将探讨EGFR exon20ins突变与舒沃哲®抗肿瘤活性以及ctDNA的关联，同时还将讨论舒沃哲®的耐药机制及可能的解决方案。

全球有数百万例膀胱癌病例，急需有效工具进行早期诊断，这是一个紧迫的问题。科学家最近运用线粒体相关基因（MRG）来建立一种全新的诊断模型，利用机器学习（ML）技术取得了成功。研究结果在《科学报告》上公布，显示该模型的潜力需要进一步验证。膀胱癌男性患上膀胱癌的几率是女性的三到四倍。因此，膀胱癌成为男性罹患第六多的癌症之一。这种疾病主要是由吸烟和接触某些工业化学品引起的，通常影响中老年男性。虽然膀胱癌在发达人群中较为常见，但尽管医学有所进步，但其预后仍相对不佳。这促进了更先进的诊断工具、预后模型和治疗方法的研发。线粒体是一种亚细胞器，负责产生能量、调控细胞新陈代谢，并调节关键细胞功能（如程序性细胞死亡、信号传导和钙离子调节）。肿瘤细胞需要很多能量，它们主要通过糖酵解这种效率较低的无氧途径来获取能量，而正常细胞则主要依赖氧化磷酸化，这是一种更有效的有氧途径，可产生多达 15 倍的能量。能量生产的差异是“瓦伯格效应”的组成部分，指的是线粒体功能异常导致了肿瘤细胞新陈代谢的改变。比如，线粒体功能障碍有可能阻碍癌细胞经历程序化死亡，使其能够存活和扩散。另外，线粒体异常还可能导致DNA和蛋白质等细胞组分遭受氧化应激，增加罹患癌症的风险，减弱癌症治疗效果，并促进肿瘤生长。鉴于MRG在BC的治疗进程中扮演着重要角色，对BC患者进行新型生物标志物的筛选具有非常重要的意义。机器学习是人工智能（AI）的重要组成部分，它能够自动识别数据中的模式和知识，无需人为输入具体指令。这样就使得系统具备了预测、分类和识别潜在包含肿瘤相关转录模式趋势的能力。在目前的研究中，科研人员正试图利用机器学习技术对转录组进行分析，以构建基于 MRG 的全新BC诊断模型。研究结果显示了什么内容？研究者通过分析了165个膀胱癌（BC）样本和67个对照样本，来研究线粒体相关基因（MRG）的差异表达情况。他们确定了752个不同表达的MRG，其中440个呈现上调表达，其余则呈现下调。这些基因在胚胎器官发育、细胞命运决定、基因转录调节、神经退行性疾病和肌肉组织疾病等细胞路径中扮演着重要角色。这项研究发现了近50个与BC相关的特征，并将其缩小为13个关键基因。其中，确定了TRAF3互作蛋白3（TRAF3IP3）、氧化应激诱导生长抑制线粒体（OXSM）、N-肉豆蔻酰转移酶1（NMT1）和谷氧还蛋白2（GLRX2）作为关键靶标。GLRX2对于维持线粒体内的氧化还原平衡至关重要，这有助于细胞正常功能的持续进行，避免氧化损伤的影响。GLRX2、BC样本和对照组之间显示出的NMT1、OXSM和TRAF3IP3的表达模式之间有明显差异，分化效率达到90%。在BC中，NMT1和OXSM呈明显上调状态，而TRAF3IP3则显著下降。这些结果在另外两个数据集中得到了验证，显示该模型相较于单基因生物标志物更能够有效区分BC和对照样本。另外，研究还研究了这些基因主要的表达位置，发现肿瘤微环境中的不同途径和免疫细胞对基因调控的反应各不相同。比如，自然杀伤细胞（NK）和浆细胞的活化水平较高时，GLRX2 的表达也会增加。NMT1 在几种 BC 细胞系中的表达显著增加，其编码一种对蛋白质修饰和信号传递至关重要的蛋白质，可能增强肿瘤细胞与细胞外基质的相互作用，这是癌症扩散的关键阶段。需要注意的是，抑制NMT1 会抑制 BC 细胞的生长，表明其在促进 BC 发展过程中的作用。结论转录组学和机器学习的结合推动了对乳腺癌的准确早期诊断，无需进行创伤性和痛苦的活检。这种方法有助于根据生物标志物制定个性化的诊断和治疗方案。它还能促进决策速度，提高工作效率。最后，它还能透过提供对肿瘤基础生物学的洞察来帮助理解肿瘤发展过程。目前的研究已确认四个基因（GLRX2、NMT1、OXSM 和 TRAF3IP3）可用于BC的诊断。这些基因已被纳入诊断模型，并已发现它们在BC的发展中扮演重要角色。进一步研究对于在更多不同样本中验证这些发现至关重要。

小孩癌症幸存者患心血管疾病风险增加，其中一大风险原因是2型糖尿病的发病率较高，尤其在非欧洲血统的人群中。圣裘德儿童研究医院的科学家们在所有幸存者中发现了四种之前未知与糖尿病风险相关的基因变异。他们的研究今天发表在《临床肿瘤学杂志》上，也发现之前报道的普通人群中2型糖尿病的遗传风险评分与幸存者的糖尿病风险存在相关性。这些发现为各血统个体间风险差异提供了新的洞见。这份工作基于“圣裘德终身队列研究”（St. Jude LIFE），这项研究旨在对儿童时期接受癌症治疗的个体进行长期追踪。该队列使研究人员能够发现四种以前未知的遗传变异。这些变异在非洲裔人群中比欧洲裔人群中更为常见。研究人员还发现，与普通欧洲血统人群使用的2型糖尿病多基因风险评分相比，根据不同血统数据集生成的多基因风险评分在评估欧洲和非洲裔存活者的糖尿病风险时提供了更详尽的信息。所有的遗传风险似乎都因儿童时期接触烷化剂（一种常见的化疗药物）而被放大。儿童癌症幸存者患上2型糖尿病的风险是他们兄弟姐妹的三倍。但是，非西班牙裔黑人患者面临的风险是非西班牙裔白人的三倍。为了研究这些不同，研究人员对参与St. Jude LIFE队列的幸存者进行了全基因组测序，比较了患有和未患有2型糖尿病的患者的DNA，并根据血统进行分类。通过这项研究，该团队创造了丰富而独特的临床和遗传数据组合。遗传背景会对小儿癌症幸存者患上2型糖尿病的风险产生影响。萨普科塔指出：“对于曾接受过烷化剂治疗的非裔美国人或非洲裔后裔，遗传风险的影响尤为显著。”“欧洲和非洲血统群体可能都具有相同的基因变异，但携带这一变异可能带来的风险程度是不同的。”为了更深入地研究这种差异，研究人员进行了比较，对先前报道的一般人群糖尿病风险多基因评分进行了比对。早期研究使用多种遗传变异作为整体来评估疾病风险。然而，这些风险评分一般是根据欧洲血统得出的。研究人员进行了三种风险评分的比较，其中一种是单纯基于欧洲血统的传统评分，另外两种是考虑到了不同血统的个体而设定的。更加包容性的评分在欧洲和非洲血统的患者中表现更出色。Sapkota指出：“与那些纯欧洲血统的人相比，来自多个血统的幸存者，其两个风险评分与患上2型糖尿病的风险有密切关联。”遗传因素可能会增加受烷化剂影响患糖尿病的患病风险。研究还指出，导致患上2型糖尿病风险增加的另一个因素是接触烷化剂。烷化剂是用于治疗儿童癌症的一类常见化疗药物。Sapkota提到：“我们广泛一致地观察到，我们研究的四种变体中有三种以及我们所有的多基因风险评分中，当患者在开始治疗时暴露于烷基化剂时，糖尿病的风险会有显著增加。”“因此，与烷基化剂接触相关的遗传因素会显著提高患2型糖尿病的风险。”烷化剂对非洲血统的影响更显著。尽管导致这种风险差异的原因尚不明确，但这项研究朝着解决这一问题迈出了重要一步。Sapkota 表示：“我们希望这些数据有助于减少2型糖尿病负担之间的差异。”“现在我们可以辨别出最可能患2型糖尿病的儿童癌症幸存者，从而为他们提供更加个性化的干预措施，并预防未来的心血管并发症。”

诺华公司宣布了伊普可泮（Iptacopan）III期研究的中期分析结果，显示可以显著降低IgA肾病患者的蛋白尿，降幅达38.3%。1.APPLAUSE-IgAN是第一项证实在IgA肾病（IgAN）患者中通过靶向补体旁路途径可以显著降低蛋白尿的III期研究，中国参与伊普可泮（Iptacopan）全球同步研发。2.IgAN是一种少见的多样性、逐渐加重的肾脏疾病，是全球慢性肾脏疾病的主要原因之一；激活补体替代途径是IgAN肾小球炎症的核心推动因素。3.IgAN2,5患者需要有效的靶向治疗；约30%的IgAN患者同时伴有持续较高水平的蛋白尿（≥1g/天），在10年内可能发展为肾衰竭，需进行透析或肾移植。4.诺华将继续推动处于研发后期阶段的肾脏产品组合，研究减缓疾病进展和延长无透析寿命的可能性。最近，诺华在世界肾脏病大会（WCN2024）上发布了伊普可泮（Iptacopan）在IgA肾病（IgAN）患者中的APPLAUSE-IgANIII期研究的预设中期分析结果。研究结果显示，与接受安慰剂的患者相比，接受伊普可泮治疗的患者在9个月内蛋白尿显著减少了38.3%（p<0.0001）（通过尿蛋白/肌酐比值（UPCR）进行测量）。蛋白尿是IgAN长期预后的替代指标，持续性的蛋白尿暗示患者临床结果可能不佳，已经被作为支持IgAN药物快速批准的临床试验终点，以推动药物的快速批准7。该研究还显示，伊普可泮具有良好的耐受性，安全性特征良好，并且与之前的数据一致1,8。基于中期分析所得积极结论，诺华已向FDA提交加速批准伊普可泮用于治疗IgAN患者的补充新药申请（sNDA），并且该申请已获得FDA的优先审评资格。如果获批准，该药将成为首个专门针对补体旁路途径治疗IgAN的药物。APPLAUSE-IgAN研究计划预计于2025年（24个月后）得出最终结果，即通过测量24个月内的年估计肾小球滤过率（eGFR）总斜率来评估伊普可泮延缓IgAN进展的效果。APPLAUSE-IgAN（NCT04578834）是一项全球范围的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。中国已加入这项与全球同步进行的研究，旨在评估每日两次口服伊普可泮（200mg）对443名成人原发性IgAN患者的疗效和安全性。中期和最终分析的研究主要关注点分别是在第九个月时蛋白尿量的减少（通过尿蛋白/肌酐比值（UPCR）测量），以及在24个月内对年龄估计肾小球滤过率（eGFR）总斜率的研究。伊普可泮是一种口服靶向补体旁路途径的B因子抑制剂。目前正在研发，用于一系列补体介导的疾病，包括IgA肾病（IgAN）、C3肾小球病（C3G）、免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和狼疮性肾炎（LN）。伊普可泮已于2023年12月获得FDA批准上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，并获得FDAC3G突破性疗法资格认定、FDA和EMA的PNH和C3G孤儿药资格认定、EMA的C3G优先药品资格认定和EMA的IgAN孤儿药资格认定11-14。免疫球蛋白A肾病（IgAN）是一种罕见的异质性、进行性肾脏疾病。根据估计，全球每年每百万人中约有25人被新诊断为IgAN。高达30%的IgAN患者可能在10年内发展为肾衰竭，并伴有持续较高水平的蛋白尿（≥1g/天）。临床上需要针对IgAN病因的新型治疗，以减缓或预防疾病发展至肾衰竭。尽管目前的支持性治疗可以在一定程度上减缓或预防IgAN发展至终末期肾病，但并不能解决疾病发展中的关键致病步骤，即补体系统的激活。诺华公司专注于研究肾脏疾病领域。罗氏正在利用肾脏药物组合来探索潜在的治疗方案，以满足目前肾脏疾病患者（包括IgAN、C3G、aHUS、IC-MPGN和LN）的未满足需求。除了依普利外，罗氏中国于今年1月完成了对信瑞诺医药的收购，其中包括两种处于临床开发阶段的药物，即Atrasentan和Zigakibart（BION-1301），均用于治疗IgA肾病（IgAN），中国参与了全球同步研发。罗氏已公布了Atrasentan III期研究第9个月（36周）预设中期分析的积极顶线结果，该结果将于2024年欧洲肾脏协会大会（ERA）在下个月公布。罗氏肾脏产品系列致力于研发一系列创新药物，以改善和延长肾病患者的生命，造福更多中国肾脏疾病患者。

根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公布的信息显示，康方生物（9926.HK）研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）的新药上市申请（sNDA），用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌，已被受理。该药将与含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗进行对比和安慰剂的研究。卡度尼利第三个适应症的上市申请已提交，有望成为全球首个能用于治疗晚期宫颈癌的免疫检查点抑制剂。2022年6月，卡度尼利单药治疗既往接受过含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌获批上市，填补了中国晚期宫颈癌免疫治疗的缺失。2024年1月，卡度尼利联合标准治疗方案一线治疗晚期胃癌的上市申请已被CDE受理。治疗宫颈癌需要1升的药物适用于所有患者。本次卡度尼利方案申请已获受理，将治疗晚期宫颈癌的新适应症纳入市场，其依据是来自AK104-303研究。AK104-303研究是全球首个研究PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利联合/不联合铂类化疗和贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲对照Ⅲ期临床试验。其主要研究终点在于基于RECISTv1.1标准的独立中心影像评估（BICR）得出的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。AK104-303的主要研究人员吴小华教授在复旦大学附属肿瘤医院表示：2022年，卡度尼利成功获批用于治疗晚期宫颈癌的二/三线治疗，在近两年的实际临床应用中，我们目睹了卡度尼利在晚期宫颈癌患者中取得的显著肿瘤缓解效果和良好的耐受性。卡度尼利首次用于一线治疗晚期宫颈癌的研究成功提交了sNDA，进一步验证了其在治疗该疾病中的临床效果，标志着国内晚期宫颈癌免疫治疗取得了显著进展。卡度尼利在治疗晚期宫颈癌全人群中呈现出显著的疗效，给临床医生带来了巨大的鼓舞。身为临床医生和研究人员，我们乐见这种同时作用于PD-1和CTLA-4的协同抗肿瘤免疫机制的全新药物，能够从后线治疗成功转向一线治疗，在晚期宫颈癌治疗中取得进展。期待该药物早日获得一线治疗适应症的批准上市，以便在更广泛的患者群体中不断展现其卓越的临床价值。康方生物的创始人、董事长、总裁兼首席执行官夏瑜博士表示：非常高兴地看到，卡度尼利治疗晚期宫颈癌的新药已被CDE受理成功，近期连续两个重大疾病的一线治疗适应症也取得了突破，给我们带来了极大的鼓舞。在此，我们要衷心感谢所有推动该临床研究的科研人员、参与者和积极参与临床试验的患者。在大家的共同努力下，卡度尼利作为全球首个同时靶向PD-1和CTLA-4的肿瘤免疫双抗药物的临床价值不断被开发、验证和实现。近期的临床数据表明，卡度尼利针对多种肿瘤疾病的患者群体均显示出良好的治疗效果，包括PD-L1高表达、PD-L1低表达和PD-1单靶点抗体免疫治疗效果不佳者。我们将积极推动卡度尼利在各项临床研究中的发展，争取尽早为患者提供更多全新、高效的免疫治疗方案。子宫颈癌是女性中较为普遍且患病率较高的一种肿瘤，晚期患者的5年生存率仅约为17.0%。数据显示，2022年中国新发子宫颈癌病例高达15.07万例，死亡病例为5.57万例，使其成为全球第二大子宫颈癌疾病负担国。有关开坦尼®的内容卡度尼利单抗是一种注射液。坦尼®是康方生物独家研发的首个PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫疗法，已于2022年6月29日荣获国家药监局批准，用于治疗宫颈癌患者，他们曾接受过含铂类化疗但疗效不佳。坦尼®已被多项权威指南如《中国临床肿瘤学会宫颈癌诊疗指南》、《妇科肿瘤免疫治疗指南》、卫健委相关指导原则等强烈推荐。该药是全球首个双抗新药，也是国内首个双特异性抗体疗法。坦尼®主要用于治疗多种恶性肿瘤，如胃癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌及食管鳞癌等。据相关临床研究数据显示，卡度尼利联合PD-1单抗和CTLA-4单抗的治疗方法相比，毒性明显减少，具有明显的安全性和疗效优势。目前，卡度尼利联合含铂化疗或不联合贝伐珠单抗作为新一线治疗宫颈癌的申请已经提交，以及卡度尼利联合化疗作为新一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的申请也已经被CDE受理。康方生物公司相关信息康方生物（9926.HK）是一家领先的企业，专注于研究、开发、生产和商业化全球首创或同类最佳创新生物新药。自2012年创立以来，该公司创建了独特的康方全方位新药研发平台ACEPlatform，其中包括Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术平台、mRNA技术平台以及细胞治疗技术。公司拥有国际化标准的GMP生产体系和先进的商业化模式，已发展成为全球具有竞争力的生物医药创新企业。公司已经研发了50多个新药候选品，用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重要疾病。其中，19个候选药已进入临床试验阶段（包括8个多特异性抗体），3个新药已上市销售，5个新药的多重适应症正在接受审查批准。2021年8月，我公司成功研发了与众不同的PD-1单克隆抗体安尼可®，并取得了上市批准。2022年6月，我公司创新推出全球首款PD-1/CTLA-4双特异抗体开坦尼®，成功上市，成为全球首个通过上市的肿瘤免疫治疗双抗药物，也是中国首个双特异性抗体新药。2024年1月，我们申请的新药卡度尼利联合化疗用于一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的上市许可已被受理。2022年12月，我们授权另一款全球首创的双特异抗体新药依沃西的部分海外权益，采用了价值50亿美元加销售提成的合作模式，创下中国对外授权单药金额最高纪录，加快了创新产品的国际化进程。此前，依沃西在肺癌治疗领域的三个适应症已被中国药监局认定为突破性治疗药物。2023年8月，依沃西首个新药上市许可申请已被受理，并取得了优先审评资格。康方生物的目标是通过创新高效且具有突破性的研发工作，开发新药，提供国际上独一无二且卓越的治疗选择，力争成为世界领先的生物制药公司。

鉴于疟疾对全球数十亿人仍然构成长期且常致命的威胁，因此急需开发新的治疗方法来对抗这种感染。考虑到寄生虫的多个生命周期阶段，这变得更为棘手。一项新的研究报告在《科学进展》杂志中指出，非诺喹可能是一种可满足大规模根除疾病标准的潜在药物。疟疾情况全球有将近2.5亿例疟疾感染是由疟疾原虫引起的，到2021年底，可能有超过60万人因此疾病死亡。据非洲领导人透露，疟疾相关的公共卫生紧急情况可能会在未来20年发生。尽管致命的是恶性疟原虫，但造成疟疾病例最多的是间日疟原虫，因其栖息地较广。全球约有33亿人可能感染间日疟原虫，主要分布在美洲、印度、东南亚和西太平洋地区。随着栖息地的减少，未来几十年的情况只会变得更糟。间日疟的传播者原虫有一个休眠阶段，会在宿主的肝细胞内休眠。在这个阶段，它对常规疟疾治疗显示出免疫性。催眠子存在复发风险，并在治疗后可能成为疟疾传播链的关键。因此亟需新的药物来进行广泛的治疗和消除。只有两种8-氨基喹啉（8-AQ）药物，伯氨喹和他非诺喹（TQ），已经被批准用于治疗疟疾。这些药物指的是从所有肝细胞中清除间日疟原虫的休眠体。他们无法给予答案。非诺喹是一种口服单剂量药物，与伯氨喹的 14 天疗程有明显不同。然而，对于那些患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症（一种普遍的酶缺陷）或者未知 G6PD 状态的人，则不适用。这一问题影响了全球大约 4 亿人口（在一些地区占近 17%），虽然它在预防重型疟疾方面提供了一定程度的保护，但也增加了使用氯喹进行治疗的复杂性。在遭受影响的个体身上，这种药物可以引发红细胞受有毒氧化的影响，导致严重的溶血性贫血以及肾功能衰竭，极端缺乏时甚至可能致命。具有讽刺意味的是，造成这些不良影响的氧化代谢产物也正是使得他非诺喹能够杀死疟疾寄生虫的原因。考虑到在疟疾高发地区资源匮乏的情况下，很多需要进行G6PD检测的人没有机会进行检测，因此氯喹并不适合所有需要使用它的人群。此外，那些没有G6PD缺陷的个体会成为疟原虫的潜在传播者，从而阻碍了大规模消灭疟疾的努力。为了迎接这些挑战，人们进行了前沿药物的研究，以潜在地扩展治疗范畴，甚至是做些微的改进。以往的研究表明，这些修饰有可能使得非诺喹能够安全地应用到 G6PD 缺乏症患者身上。在G6PD缺乏的患者中，即使通过300毫克TQ的剂量得到批准，也存在剂量限制。另外，通过100毫克的剂量不会导致血液毒性。但值得注意的是，300毫克的TQ剂量可能不足以实现完全治愈。一个可能的解决办法研究人员研制了一种聚合物前体药物，旨在提高皮下注射治疗通奈昔尼的疗效。这种改进使血液内的药物峰值浓度降低，降低了溶血性贫血的风险。这种前药经过精心设计，以优化在肝细胞中的转运，旨在通过单剂量实现病根治愈，同时最大程度地减少肝脏中毒性代谢产物的生成。这种前药的设计目的在于维持血液中的稳定性，但会被身体内的组织蛋白酶分解。鉴于缺乏非8-氨基喹啉（非8-AQ）的根治方案，以及亚皮给药在大规模根除工作中的实用性，这一进展可能代表了重要的进步。经过比较研究发现，这种预处理药物被证实比口服TQ更有效地对抗伯氏疟原虫子孢子，在G6PD缺乏的人类化小鼠模型中也减少了溶血现象。开发根除药物的一个主要挑战是没有准确模拟抗疟疾药物对间日疟原虫影响的动物模型。目前，目前仅有的灵长类动物模型是用食蟹猴疟原虫休眠子，但人类和灵长类动物对TQ的反应在代谢和药理方面存在明显差异。因此，这项研究使用原代非人类灵长类肝细胞和食蟹猴的休眠胞来评估先前的药物。此外，该研究还研究了销售成本（COGS）和可制造性，以确定大规模生产先前的药物的可行性。研究指出了什么？研究人员修改了前药中的血液稳定性连接体，成功提高了在皮下给药时的稳定性水平，使其提高了四倍。对于优化过的 pSVCTQ 前药来说，很容易在肝细胞内发生代谢裂解。令人惊讶的是，它瞄准肝脏，导致肝细胞暴露量明显高于口服TQ。同时，它显示出一定的选择性，导致血浆中最大浓度显着减少。相较于口服TQ，肝脏中两种关键的TQ代谢物也更有选择性地增加（相较于血液）。因此，肝细胞对前体药物的暴露与口服给药后相当。发现了剂量依赖的活性，10 毫克/千克剂量就能完全根除寄生虫，比口服TQ更好。因此，潜在机制已被证实为更高的肝脏曝露。根据行业标准（G6PD缺陷人源化小鼠模型）进行评估，pSVCTQ的血液毒性下降了两倍以上。该药物能够与细胞表面的膜受体结合，进入细胞后通过内吞作用，同时ASGPR受体的水平会随时间变化。经过重新设计，通过新的原材料，生产成本可以降低至36%，这样产品在资源有限的环境中更具吸引力。同时，制造过程也会得到改善。结论这些结果显示了设计和优化聚合物时如何考虑COGS要求和健康公平，而不只是基于治疗效果指标。这种新药有望改善广泛消灭病原体的前景。而且，研究成果可以被应用于开发针对多个内脏器官的其他治疗方案。综上所述，这些研究结果证实了肝脏靶向 TQ 前药设计平台的重要性，可以满足根治性疟疾治疗方法的需求。

低下生育率已经成为许多发达国家严重面临的问题，比如日本，是一个典型例子。尤其在日本，人口老龄化和压力导致不孕症不断增加，目前每 4.4 对夫妇就有一对面临不孕症困扰。为了应对这一现状，很多夫妇已开始选择依赖辅助生殖技术 (ART) 和体外受精 (IVF) 来实现怀孕。但即便 ART 和 IVF 技术发展日臻成熟，已经在世界范围内广泛应用超过四十年，日本 IVF 的成功率仍然十分有限，最高仅为 10.2%。试管婴儿成功率偏低的一个原因之一是与从卵巢提取的卵子或“卵母细胞”的质量有密切关系。目前，在临床实践中使用两种主要方法来收集卵母细胞：一是刺激周期法，另一是自然周期法。在刺激周期方法中，患者服用口服药或多次注射促排卵剂。这样医生可以一次提取多个成熟的卵子。相比之下，自然周期方法则避免或最小程度地使用诱导剂，并且通常每月只能收集一到两个卵母细胞作为自然排卵过程的一部分。然而，哪种方法更好仍有争议。这个问题非常重要，因为这不仅会对夫妇产生不同的影响，而且目前没有确凿证据表明促排卵方法是否会影响胚胎的质量。目前，为了弥补这一知识差距，一支日本研究小组展开了一项研究，利用动物模型来探究采用自然与刺激方法获取卵母细胞之间的不同之处。这项研究已于 2024 年 3 月 18 日在线发表在《生殖与发育杂志》，由近代大学生物导向科学与技术学院 (BOST) 的教授Kazuo Yamagata、横滨市立大学的胚胎学家Mayuko Kurumizaka以及来自 Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. 的Tatsuma Yao 与来自 Asada Ladies Clinic 的医生Mikiko Tokoro 合作完成。Yamagata 教授分享了他们研究的动机，他解释说：“虽然卵巢刺激对胚胎质量的影响已经被描述，但这个问题仍然存在争议。在这项研究中，我们利用活细胞成像分析了卵巢刺激对发育速度和染色体分离的影响。”实验设计包括设立两组雌性小鼠以收集卵母细胞。其中一组将接受促排卵药物处理，而另一组则不进行任何药物处理。随后，采用来自一只雄性小鼠的精子对所有存活的卵母细胞进行受精，并通过活细胞成像技术监测胚胎的发育情况。经过初步实验验证，受到刺激的小鼠产生的活卵母细胞数量约为未受刺激小鼠的1.4倍。为了研究受精卵母细胞的异常发育，研究人员采用了一种新型的活细胞成像技术，这一技术是该团队之前开发的，用于对植入前胚胎进行长期观察。通过注射含少量编码荧光蛋白的RNA到胚胎中，可以观察到一些胚胎内的细胞过程。这一方法能够使胚胎的发育在接近自然状态下可见。对胚胎发育进行详细观察结果显示，两组之间并无明显差异，暗示刺激不会对染色体形成、分布或细胞增殖过程产生负面影响。有趣的是，研究人员指出，受到刺激的卵母细胞所形成的胚胎初始细胞分裂较快，进而促进更迅速的发育。这一发现十分关键，因为更快的初始发育可以提高植入成功率。总结以上内容，研究结果表明刺激周期法比自然周期法获得更多卵子，并且不会影响卵子质量。尽管领域仍需进一步研究，但研究团队认为他们的发现将对生育科学未来产生重要影响。山形教授总结说：“我们的研究为生育诊所和患者提供了有用信息，有助于他们决定是否要进行卵巢刺激。”我们当然希望这项研究能够为未来的研究铺平道路，从而提升ART的流程和成功率。