2024年7月31日，SINOVAC科兴自主研发的肠道病毒71型灭活疫苗(简称“EV71疫苗”)益尔来福®获得澳门特别行政区政府药物监督管理局(ISAF)的注册批准，成为澳门首款获批用于预防EV71感染所致手足口病的疫苗。这一批准无疑是SINOVAC科兴在疫苗研发领域取得的又一重要里程碑，也为澳门儿童的健康提供了重要保障。　　澳门EV71感染趋势　　澳门自2005年建立学校定点主动监测系统以来，肠道病毒感染病例逐年上升。数据显示，2011至2016年间，澳门共报告1980例肠道病毒感染病例，其中EV71感染阳性病例占比为15.8%。仅在2024年的前六个月，澳门报告的肠道病毒感染病例就达到2853例，显示出明显的上升趋势。这一数据表明，澳门亟需有效的预防措施来应对EV71感染。　　益尔来福®的研发与成就　　益尔来福®是SINOVAC科兴旗下北京科兴生物制品有限公司自主研发的全球首创预防用生物制品Ⅰ类新药。该疫苗自2016年6月在中国正式上市以来，累计使用量已接近4000万剂，有效地保护了我国广大婴幼儿及学龄前儿童免受EV71所致手足口病的困扰。该疫苗不仅在国内得到了广泛应用，还于2022年11月17日在印尼获批使用。　　SINOVAC科兴一直积极开展益尔来福®的上市后临床研究，确保其安全性和有效性得到广泛验证。2024年6月24日，SINOVAC科兴参与的“全球首创手足口病EV71疫苗研制及产业化”项目荣获国家科学技术进步奖二等奖，这不仅是对科兴疫苗创新能力的高度认可，也进一步证明了益尔来福®在预防手足口病中的重要作用。　　益尔来福®的临床应用与推荐　　EV71疫苗益尔来福®主要适用于6月龄至71月龄的肠道病毒71型易感者。自2007年以来，EV71感染相关的手足口病在中国婴幼儿人群中持续流行，发病率高，并导致一定比例的患儿死亡。根据中国疾病预防控制中心的数据，手足口病重症病例和死亡病例中以EV71感染为主，其中超过90%的重症和死亡病例为5岁及以下儿童，1岁组发病率最高。　　EV71疫苗推荐在6月龄开始接种，建议在12月龄前完成全程免疫。对于3岁至5岁的学龄前儿童，如果未曾接种EV71疫苗，也应尽早接种，以避免EV71所致手足口病的困扰。益尔来福®的上市，对于有效降低中国儿童EV71型手足口病的发病率，特别是减少该病引起的死亡病例，具有重要意义。此外，益尔来福®的成功开发和广泛应用，显著降低了政府和患者的经济负担，标志着中国疫苗由“中国制造”向“中国创造”转变的重大进步。　　未来展望与国际化进程　　益尔来福®的成功不仅在国内得到了广泛认可，也在国际市场上崭露头角。2022年11月，益尔来福®在印度尼西亚获批使用，为当地儿童提供了新的健康保障。此次在澳门的注册批准，进一步扩大了益尔来福®的国际市场覆盖范围。　　随着益尔来福®在更多国家和地区获得批准使用，SINOVAC科兴将继续致力于疫苗的研发和推广，推动全球公共卫生事业的发展。未来，益尔来福®有望在更多国家和地区获批使用，为全球儿童的健康提供更多守护。　　结语　　SINOVAC科兴EV71疫苗益尔来福®在澳门获批上市，标志着其在预防手足口病方面的创新和贡献得到了进一步认可。这不仅是SINOVAC科兴在疫苗研发领域的重大成就，也是澳门公共卫生事业的一大进步。我们期待益尔来福®在未来能够惠及更多国家和地区的儿童，为全球儿童的健康保驾护航。同时，益尔来福®的成功也激励着更多的医药企业不断创新，努力为人类健康事业贡献更多力量。

　　近日，恒瑞医药及其子公司山东盛迪医药有限公司传来喜讯：他们收到了国家药品监督管理局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，获准开展一项HRS-6209联合HRS-1358或HRS-8080或芳香化酶抑制剂或氟维司群用于乳腺癌的治疗的临床试验。这一批准标志着恒瑞医药在乳腺癌治疗领域迈出了重要一步。　　乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，根据2024年全球癌症流行病学报告，乳腺癌的发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤首位。全球每年新发乳腺癌病例约231万，死亡病例约67万。作为威胁女性健康的主要疾病之一，乳腺癌的有效治疗一直是医学研究的重点。　　新型治疗药物简介　　恒瑞医药此次获准开展临床试验的三种药物——HRS-6209、HRS-1358和HRS-8080，均为自主研发，具有创新性和高效性。这些药物各具特点，旨在提供更有效的乳腺癌治疗手段。　　HRS-1358　　HRS-1358是恒瑞医药自主研制的一种新型、高效、选择性的靶向雌激素受体(ER)降解的PROTAC分子。PROTAC(Proteolysis Targeting Chimeras)技术是一种通过标记特定蛋白质以促进其降解的技术。HRS-1358能够高选择性地降解ER，抑制ER的转录活性及其下游信号，从而抑制肿瘤细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用。值得注意的是，目前国内外尚无同类药物上市，这意味着HRS-1358可能填补市场空白，为乳腺癌治疗提供新的选择。　　HRS-8080　　HRS-8080也是恒瑞医药自主研发的新型、高效、选择性的口服雌激素受体(ER)降解剂。与HRS-1358类似，HRS-8080可以高选择性地降解ER，抑制ER的活性及其下游信号，从而抑制肿瘤细胞增殖。该药物拟用于ER阳性及ER突变的乳腺癌的治疗。目前，国内外尚无相同靶点的药物获批上市，这一创新药物有望成为乳腺癌治疗的新希望。　　HRS-6209　　HRS-6209是恒瑞医药自主研发的新型、高效、选择性CDK4抑制剂。CDK4(Cyclin-Dependent Kinase 4)是一种细胞周期蛋白依赖性激酶，在细胞周期调控中发挥关键作用。HRS-6209能够抑制CDK4/cyclinD复合物及其下游信号，诱导肿瘤细胞阻滞在G1期，进而发挥抗肿瘤作用。该药物临床拟用于恶性肿瘤治疗。根据目前的资料，国内外尚无同类产品获批上市，这进一步凸显了HRS-6209的潜在市场价值。　　乳腺癌治疗的新希望　　乳腺癌的治疗一直是全球医学界的难题，尽管已有多种治疗手段，但仍存在许多未被满足的医疗需求。恒瑞医药此次获批的临床试验，不仅展示了其在新药研发方面的实力，也为乳腺癌患者带来了新的希望。　　HRS-6209、HRS-1358和HRS-8080的联合使用，可能提供一种新的综合治疗策略，通过多靶点、多途径的联合干预，达到更好的治疗效果。这种联合治疗方式，旨在最大程度地抑制肿瘤细胞的增殖和转移，提高患者的生存率和生活质量。　　市场前景与影响　　随着全球乳腺癌发病率的不断上升，市场对有效治疗药物的需求也在不断增加。恒瑞医药此次获批的三种药物，如果能够顺利通过临床试验并上市，将极大地提升其市场竞争力。这些创新药物的成功，也将进一步巩固恒瑞医药在全球医药市场的领先地位。　　此外，这些新药的研发成功，也将对国内医药行业产生积极影响。它不仅推动了国内自主创新药物的研发进程，也为其他企业提供了宝贵的经验和参考，激励更多企业投入到新药研发中，提升我国在全球医药领域的竞争力。　　结语　　恒瑞医药此次获批开展乳腺癌新药的临床试验，标志着其在新药研发方面取得了重要进展。这些创新药物的成功研发，不仅为乳腺癌患者带来了新的治疗希望，也为全球乳腺癌治疗提供了新的方向。我们期待这些药物在临床试验中展现出卓越的效果，早日造福广大患者。同时，这也激励了国内外更多的医药企业，不断创新，努力为人类健康事业贡献更多力量。

　　RSV(呼吸道合胞病毒)是一种高度感染性的病毒，虽然对于年轻、健康的成人而言，感染RSV可能只是类似普通感冒的症状，但对于婴幼儿和老年人等弱势群体来说，RSV却是一个致命的威胁。根据美国疾病预防控制中心的数据，每年约有16万名老年人因RSV感染住院，其中6000至10000人因此死亡。因此，有效的RSV疫苗对于预防这种病毒显得尤为重要。正因如此，医药企业在RSV疫苗领域投入了大量资源，截至目前，全球已有三款RSV疫苗获批上市。　　然而，今年6月，美国疾病预防控制中心(CDC)对RSV疫苗接种人群的建议进行了调整，导致市场对RSV疫苗的前景产生了重大影响。此前，RSV疫苗被建议用于60岁以上的老年人接种，但调整之后，接种范围缩小至75岁及以上的成年人和60-74岁的高风险群体。此外，CDC还建议RSV疫苗仅作为单次终生接种，而非像流感疫苗那样需要定期接种。这一调整意味着RSV疫苗的市场需求大幅减少，市场规模预计将减少超过30亿美元。　　限制令出台的原因　　此次RSV疫苗接种人群的调整，主要是出于对疫苗安全性的考虑。研究发现，接种RSV疫苗可能与罕见的神经系统疾病吉兰-巴利综合征(GBS)有关。GBS是一种以四肢对称性无力和反射减退或消失为特征的急性弛缓性瘫痪，其症状在感染后的4周内达到高峰。尽管GBS并非不治之症，但它可能会导致快速进行性衰弱，甚至在数小时至数天内引起呼吸功能不全，如果未能及时识别和治疗，可能导致死亡或严重的残疾。　　在真实世界的研究中，接种RSV疫苗的群体中也出现了GBS病例。数据显示，接种辉瑞的Abrysvo疫苗后，GBS的发病率为每100万剂疫苗4.6例;而接种GSK公司的Arexvy疫苗的人群中，GBS的发病率为每100万剂1.1例。虽然这些数据并不是决定性的，但仍需要高度警惕。　　此外，GSK的研究表明，RSV疫苗的加强针效果并没有显著优于单次接种，这进一步促使CDC出台了限制性措施，以确保接种的安全性。　　市场前景的变化　　接种群体的缩小无疑对RSV疫苗的市场需求产生了重大影响。此前，市场对RSV疫苗的预期非常乐观，主要基于以下两个逻辑：　　广泛的接种群体　　在美国，年龄超过60岁以上的人群超过8000万。如果这些人群能够逐步接种RSV疫苗，市场需求将非常庞大且持久。尽管GSK认为RSV疫苗的渗透率提升需要时间，但一旦市场教育完成，需求将迅速释放。　　复购率的逻辑　　市场此前认为，RSV疫苗的接种将会像流感疫苗一样成为常规，60多岁和70多岁的人群一旦养成接种RSV疫苗的习惯，将会带来持续的复购需求。基于这一逻辑，GSK曾预期其RSV疫苗的销售额峰值将超过30亿英镑，市场总规模可能超过47亿美元。　　然而，接种条件的调整改变了这一市场逻辑。一方面，接种群体减少了44%，目标受众几乎被腰斩;另一方面，复购需求消失，RSV疫苗变成了一次性的买卖。综合这两点变化，市场预期RSV疫苗的规模将从47亿美元减少至17亿美元，缩水约30亿美元。　　国内企业的挑战与反思　　在RSV疫苗领域，国内企业也在积极布局。随着GSK、辉瑞等大药企的初步成功，许多国内企业纷纷进入市场。仅在mRNA技术领域，达冕生物、深信生物、星锐医药、嘉晨西海等公司的RSV mRNA疫苗相继获得FDA临床试验批准，阿法纳生物、石药集团等企业也在积极推进mRNA RSV疫苗的国内临床申报。　　然而，随着市场预期的改变，国内企业也需要重新评估其战略。RSV疫苗市场的变化提醒我们，进入新领域之前，企业必须保持更加谨慎的态度。市场往往对新领域的预期过于乐观，但在药物或疫苗的商业化过程中，疗效、潜在副作用等因素可能限制市场前景，导致实际结果与预期出现偏差。　　总结　　RSV疫苗市场的变化不仅影响了大药企的前景，也为国内企业提供了重要的教训。在新药研发领域，企业需要避免过度乐观，保持审慎态度，以应对潜在的市场变化和挑战。只有这样，才能在激烈的竞争中立于不败之地。

　　在国务院审议通过《全链条支持创新药发展实施方案》之后，地方政府积极响应，陆续出台相应政策，推动生物医药产业的发展。7月30日，上海市政府发布了《关于支持生物医药产业全链条创新发展的若干意见》(以下简称“《意见》”)，围绕研发、临床、审评审批、应用推广、产业化落地、投融资、数据资源、国际化等关键环节，推出了37条具体举措，全面支持生物医药产业的创新发展。　　重点支持环节　　《意见》旨在全面提升上海市生物医药产业的竞争力，从以下几个关键方面入手：　　鼓励创新策源　　在创新药械研发方面，《意见》强调加大支持力度，鼓励企业进行原始创新和前沿技术突破，特别是在基因与细胞治疗、mRNA技术、合成生物学和再生医学等前沿领域进行前瞻布局。同时，支持人工智能技术赋能药物研发，提供更多智能化应用场景，推动创新药物的快速研发和应用。　　放大临床资源优势　　上海市将持续增设研究型床位，建设功能完备、集约共享的研究型病房，以加强临床资源的供给。此外，《意见》还提出完善临床成果转化机制，优化成果评价和团队激励机制，促进科研成果快速转化为临床应用。引导保险机构加强对临床试验和产品创新的风险补偿，完善风险共担机制，以降低企业研发风险，激发创新活力。　　缩短产品研发和上市周期　　为了加速创新药物和医疗器械的上市，《意见》提出一系列创新举措，如建立临床预备队列，将临床启动时间压缩到25周内;推行伦理审查“一套材料、一次提交”机制，将总体流程压缩至3周内。推动实施国家注册审评审批改革试点，实现药品补充申请审评时限压缩至60个工作日、药物临床试验申请审评审批时限压缩至30个工作日。加快第二类医疗器械审评，将审评平均时限压缩至40个工作日以内。　　加快创新产品应用推广　　《意见》提出推动更多“新优药械”入院、入医保，确保上海市医疗机构“应配尽配”，并加大创新产品医保支付力度，提升创新产品在临床中的应用率。同时，支持医疗机构与企业合作开展创新药械应用示范项目，进行上市后评价、真实世界疗效评价和适应症拓展等研究，推动创新产品的广泛应用。　　完善全要素支撑体系　　为支持生物医药产业的发展，上海市将强化投融资支持，鼓励企业进行风险投资，设立产业并购基金，推动行业并购重组。同时，释放数据要素价值，推动队列研究数据开放共享，打造高质量语料库和行业数据集，推动数据依法合规交易和跨境安全流动。此外，推出500万方标准化厂房，保障重大产业项目的快速落地。　　释放改革创新活力　　《意见》支持在上海自贸试验区(包括临港新片区)内的外资企业开展基因诊断与治疗技术开发和应用，优化研发用物品进口试点政策，支持细胞治疗产品及相关特殊物品进出境。这些措施将进一步提升上海市在全球生物医药产业中的竞争力，吸引更多国际优质资源和项目落户。　　真金白银的支持　　《意见》在各方面都制定了具体的财政支持措施，以缓解生物医药企业在研发和产业化过程中面临的资金压力。具体包括：　　持续加大创新药研发支持力度　　对由上海市注册申请人开展国内Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床试验并实现产出的1类新药，按照不同阶段择优给予不超过研发投入的40%，最高分别1000万元、2000万元、3000万元支持。对细胞与基因治疗1类新药，给予最高分别1500万元、3000万元支持，每个单位每年累计支持金额最高1亿元。　　创新医疗器械支持　　对进入国家和上海市创新医疗器械特别审查程序的产品，给予最高300万元支持;首次取得注册证并落地生产的产品，再给予不超过研发投入的40%，最高800万元支持。每个单位每年累计支持金额最高3000万元。　　科研成果转化支持　　为加速科研成果向临床前研究转化，《意见》建立了贴息支持机制，按规定给予每个项目年度贴息金额最高1000万元支持。　　医保支付支持　　加大创新产品医保支付支持力度，对相关诊疗项目实行医保预算单列支付，在DRG/DIP即疾病诊断相关分组/病种分值改革中单独支付。对医疗机构与企业合作开展创新药械应用示范项目择优给予每个项目最高200万元支持。　　投融资支持　　《意见》强调培育中长期投资者和耐心资本，发挥上海生物医药产业母基金、生物医药产业股权投资基金和生物医药创新转化基金作用，对潜力企业和优质研发管线加强战略纤困投资。同时，鼓励政府引导基金“投早投小投硬科技”。　　国际化发展支持　　对成功出海销售的创新药械给予最高1000万元支持，对上海市企业研发的创新药、现代中药和高端医疗器械获得国际权威认证并实现销售的，择优给予不超过研发投入的30%，最高1000万元支持。支持企业加强与跨国企业的BD合作，给予出让企业最高500万元的支持。　　产业化落地支持　　对工艺技术研发、专业化技术服务平台及产业化基地等项目建设，择优给予不超过新增投资30%的支持，最高不超过1亿元。对具有成熟生产经验的合同研发生产组织(CMO)和生产企业承接委托生产活动，每年可获得最高1000万元的支持。　　结语　　《意见》的出台标志着上海市在推动生物医药产业全链条创新发展方面迈出了坚实的一步。通过全面的政策支持和真金白银的投入，上海市将进一步提升其在全球生物医药产业中的竞争力，吸引更多优质资源和项目落户。随着这些政策的逐步落实和细化，生物医药产业有望迎来一个更加辉煌的未来。

　　在再生医学领域，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及其受体TNFR一直是研究的重点。这些分子不仅在调节细胞存活和死亡方面起着至关重要的作用，还与多种疾病密切相关，如肥胖症、炎症性肠病和各种癌症。最近，巴塞罗那大学生物学院和生物医学研究所(IBUB)的Florenci Serras教授领导的一项研究，为理解TNF-α和TNFR在生物组织再生中的分子机制开辟了新视角。这项研究发表在《欧洲分子生物学组织杂志》上，并吸引了广泛关注。　　TNF-α和TNFR的双重功能　　TNF-α是一种细胞活性调节蛋白，通过两种不同的TNFR受体发挥功能。在应对生物组织损伤时，这两种受体表现出完全相反的作用：一种受体(Grnd)增强细胞存活和再生，而另一种受体(Wgn)则促进细胞死亡。这一发现通过果蝇模型研究得出，揭示了TNF-α和TNFR在细胞存亡调控中的复杂性。　　果蝇模型的优势　　果蝇模型因其遗传简单性和易于操控的特性成为研究人类疾病的重要工具。哺乳动物基因组中包含19种TNF分子和29种TNFR受体，而果蝇仅有一种TNF分子(Eiger，Egr)和两种TNFR受体(Grnd和Wgn)。这种简化模型使研究人员能够详细研究TNF-α/TNFR信号通路的调控和功能。　　相反功能的受体机制　　尽管TNF-α和TNFR受体与多种急性和慢性疾病相关，但它们如何调节细胞死亡、存活和增殖等相反的细胞过程仍不完全清楚。该研究由博士生José Esteban-Collado的博士论文答辩提供支持，揭示了TNFR Grnd和Wgn的不同且相反的功能机制。具体而言，Grnd受体通过TRAF2-dTAK1-JNK信号通路促进细胞凋亡，而Wgn受体则通过TRAF1-Ask1-p38信号通路促进细胞存活和再生。　　受体的信号传导路径　　研究表明，Grnd受体需要TNF-α Egr结合才能激活，而Wgn受体则不需要配体相互作用即可被激活。这表明，每个TNFR通过不同的信号传导路径实现各自的功能，Grnd受体主要通过促进细胞凋亡来消除受损细胞，而Wgn受体则通过增强细胞存活和再生来维持组织健康。　　细胞间的信号传导　　当细胞受损或死亡时，它们通过释放活性氧(ROS)与健康细胞进行通信。这些ROS被健康细胞吸收后，驱动受损组织的再生过程。在病理或组织损伤情况下，受损组织会产生TNF-α Egr，并与膜上的Grnd结合，触发细胞凋亡。同时，受损细胞释放的ROS信号会激活健康细胞中的Wgn受体，启动促进组织存活和再生的信号通路。　　ROS在再生过程中的作用　　研究结果支持了这样的模型：受损组织释放的ROS可以激活健康周围细胞中的Wgn依赖性信号，从而促进组织再生。研究人员使用一种优雅的二进制系统，在组织特异性域中操纵基因，进一步确定了TNFR Wgn在激活p38激酶中的重要作用。在健康细胞中，p38激酶负责启动整个组织修复的遗传机制。　　研究的应用前景　　这一研究不仅揭示了TNF-α和TNFR信号通路在细胞存亡和再生中的重要机制，还为再生医学提供了新的治疗策略。未来，科学家们可以设计TNFR受体激动剂和拮抗剂分子，以刺激严重烧伤或受炎症性肠病和某些癌症影响的患者的上皮组织再生。　　结论　　再生医学中的TNF-α和TNFR信号通路研究为理解细胞存亡和再生机制提供了新的视角。通过果蝇模型，研究人员揭示了TNF-α和TNFR受体在调节细胞凋亡和再生中的相反功能，这一发现将为未来的疾病治疗和再生医学研究提供宝贵的参考。随着研究的深入，科学家们有望开发出更有效的治疗方法，帮助患者恢复健康，提升生活质量。

　　近年来，科学家们逐渐认识到微环境信号在癌症发生和发展的重要作用。特别是对于B细胞淋巴瘤，这些信号在调节粘膜生发中心(GC)选择方面发挥了关键作用。最近发表在《自然免疫学》杂志上的一项研究调查了这些微环境信号及其在B细胞淋巴瘤发展中的作用，揭示了微环境对肠道癌症的潜在影响。　　粘膜生发中心中的B细胞作用　　在粘膜组织中，生发中心(GC)是B细胞进行体内平衡和抗原受体驱动选择过程的主要场所。尽管GC通常在疫苗接种或感染背景下进行研究，但它们也在粘膜组织的正常体内平衡和维持过程中起着关键作用。研究表明，肠道衍生物质能够调节粘膜组织中的GC，因此直接影响着粘膜免疫反应和癌症风险。　　DLBCL与GC B细胞　　弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的淋巴瘤类型，具有显著的遗传异质性。这种异质性与癌症过程的不同细胞引发的突变有关，特别是在GC B细胞(GCB)样亚型中，经常观察到编码G蛋白亚基α13(Gα13)的功能丧失突变。这些突变伴随着MYC蛋白质的表达增加，而MYC在细胞生长和分裂中发挥着关键作用。　　Gα13介导的细胞信号通路通过减少细胞迁移将GCB限制在B细胞微环境中，如骨髓、次级淋巴器官、GC和外周组织。Gα13的活性还可以防止B细胞在GC中积聚，可能是通过抑制磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)通路介导的。　　Gα13与MYC的关系　　尽管MYC和Gα13在这些过程中发挥共同作用，但两者之间关系的分子机制仍不清楚。在Gα13缺失的情况下，PI3K/Akt失调对GC积累的影响需要进一步研究。为了解决这些问题，研究人员研究了10至25个月大成熟B细胞中缺失Gα13的小鼠的肿瘤发生率。　　研究方法　　研究人员从这些小鼠身上获取了Gα13缺乏的肠系膜淋巴结(mLN)肿瘤，以确定Gα13的缺乏是否在竞争环境中提供了优势。他们通过与具有GC特异性他莫昔芬诱导命运报告基因的小鼠进行杂交，研究了Gα13缺失是否会导致突变负担增加，因为Gα13缺陷克隆持续驻留在肠系膜淋巴结生发中心。　　此外，研究人员评估了Gα13缺乏对mLN中GC生长和增殖的影响，进行了单细胞RNA测序，以分析从野生型(WT)或Gα13缺乏小鼠的mLN或接种疫苗的外周淋巴结(pLN)中分离的GCB。　　研究结果　　研究结果显示，Gα13缺乏的小鼠在mLN B细胞中发生自发性淋巴瘤，但在派尔集合淋巴结中没有发生。此外，在肠道引流淋巴结中观察到GCB增殖增加，这随后导致淋巴瘤的发展。饮食中的谷氨酰胺增加了mLN中肠道淋巴管的进入，从而促进了Gα13缺乏的GCB增殖，这可能解释了肠道中淋巴瘤的存在。　　分子机制　　Gα13缺乏通过增加mTORC1活性和MYC原癌基因水平来增强mLN增殖，从而导致GC反应。Gα13缺乏的GCB似乎具有竞争优势，因为它们可以在没有T细胞支持或肠道微生物群影响的情况下在mLN中成功生长。Gα13介导的对mTORC1信号和MYC表达的抑制信号的丧失可能会增强Gα13缺乏的GCB的T细胞独立补给，从而导致GC状态下的竞争性增殖和克隆持续性。　　实验发现　　实验表明，Gα13信号抑制mLN GC生长，而成熟B细胞中的肉豆蔻酰化Akt(Myr-Akt)表达促进mLN中细胞内GCB的形成，在接种疫苗的pLN中，这种促进作用较小。Myr-Akt基因表达还促进了肠系膜和外周淋巴结中亮区(LZ)GCB的发育。　　启示与未来方向　　这项研究表明，致癌突变可以绕过正常的体内平衡并以组织特异性的方式促进癌细胞的增殖。微环境收缩似乎控制着胃癌的发展，而饮食中的谷氨酰胺则影响粘膜组织中的胃癌选择。Gα13通路突变会增强侵袭性淋巴瘤的恶性程度和肠道趋向性。　　虽然研究揭示了Gα13缺失在小鼠模型中的作用，但是否会导致人类淋巴瘤的肠道趋向性增强仍需进一步研究。此外，将饮食变量与患淋巴瘤风险联系起来的流行病学研究仍然缺乏。因此，需要进一步研究饮食在淋巴瘤发展中的作用，并探讨是否可以将饮食干预纳入治疗这种疾病。　　总之，这项研究为理解B细胞淋巴瘤的微环境信号和粘膜生发中心选择提供了新的视角。未来的研究应继续深入探讨这些分子机制，并探索如何通过调整饮食和其他环境因素来预防和治疗B细胞淋巴瘤。

　　随着全球老龄化加剧，痴呆症的早期诊断和预防成为医学研究的重要课题之一。阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆症类型，尽早识别其风险因素和潜在生物标志物对于有效干预和治疗至关重要。最新发表在《JAMA》上的一项研究评估了AD特异性血浆生物标志物和心脏代谢风险因素在预测其他类型痴呆症风险方面的潜力，揭示了这些标志物在疾病早期预测中的重要性。　　痴呆症的早期诊断挑战　　传统上，AD和其他形式的痴呆症通常在症状明显出现后才能被诊断。这种晚期诊断方式限制了治疗的有效性，因为此时病理性脑变化已积累到不可逆转的程度。为了实现早期干预，科学家们正在积极寻找能够在症状出现前检测AD病理和神经退行性疾病的血浆生物标志物。　　血浆生物标志物的潜力　　中年时期的心脏代谢疾病(如高血压、糖尿病等)已被证明是痴呆症的重要风险因素。然而，目前尚不清楚这些疾病相关的血浆生物标志物水平变化能否支持对神经系统疾病的预测。为了解决这一问题，研究人员从“社区动脉粥样硬化风险”(ARIC)研究中收集了数据，对不同人群的血浆生物标志物进行了纵向分析。　　研究方法与设计　　本研究涉及1,525名参与者，第一次采集血浆样本时的平均年龄为58岁，第二次采集时为76岁。在所有血浆样本中，研究人员测量了AD特异性标志物(如淀粉样蛋白β42与β40的比率(Aβ42　　β40)和苏氨酸181处的磷酸化tau(p-tau181))以及神经退行性标志物(如神经丝轻链(NfL)和神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP))的水平。　　研究参与者在研究期间持续接受监测，直至平均年龄达到81岁。研究人员评估了2012年1月1日至2019年12月31日期间新增的痴呆症病例，并探讨了高血压、糖尿病、血脂异常、冠心病、吸烟和体力活动等风险因素与血浆生物标志物之间的时间关联。　　研究发现与结果　　研究结果显示，约60%的参与者为女性，26%为黑人。在研究期间，新增痴呆症病例252例，占研究队列的16.5%。数据分析表明，血浆Aβ42　　β40水平较低且p-tau181、NfL和GFAP水平较高的参与者更有可能被诊断为痴呆症。　　特别是对于携带载脂蛋白E epsilon 4(APOE ε4)基因的参与者，这些生物标志物的变化率更高。NfL和GFAP的水平与晚年新发痴呆症的关联比中年时期更强，且这种关联性不受APOE ε4状态的影响。　　患有高血压和糖尿病的参与者表现出更高的NfL和GFAP水平，这种水平超过了预期的每十年增长幅度。具体而言，与高血压患者相比，糖尿病患者的GFAP水平增长更为显著，达到了预期水平的两倍。　　中年和晚年的AD生物标志物预测　　研究表明，中年时期的AD特异性血浆生物标志物与晚年全因痴呆症风险增加相关。每当Aβ42　　β40比率降低一个标准差，患痴呆症的风险增加11%;而每当p-tau181水平增加一个标准差，风险增加15%。所有的AD生物标志物均与晚年痴呆症风险增加相关，其中以NfL的关联性最为显著。　　此外，晚年时使用所有四种生物标志物进行预测比单独使用任何一种生物标志物更为有效。无论APOE ε4状态如何，将晚年生物标志物与人口统计数据相结合能实现最高的辨别能力。　　结论与未来展望　　本研究的重要结论是，中年时期的AD特异性血浆生物标志物可以有效预测晚年全因痴呆症的风险增加，而中年时期的神经退行性标志物则不具备同样的预测性。在晚年，AD特异性和神经退行性标志物均与痴呆症风险相关。当将晚年的生物标志物与人口统计数据相结合时，痴呆症的预测效果最佳。　　这些发现为AD生物标志物的研究提供了重要的见解，特别是在评估四种关键血浆生物标志物的轨迹以及它们在不同风险因素下的水平变化时。然而，未来的研究应继续验证这些发现，并探讨神经退行性标志物在监测治疗效果、降低与这些疾病相关的血管风险因素中的作用。　　总之，尽早识别并监测血浆生物标志物水平的变化，为痴呆症的早期诊断和预防提供了新的希望。这一领域的持续研究有望为患者提供更有效的治疗和干预策略，改善痴呆症的预后。

　　天然多酚黄酮类化合物在抗糖尿病中的潜力与机制　　近年来，随着慢性代谢性疾病糖尿病的患病率不断上升，对其治疗的研究也愈加深入。其中，天然多酚黄酮类化合物在抗糖尿病领域展现出了巨大的潜力。黄酮类化合物广泛存在于各种植物中，因其多种生物活性而备受关注。在《欧洲药物化学报告杂志》上发表的一篇评论文章中，作者深入探讨了黄酮类化合物的抗糖尿病潜力及其作用机制。　　糖尿病概述　　糖尿病是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是胰岛素分泌不足、葡萄糖利用率降低和葡萄糖生成增加，最终导致高血糖症或高血糖。糖尿病主要分为两种类型：1型糖尿病和2型糖尿病。1型糖尿病的主要特点是胰腺β细胞的消耗和胰岛素不足，通常由遗传因素、自身免疫反应和环境因素的复杂相互作用引起。而2型糖尿病则更为普遍，其发病机制涉及遗传易感性和高血压、肥胖、缺乏运动等固有因素的相互作用，导致胰岛素分泌减少或胰岛素抵抗，从而引发肝葡萄糖合成增加，最终导致血糖水平升高。　　黄酮类化合物的来源及生物活性　　黄酮类化合物是天然多酚化合物，具有抗氧化、抗炎和抗癌等多种生物活性。山竹是黄酮类化合物的主要来源之一，含有大量的α-山酮素和γ-山酮素。此外，金丝桃、远志、印度獐牙菜和桑树等植物也富含多种黄酮类化合物，如金丝桃素、1,3,7-三羟基黄酮、獐牙菜素、桑树素和阿尔巴醇A。　　黄酮类化合物在糖尿病管理中的作用　　多项研究表明，黄酮类化合物在糖尿病管理中具有显著的潜力。这些化合物通过多种途径发挥作用，包括增加胰岛素敏感性、调节葡萄糖代谢、预防氧化应激和炎症。具体来说，黄酮类化合物的主要分子靶点包括AMP活化蛋白激酶(AMPK)、过氧化物酶体增殖激活受体(PPAR)、α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶。　　黄酮类化合物通过其强大的抗氧化和抗炎特性，在糖尿病管理中发挥了重要作用。例如，黄酮类化合物可通过提供电子和中和活性氧(ROS)来抑制氧化应激，从而保护β细胞功能、改善胰岛素分泌并抑制晚期糖基化终产物(AGE)的产生。天然和合成的黄酮类化合物均已显示出改善β细胞活力和功能的效果。　　黄酮类化合物在治疗糖尿病并发症中的作用　　糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变和糖尿病神经病变是糖尿病的主要并发症。黄酮类化合物在这些并发症的预防和治疗中同样展现出了巨大的潜力。　　1. 糖尿病肾病：研究发现，芒果苷通过诱导乙二醛酶1(Glo-1)活性来抑制AGE和氧化应激，从而改善糖尿病肾病。此外，α-芒果素通过减轻糖尿病大鼠内质网(ER)应激诱导的肾细胞凋亡，预防糖尿病肾病。　　2. 糖尿病视网膜病变：糖尿病视网膜病变是糖尿病患者新发失明的主要原因之一。研究发现，α-芒果素补充剂可以减少糖尿病大鼠的视网膜氧化应激、炎症和糖化相关因素，改善血流和屏障功能。此外，黄酮类化合物还可通过减少血管生成芽生和血管内皮生长因子(VEGF)诱导的牛视网膜内皮细胞通透性、增殖、迁移和管道形成的增加，预防视网膜新生血管的形成。　　3. 糖尿病神经病变：糖尿病神经病变的特征是下肢感觉丧失和疼痛，50%的糖尿病患者最终会出现这种情况。研究发现，从G. mangostana Linn.根皮中分离出的黄酮类化合物，包括α-倒捻子素、β-倒捻子素和3-异倒捻子素，具有强大的抑制醛糖还原酶的能力，这可能对糖尿病神经病变产生有益影响。　　黄酮类化合物与传统糖尿病疗法的结合　　黄酮类化合物作为现有糖尿病药物的辅助剂，为增强糖尿病及其相关代谢紊乱的管理提供了一种有效途径。将黄酮类药物与传统糖尿病疗法(如胰岛素或口服抗糖尿病药物)相结合，可以更好地控制血糖，并改善对糖尿病相关继发并发症的管理。　　黄酮类化合物通过改善胰岛素敏感性、促进细胞葡萄糖吸收和调节脂质代谢等多种机制，在糖尿病管理中发挥了重要作用。此外，黄酮类化合物的神经保护和肾脏保护作用也使其成为治疗糖尿病并发症的潜在药物。　　结论　　天然多酚黄酮类化合物在抗糖尿病领域展现出了巨大的潜力。通过其强大的抗氧化和抗炎特性，黄酮类化合物不仅能够有效控制血糖水平，还能预防和治疗糖尿病的多种并发症。将黄酮类化合物与传统糖尿病疗法相结合，有望为糖尿病患者提供更为全面和有效的治疗方案。未来，随着对黄酮类化合物研究的不断深入，其在糖尿病管理中的应用前景将更加广阔。

　　勃林格殷格翰近日宣布对深圳市生葆生物科技有限公司(Synthetica，以下简称生葆生物)进行投资，旨在加速推进生葆生物的溶瘤细菌管线进入临床试验阶段。这一投资不仅体现了勃林格殷格翰在推动新一代肿瘤疗法方面的坚定承诺，也标志着溶瘤细菌疗法的研发进入了一个新的里程碑。　　生葆生物：精准肿瘤治疗的先行者　　生葆生物总部位于中国深圳，是一家专注于合成生物学的生物科技公司。公司通过人工基因线路精确调控活菌基因，将治疗性蛋白质更精准地输送到肿瘤细胞中。这一技术的核心在于设计能够识别特定肿瘤微环境的细菌，当这些细菌在检测到肿瘤微环境时才会释放其治疗性载荷。这种设计确保了细菌仅在肿瘤内生长，而不会在肿瘤外部扩散，从而提高了治疗的安全性和有效性。　　战略投资：多方合作助力创新　　此次投资为生葆生物的首轮融资，由勃林格殷格翰风险基金(BIVF)和淡马锡领投，联想创投、复健资本和飞镖夏焱基金跟投。多方合作的融资结构显示了各大投资机构对溶瘤细菌疗法前景的高度认可。　　勃林格殷格翰在肿瘤治疗领域有着丰富的经验和强大的研发实力。去年，通过收购T3 Pharmaceuticals公司，勃林格殷格翰在其研发管线中引入了一个细菌肿瘤治疗平台，该平台能够将免疫调节蛋白输送到肿瘤细胞和肿瘤微环境中。此次投资生葆生物，进一步扩展了勃林格殷格翰在细菌肿瘤疗法方面的布局。　　变革中的肿瘤治疗：从免疫疗法到细菌疗法　　尽管免疫疗法极大地改变了肿瘤治疗格局，显著提高了部分患者的生存率，但目前只有15%-20%的肿瘤患者能够获得长期缓解。勃林格殷格翰希望通过全面的管线产品，让免疫肿瘤疗法的优势惠及更多患者。其研发策略包括增强免疫系统和直接针对肿瘤细胞的疗法。　　下一代抗肿瘤细菌疗法平台具有与其他免疫肿瘤疗法和肿瘤靶向疗法巧妙结合的潜力，这种组合有望进一步提高患者的治疗效果。细菌疗法的一个显著优势在于其能够在肿瘤内部环境中生长并发挥作用，这不仅提高了治疗的精确度，还降低了对正常组织的损伤风险。　　合成生物学的未来：多元化的应用前景　　合成生物学作为一种前沿技术，其应用前景非常广泛。在肿瘤治疗领域，合成生物学的技术优势在于其能够设计出特定的基因线路，控制细菌在特定环境中的行为。通过这种技术，可以开发出更安全、更有效的肿瘤治疗方案。　　生葆生物的研究方向不仅限于溶瘤细菌疗法，其合成生物学平台还可以应用于其他领域，如感染性疾病、自身免疫疾病等。此次与勃林格殷格翰的合作，有望加速这些创新技术的转化应用，推动医疗科技的发展。　　结语　　勃林格殷格翰对生葆生物的投资，不仅彰显了其在创新肿瘤疗法领域的领导地位，也为生葆生物提供了强大的资金和技术支持，助力其加速溶瘤细菌管线的临床试验推进。随着合成生物学技术的不断成熟和应用的广泛扩展，未来肿瘤治疗将迎来更多创新疗法，造福更多患者。　　勃林格殷格翰与生葆生物的合作，标志着一个新兴领域的崛起，也为全球肿瘤治疗带来了新的希望和可能。通过不断探索和创新，合成生物学有望在未来的医疗领域中发挥更加重要的作用，推动人类健康事业迈向新的高峰。

　　"氨基一周"致力于提供全球最重要的大健康产业新闻分析，深入挖掘行业动态，洞察市场趋势。无论您是行业从业者，还是对大健康产业感兴趣的读者，"氨基一周"都将是您了解行业脉动的得力助手。欢迎关注我们，一起探索大健康产业的无限可能。本周，"氨基一周"带来了几大产业动态分析要点，为您深入解读行业现状与未来趋势。　　对“东方甄选式”biotech说不　　过去一周，东方甄选的“分家”事件引发了市场的热烈讨论，这一事件对于医疗健康领域的企业同样具有重要的启示意义。公众对其内部控制的质疑集中在决策是否过于集中于俞敏洪一人之手。这一情况引发了关于“公众公司决策权归属”的广泛讨论。　　作为上市公司，任何决策都应基于“合理、合规”的原则，综合考虑各方利益，而非仅仅基于某位CEO的个人意愿。启明医疗的例子更是敲响了警钟，其创始人的违规“借款”行为引发了广泛关注。公司创始人曾多次以低息向公司借款，金额高达6.29亿元，且无担保、无固定还款期限。　　医疗健康企业必须明确公司的属性，并建立和维护一套完善的内部控制管理制度，确保企业治理的透明性和规范性，以维护市场的信任和公司的长远发展。医疗健康产业必须坚决对"东方甄选"式事件说不，确保企业治理的透明性和规范性，以维护市场的信任和公司的长远发展。　　医疗健康一级市场融资仍不乐观　　根据医药魔方InvestGo数据库的最新数据，2023年上半年，中国医疗健康领域的一级市场共记录了630起投融资事件，与去年同期相比下降了27.8%;融资总额达到了421.6亿元人民币，同比略有下降1.1%。若排除几起大额融资事件的影响，融资总额的同比下降幅度约为15.8%。　　尽管创新药项目在融资金额“TOP20”中占据了显著比例，但国内创新药领域的发展出现了明显的“背离”现象。全球范围内，创新药领域的融资事件同比下降了12.5%，但融资总额却同比上涨了15.3%，特别是海外市场，融资金额同比大幅上涨23.2%，而国内市场却同比下降了17.6%。　　一级市场的冷淡，根本原因在于二级市场尚未显现出信心的恢复。许多创新药企业仍在不断刷新估值低点，加之港股、A股IPO政策的全面收紧，大大增加了一级市场投资者的退出难度，进一步降低了一级市场的预期。　　尽管市场的低迷不会是永久的常态，但目前看来，这个寒冬似乎比预期的要长得多。在此背景下，监管层面或许需要进一步加大支持力度，以帮助行业渡过难关。　　MNC抄底中国创新药　　低迷的生态环境，为跨国公司提供了抄底中国创新药的机会。赛诺菲和BMS等公司正在中国积极寻找并购机会，原因在于中国医疗健康领域并不缺乏优质资产，并且国内资产的研发效率值得肯定。无论是临床资源还是临床效率，中国在全球范围内都处于领先地位。　　当前资本市场的低迷环境限制了企业的其他选择，导致在谈判中的估值难以获得优势。在这样的背景下，跨国公司希望继续在中国“淘金”，这是一个必然的趋势。在海外医疗健康领域，大企业的并购活动本身就是一种激活存量资产的有效方式。这为国内企业提供了除资本市场外的另一种融资途径。　　DRG/DIP2.0版带来了创新药械的利好　　国家医保局近日发布了DRG/DIP2.0版本的分组方案，这一新政策对创新药械行业带来了积极影响。新的DRG/DIP2.0版本引入了特例单议机制、除外支付、基金预付等措施，以减轻医疗机构的资金压力。　　特例单议机制允许特殊病例跳出常规框架，医疗机构可以自主申报特例单议，为住院时间长、医疗费用高、使用新技术或复杂危重症等情况提供了更大的灵活性。此外，除外支付机制也为创新药械企业带来了利好消息，通过建立除外支付，既保证了DRG/DIP支付方式的执行，又保护了医疗机构使用新药耗技术的积极性。　　监管对集采围标重拳出击　　监管层在鼓励创新药械合规放量的同时，对于违规的医药销售行为也采取了严厉的措施。最近，一品红子公司一品红制药因围标行为被证实，需要退还2.66亿元。这标志着集采时代以来违约金额的新高。　　从医保谈判到集采，监管层对于控制医疗费用的态度始终明确：鼓励企业采取合理的谈判策略，但对违规行为则持零容忍态度。对于不合规的药企而言，一不小心可能会成为下一个“一品红制药”。　　关注GLP-1的“蝴蝶效应”　　GLP-1类药物的市场热度不断攀升，其迅猛发展可能对行业内的其他竞争者构成挑战。CGM(连续血糖监测)领域的巨头德康医疗股价暴跌，引发了市场对其业绩下滑原因的广泛猜测，其中不乏对GLP-1类药物冲击的担忧。　　GLP-1类药物不仅在降糖和减肥适应症上取得了进展，还在不断拓展新的治疗领域，例如礼来公司的替尔泊肽在心血管领域的Ⅲ期临床试验，以及诺和诺德研究的司美格鲁肽在慢性肾功能衰竭等领域的潜力。　　GLP-1类药物的广泛影响，可能对传统的减重手术和抽脂手术市场造成冲击。市场参与者需要保持高度的危机意识，积极应对潜在的市场变化。　　综上所述，"氨基一周"的产业动态分析为您带来了关于大健康产业的深度洞察。无论是企业治理、市场融资、跨国并购，还是政策利好和市场竞争，"氨基一周"都将持续为您提供最前沿的行业信息与分析，助力您在大健康产业中取得更大的成就。