绿叶制药集团今日宣布，他们自主研发的美比瑞®（棕榈酸帕利哌酮注射液），这款第二代抗精神病药长效针剂，已经通过中国国家药品监督管理局的批准，可以用于精神分裂症急性期和维持期的治疗。治疗精神分裂症时的难题是什么？美比瑞®可以减少病情复发和再次住院的风险。精神分裂症是一种长期、反复发作且会导致严重残疾的疾病，在全球约有2400万患者，中国大约有800万患者，占全球患者总数的三分之一。由于一些患者中断治疗或自行减少药物剂量，导致病情反复，甚至发展成难以治愈的难治性精神分裂症，这是目前治疗这种疾病面临的一个主要挑战。长效抗精神病药物注射剂相对口服药有明显优势，可提高患者服药依从性，是防止精神分裂症复发的重要策略之一。美比瑞®是每月一次的棕榈酸帕利哌酮长效注射剂，其主要成分帕利哌酮是一线治疗精神分裂症的药物，有效改善阳性症状、阴性症状、情感问题和认知功能。在CNS治疗领域进行深入研究向国际舞台迈进的“新生产力”作为集团策略规划的核心治疗领域之一，绿叶制药已在中枢神经系统（CNS）治疗领域推出了一系列产品，如Rykindo®（利培酮缓释微球注射剂）、美比瑞®（棕榈酸帕利哌酮注射液）、若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）、思瑞康®（富马酸喹硫平片）及其缓释片、利斯的明透皮贴剂（单日贴及多日贴）等。这些产品已进入80多个国家和地区市场，覆盖中国、美国、欧洲、日本等主要医药市场以及其他新兴国际市场。另外，该集团还同时在中国和海外市场开发多个新药，包括注射用罗替高汀微球（LY03003）和VMAT2抑制剂（LY03015）等。

正在积极推进对公立医院进行专项审计，重点关注药品消耗、设备采购和使用情况。1、医院接受审计。严格审查耗材和设备的采购。全国各地正在迅速推动一项医疗行业的审计活动。最近，浙江省审计厅发布了一篇名为《关注公立医院医疗设备采购管理、乡村小书屋建设……审计助力改进》的文章。据报道，衢州市审计局在进行“医疗、医保、医药”联动改革专项审计时，特别关注了医保基金使用情况、医保支付改革进展、药品和医疗耗材的使用情况以及招标采购等方面。审计人员通过分析医疗机构的HIS系统、LIS系统、耗材管理系统、固定资产管理系统等各项信息系统的多维数据，实地查看药品、耗材和医疗设备的采购和使用记录，并实地盘点医疗设备等。根据观察，最近，全国多个地方如浙江、江苏、福建、宁夏、重庆、北京、安徽等地的审计机构都公布了医院审计的重点环节、方法和具体细节。在这方面，药品、医疗耗材和设备的采购被频繁提及，成为审计的重点领域。根据审计署的官方网站披露信息，重庆市各级审计机关正在进行有关公立医院药品及医疗器械采购以及医疗收费的审计调查。具体来说，万盛经开区审计局正在关注医疗设备采购过程的规范性以及设备技术参数的合规性，他们正在深入调查该区人民医院的采购决策和过程，以及设备验收和使用情况。根据福建省审计厅最新公布的信息，福建省各级审计机构在审计过程中重点关注公立医院的医疗设备和高价值耗材的采购和使用情况，以及医疗收费情况，以推动公立医院管理规范化。具體而言，福州市審計局在市屬衛生健康單位建設項目審計中，專注於醫療項目建設使用管理情況。三明市審計局進行了公立醫院醫用設備和高值耗材採購使用以及醫療收費情況專項審計調查，重點關注公立醫院醫用設備採購和使用績效、醫療服務項目費用合理性、合規性等情況。漳州市審計局深入公立醫院臨床科室、倉庫，實地查看醫用設備、耗材的出入庫、存儲轉運、盤點對帳等管理使用情況。龙岩市审计局专注于监督公立医院医疗设备和高价耗材的采购和使用情况，以及医疗服务项目费用的合规性和合理性。他们会对高价耗材的仓储管理和设备采购记录进行抽查，现场检查高价耗材的出入库管理、设备采购申请和预算审批等相关资料。泉州市审计局展开了医保定点医疗机构医用产品采购使用管理方面的专项审计调查，重点关注医疗设备的采购、使用、管理等环节，检查医疗设备的采购流程、安装验收、使用管理和运行维护等方面，着重审视医疗设备的招标采购是否符合规定、绩效目标是否达标等问题。2、集中关注关键的一小部分、关键的职位、以及重要的部分。对医院的财务账目进行全方位严格审查自去年开始，医药行业反腐力度加强，审计部门的介入为加强反腐工作提供了更多支持。5月27日，国家卫生健康委员会等14个部门发布了《2024年纠正医药购销领域和医疗服务中不正之风工作要点》。文件明确提出，要完善以市场为主导的药品价格形成机制，加强监督检查执法，开展公立医院和药品医疗器械生产经销使用情况专项审计调查，进行成本价格专项调查，重点关注药品价格上涨和药品流通秩序混乱等违法行为，并督促医药行业打击商业贿赂违法行为，推动生产供应企业履行合规经营的主体责任。根据观察，在本年度的医疗领域审计工作中，医院的核心人员、关键职务和重要环节依然备受关注。呼和浩特市新城区审计局通过“四不两直”的方式对器材库、药房等关键区域进行直接审计，运用“询、查”相结合的方式对管理人员展开审计活动，防止资料被篡改，正视问题根源。着重关注“关键少数”和“关键岗位”，与医院科室负责人交流沟通，并对医院的财务、业务数据进行分析，对医院的重大项目建设、医药设备的采购记录、患者病历进行全面调查。安徽省蚌埠市淮上区的审计局进行了查询药品、医疗用耗材集中采购平台的原始数据，并制作了医疗机构的药品、耗材采购情况表等。对医疗药品、耗材和疫苗的供应、销售和库存情况，以及医疗收费进行筛查，重点审查医药产业的生产、供应、销售、使用和报销等关键环节，实施全面的审计监督。审计组利用多维数据分析比对和现场盘查等方法，在审计过程中全方位调查医院的相关问题。据了解，重庆市渝中区审计局正在探索实施跨部门、跨行业的数据对比和分析，以筛查疑点、明确重点；而沙坪坝区审计局则通过现场盘点、系统核对、产品规格和批号验证等方式进行抽查盘点，重点核对实际库存品规、数量与库存监管数据的一致性，确保入库内容与随货同行单、补货单的匹配，并检查耗材采购是否存在“二次录入”等情况。江苏昆山市审计局在进行公立医院审计项目时，特别关注了医院医疗耗材的管理和使用情况。审计组利用医院SPD（医疗耗材管理系统）数据分析，结合医院内控制度、实地盘点以及抽查临床科室耗材使用销号等方式，重点检查医院是否存在医用耗材遴选组织不规范、高价医用耗材院内流通追溯机制不完善、一次性医用耗材重复使用单独计价等情况。南京市江宁区审计局在进行相关专项审计调查时，主要关注医疗耗材的采购、使用管理和销售情况。他们通过实地盘点和查看医院信息系统中的进销存记录等方式，审查是否存在高价采购耗材、再加价销售等行为。宁夏审计厅公布，某医院经济责任审计项目中，审计组针对医院的医疗收入、设备采购、药品和医疗耗材的采购，以及互联网医院建设等方面展开审计工作。审计人员查阅了医院的财务数据、会计凭证，以及医疗耗材的采购和库存管理情况等资料，重点关注了资金是否按照合同规定及时拨付到位，是否做到了专款专用，是否存在长期闲置或挪用等问题；同时也关注了医用耗材采购程序是否规范，使用数量与收费数据是否一致，以及收费是否合理等方面。目前，全国医药领域的反腐问题整治工作正进入巩固和完善阶段，反腐行动并未减弱。在各部门共同努力下，医药领域的严格监管环境逐步加强，医疗行业的整体环境得到进一步改善。

吉利德是抗病毒领域的佼佼者，其HIV药物长期稳居畅销榜首，然而在这一霸榜领域，吉利德也卷入了一连串不断增多的诉讼风波之中。目前，吉利德正等待加州政府处理据称延迟开发更安全的艾滋病药物一案，该公司正寻找机会，提出4千万美元的和解计划，以解决来自两千多名原告的索赔。这些案件涉及吉利德公司较老的替诺福韦二磷酸酯（TDF）药物，比如2001年首次获准上市的Viread（富马酸替诺福韦二吡呋酯），目前用于治疗HIV感染和HBV感染；2004年获准上市的Truvada（恩曲他滨替诺福韦）；以及根据有关诉讼文件，其他涉及的药物还包括Atripla、Complera和Stribild。据原告指称，吉利德公司拖延了另一种比TDF更安全且可采用更低剂量的药物TAF的推广，并特别提及吉利德于2018年获批上市的TAF药物Vemlidy（富马酸丙酚替诺福韦）。在加州联邦法院的2023年文件中，一群约2625名原告声称，基于TDF的药物导致了“由于吉利德未能充分警示和出于利润考虑而引起的不必要肾脏和骨骼损害”。起诉者声称，吉利德搁置了这种化合物（TAF）多年，是为了避免影响其TDF产品的销售。同时强调，诉讼的目的并非是归责于吉利德对这些伤害的造成，而是责备在等待推出更新、更安全产品方面存在疏忽。对于相关质控问题，吉利德公司的发言人表示：“吉利德一直在致力改善艾滋病毒感染者的生活。”该公司在声明中补充称：“有证据表明，自2004年10月以来，吉利德停止了TAF药物的开发，以便进一步开发TDF药物。TAF药物的长期安全性尚不明确，无法预测。”尽管吉利德公司辩称，针对未经证实有缺陷产品所造成的损害，人们无法寻求赔偿。面对目前的诉讼，吉利德公司在6月4日发表的一份声明中表示，支付4000万美元和解金是为了“避免涉及这些案件的成本和分散精力”，同时“绝不是”承认存在不当行为或承担责任。吉利德公司表示这笔4000万美元的支付能够解决“绝大多数”原告的索赔，但可能不包括一些选择不参与的人，以及其他未在协议中提及的人。为了达成协议，需要98%的原告同意。当然了，吉利德公司最近的行动与加利福尼亚州的诉讼案无关，那个案件目前正在加州最高法院审理中。法庭已于7月15日做出裁决，要求吉利德提交初步意见，这是针对最近的上诉法院裁决。该裁决是在今年1月做出的，当时上诉法院决定支持原告对吉利德提出的一项独特的过失索赔。吉利德并非首次因此类问题受到起诉，早在2019年，就有140位患者以同样的理由对该公司提起了诉讼。2018年，另外两名患者也曾因安全问题起诉了吉利德。2016年早些时候，吉利德曾卷入一场法律纠纷，与一家艾滋病保健基金会对簿公堂。该基金会声称吉利德故意以反竞争的方式推迟TAF的推出，以保持Viread高价位并阻止仿制药市场。吉利德最终赢得了这场官司。

2024年6月13日，中国苏州——基石药业（香港联交所代码：2616），一家专注于研发抗肿瘤药物的创新型生物医药企业，今日宣布，泰吉华®（阿伐替尼片，300毫克）已获中国国家药品监督管理局批准转移至国内生产的药品上市注册申请，预计将在2024年底或2025年初逐步替代现有进口产品，实现国产化供应。杨建新博士作为基石药业的首席执行官、研发总裁和董事会执行董事，表示：“泰吉华®成功取得在中国国内生产药品的上市注册批准，这标志着基石药业在中国市场迈出了坚实的一步。目前，泰吉华®已被列入国家医保目录，使得药品变得更加可及和负担得起。国产化药品的上市将进一步提高产品在国内市场的可获得性和灵活性，更好地造福国内患者，加强泰吉华®在中国市场的影响力。这一上市获批是国产化产品在生产工艺、质量标准、体内生物等效性等多方面研究得到监管机构认可的体现。基石药业将继续致力于通过领先的制造技术、严格规范的生产和质量管理体系，确保为国内患者提供高质量的国产化药品。”泰吉华®100mg产品规格的国产上市注册申请即将通过，以增加医生和患者的药物选择。另外，基石药业的另一款精准治疗产品普吉华®（普拉替尼胶囊）已于今年4月获得受理，目前正在审评阶段。泰吉华®是全球首个获批用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的不可切除性或转移性GIST成人患者的精准治疗药物。自2021年3月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市以来，泰吉华®在多项临床试验中展现了显著的疗效。基石药业在大中华区通过广泛的医生教育和标准化的诊断与治疗，建立了针对该疾病的精准治疗模式。泰吉华®也得到了国内外多个指南的推荐，包括2023CSCO胃肠间质瘤诊疗指南、2022胃肠间质瘤病理诊断临床实践指南、中国系统性肥大细胞增多症诊疗指南、2023NCCN胃肠间质瘤指南和2023NCCN系统性肥大细胞增多症指南。泰吉华®（阿法鸦替尼片）的相关信息泰吉华®是一项高效疗法。该产品已获得NMPA批准，可用于治疗携带PDGFRA外显子18突变（包括PDGFRAD842V突变）的成人不可切除或已转移的GIST患者。在中国台湾和香港，泰吉华®也已获得批准，可用于治疗携带PDGFRAD842V突变的成人无法切除或转移性GIST。泰吉华®已在美国FDA获准治疗三种疾病：一是不可切除或转移性GIST成人患者，只要患者携带PDGFRA外显子18突变(包括PDGFRAD842V突变)即可；二是成人患者晚期SM，包括ASM、SM-AHN和MCL患者；三是成人患者ISM。AYVAKYT®已在欧洲上市，用于治疗携带PDGFRAD842V突变无法切除或转移性GIST成人患者，以及患有晚期ASM、SM-AHN、MCL以及症状重度且对症状治疗无效的患者ISM，需至少经过一次系统全身治疗。泰吉华®是由基石药业与合作伙伴BlueprintMedicines公司共同开发的。基石药业在大中华地区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）拥有对泰吉华®的独家开发和商业化权利。有关基石药业基石药业成立于2015年底，是一家专注于抗肿瘤药物研发的创新型生物医药企业。公司致力于满足中国和全球癌症患者的医疗需求。迄今为止，基石药业已成功上市4款创新药，获批14项新药上市申请，并有9项适应症。目前研发管线包含12款候选药物，涵盖抗体偶联药物、多特异性抗体、免疫疗法和精准治疗等领域。公司拥有资深管理团队，覆盖临床前探索、临床转化、临床开发、药物生产、商务拓展和商业运营等关键领域。

2024年6月19日，信达生物制药集团宣布他们的药物IBI343获得了美国FDA颁发的快速通道资格，适应症为晚期胰腺导管腺癌患者中CLDN18.2表达阳性且至少接受过一种系统性治疗的患者。此前，FDA已经批准了IBI343用于胰腺癌的临床试验。在本月初举行的ASCO会议上，信达生物披露了IBI343用于曾接受过一线治疗的胰腺癌患者的一期初步数据。在接受6毫克/千克IBI343治疗的CLDN18.2 IHC1/2/3+ ≥60%的胰腺癌患者（共10人）中，客观缓解率（ORR）达到了40%。周辉博士，信达生物制药集团的高级副总裁，表示：“胰腺癌属于恶性程度高的癌症，很难进行早期诊断。目前治疗晚期胰腺癌仍然以系统化疗为主，但在二线治疗方面，医生的选择空间有限，化疗的有效率仅为6%-16%，患者的生存期平均只有3~6个月，临床上需求亟待解决。我们的CLDN18.2 ADC产品IBI343是全球首个获得FTD认证的治疗这类难治性癌症的药物，在晚期胰腺癌的二线治疗中表现出了显著的疗效和良好的安全性。我们将会继续通过后续的临床试验来确保其疗效和安全性，并且探索IBI343联合用药的方式，以及IBI343在治疗其他实体瘤，如胃或胃食管交界处腺癌中的潜在效果。”快速通道认定（FTD）是由FDA设立的一项快速药物审评计划，旨在推动针对严重疾病和未满足临床需求的新药开发。符合条件的候选药物可通过FTD获得更多与FDA沟通的机会，在后续研发和批文流程中加速药物上市。有关IBI343（靶向CLDN18.2的抗体药物复合物）IBI343是一种重新组合的人源抗CLDN18.2 ADC。当与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合时，会发生CLDN18.2依赖性ADC的内化，随后释放毒素药物导致DNA损伤，从而诱导肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死邻近的肿瘤细胞，这就是IBI343的旁观者效应。作为一种新型TOPO1i型ADC，IBI343在临床I期研究中显示出可控的安全性和鼓舞人心的疗效信号，目前正在研究IBI343在治疗胃癌和胰腺癌等肿瘤方面的潜力。2024年5月，IBI343被中国国家药品监督管理局（NMPA）药品评审中心（CDE）列入了突破性治疗药物（BTD）名单，适用于那些至少已接受过两种系统性治疗的CLDN18.2阳性晚期胃/食管交界处腺癌患者。IBI343目前正处于适应症的多中心临床三期筹备阶段。

6月12日，国家药品监督管理局公布了关于药品批准证书送达的信息，礼来苏州制药有限公司（以下简称“礼来”）的“高血糖素鼻用粉雾剂”已获准上市。根据礼来早前报道，这种药物用于4岁及以上的糖尿病患者治疗严重低血糖情况。便捷高效首款全球在中国获批上市低血糖危机是指血糖下降到某个水平时，患者会感到虚弱，甚至摔倒或昏迷，通常发生在接受胰岛素治疗的糖尿病患者身上。随着低血糖时间的延长，血糖会持续下降，30分钟后甚至可能导致不可逆的脑损伤。因此，快速便捷的给药方式变得尤为关键，尽管目前主要方式仍包括皮下和肠外治疗。礼来公司开发的“高血糖素鼻用粉雾剂”（巴克西美）是全球首个能够经过鼻腔给药来治疗糖尿病患者严重低血糖的胰高血糖素产品，这种给药方式极大地简化了治疗流程。据公开资料显示，巴克西美中所含的活性成分是天然激素胰高血糖素的合成形式，可以有效地对抗胰岛素的作用。此外，通过使用巴克西美，患者无需具备专业技术，在30秒内即可进行给药，成功率高达90%以上。2019年7月，Baqsimi 在获得FDA 批准后上市，用于治疗4岁及以上的糖尿病患者严重低血糖症，成为首个获准用于急救严重低血糖的非注射型胰高血糖素疗法。2022年，Baqsimi 的上市申请得到了 CDE 受理，并且 NMPA 根据全球数据及真实世界使用研究进行审评，批准其在中国市场销售，免除了临床试验的要求。2023年4月，礼来公司宣布将Baqsimi的全球权益转让给Amphastar，交易总额达10.75亿美元。研究进展迅速四月底，礼来发布了2024年第一季度报告，全球总收入为87.68亿美元。其中，多款糖尿病相关药物表现出色，尤其是替尔泊肽贡献了超过23亿美元（其中，2型糖尿病药物Mounjaro贡献了18.07亿美元，肥胖药物Zepbound贡献了5.17亿美元）。与此同时，礼来正在加速推动其在中国的临床研究和注册上市进程，今年年初以来，已取得了多个成果。替尔泊肽今年五月，GLP-1/GIP双重激动剂“替尔泊肽注射液”已经通过NMPA批准上市，主要用于治疗二型糖尿病。据了解，替尔泊肽用于减重的适应症已经被CDE受理。此外，替尔泊肽还在进行非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心力衰竭射血分数保持、阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、慢性肾脏病(CKD)等适应症的研究。加卡奈珠单抗加卡奈珠单抗是礼来公司开发的人源化IgG4型单克隆抗体，今年年初在中国上市，成为礼来在中国治疗偏头痛领域获批上市的首个药物。公开资料显示，该药在2018年9月在美国获批，于2019年6月用于治疗成人集症阵发性头痛。LY3537982LY3537982是一种KRAS G12C选择性共价抑制剂，已在今年年初获得CDE临床试验默示许可。其适应症为用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌，可单独使用或与帕博利珠单抗、培美曲塞和铂类药物联合使用。根据礼来的报道，LY3537982的治疗剂量每天只需50毫克，使用两次，获得显著疗效，明显低于其他已批准的KRAS抑制剂。结语到2024年，礼来公司将会迎来许多重要的进展。最近，礼来公司的新型阿尔茨海默病药物多那尼单抗获得了FDA的外围和中枢神经系统药物咨询委员会（PCNS）11:0的支持票数，认可其有效性并认为益大于弊。此外，今年礼来还将公布替普肽与司美格鲁肽的对照减肥数据，其GLP-1R/GIPR/GCGR三靶激动剂retatrutide对肥胖患者心血管结局影响的III期研究也即将展开……

恒瑞医药最近成功将创新药卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）与阿帕替尼（艾坦®）结合起来，形成“双艾”组合，用于新辅助治疗局部晚期高度微卫星不稳定/基因错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的结直肠癌。这项II期研究（NEOCAP研究）的结果已被发表在国际肿瘤学领域顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet Oncology）（2023年影响因子51.1）上。这项研究是由中山大学肿瘤防治中心的丁培荣教授团队进行的，旨在探索卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（抗血管生成药物）作为新辅助治疗，用于治疗MSI-H/dMMR结直肠癌的疗效和安全性。这也是首次研究结肠癌免疫治疗在患者获得临床完全缓解（cCR）后采取观察与等待策略的可行性。研究结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对局部晚期MSI-H/dMMR结直肠癌的完全缓解率（cCR+pCR）达到73%，疗效良好且整体安全性可控，为这类患者提供了新的新辅助治疗选择，同时也为局部晚期MSI-H/dMMR结肠癌患者在获得cCR后实现器官功能保全带来新的希望。研究背景dMMR/MSI-H结直肠癌表现出较强的免疫原性，是结直肠癌的一个独特亚型。在本地晚期结直肠癌，特别是直肠癌中，已广泛应用新辅助治疗，传统新辅助治疗模式如化疗或放化疗未能带来明显益处给dMMR结直肠癌患者。PD-1抑制剂治疗转移性dMMR结直肠癌显示出显著疗效，被推荐作为一线治疗。在新辅助治疗中，PD-1抑制剂也展现出良好的临床效果，60%-65%的患者达到了病理完全缓解(pCR)。一些研究研究了用免疫治疗替代根治性手术的可行性并取得初步成果，一项II期研究评估了PD-1抑制剂用于本地晚期dMMR直肠癌的抗肿瘤活性，发现12名纳入研究的患者全部达到了cCR，并执行观察与等待策略，中位随访时间9.7个月，未有复发事件发生。对于dMMR结肠癌，尽管PD-1抑制剂治疗的pCR率很高，但尚未有前瞻性研究将其作为根治性疗法的探索报告。同时，在器官保全、减少手术创伤和提高生存率方面，仍有许多患者需求尚未得到满足。因此，新辅助免疫联合治疗结直肠癌的最佳方式有待进一步研究。血管生成是结直肠癌生长、维持和扩散的重要过程，血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)-2在其中起关键作用。据报道，针对VEGF/VEGFR的药物能够改善肿瘤血管环境，消除VEGF引起的免疫抑制效应，激活肿瘤内的淋巴细胞，有助于增强PD-1免疫检查点抑制疗效。阿帕替尼是恒瑞医药研发的一种高度选择性靶向VEGFR2的抗血管生成药物，联合PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗用于多种实体肿瘤治疗，如肺癌、肝癌、宫颈癌等，显示出较好的疗效和可控的安全性；然而，这种联合疗法是否对dMMR结直肠癌的疗效有提升效果尚不明确。根据以上数据以及医疗需求，丁培荣教授团队进行了一项针对局部晚期dMMR/MSI-H结直肠癌的II期临床研究，使用新的辅助疗法，包括卡瑞利珠单抗和阿帕替尼。研究旨在探索这种新疗法对患者疗效和安全性的影响，并评估在这一患者群体中器官功能的维持是否可行。研究方法这项研究是一项单臂、开放标签的II期临床试验，招募了年龄介于18至75岁之间、ECOG PS评分为0-1分的、未接受治疗的局部晚期结直肠癌患者，这些患者可能具有dMMR、MSI-H或携带POLE/POLD1突变的情况（直肠癌为T3或N+，结肠癌为肿瘤浸润肌层以下≥5mm的T3或T4，可伴N+），他们的预期寿命至少为2年且器官功能正常。入选研究的患者将在治疗的第一天接受200毫克卡瑞利珠单抗的静脉注射，同时从第一天起口服250毫克阿帕替尼，连续14天，每3周为一个疗程。药物治疗3个月后进行手术，或在未进行手术的情况下继续药物治疗至少6个月。对于达到临床完全缓解的患者，可以选择不进行手术治疗，而是持续采取观察与等待的策略。研究的主要目标是考虑达到病理或临床完全缓解的患者比例；次要目标包括达到基于RECISTv1.1标准的客观缓解患者比例、治疗相关毒性、3年无复发生存率和3年总生存率。所有接受过至少1个疗程治疗并且在基线评估后至少接受过1次疗效评估的患者将被纳入疗效分析；而接受过至少1个疗程治疗的患者将进行安全性分析。研究结果自2020年9月29日至2022年12月15日期间，共有53名患者来自中山大学肿瘤防治中心和广东省中医院两家中心，被纳入本研究，并接受了至少1周期的新辅助卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗。其中，有1名患者在入组后被确认为基因错配修复正常(pMMR)/微卫星稳定(MSS)且伴低肿瘤突变负荷，因此被排除在疗效分析之外。其余的52名患者中，有51例(98%)患者的肿瘤状态为dMMR/MSI-H，1例(2%)患者肿瘤状态为携带POLE变异的高度突变MSS。这些患者的中位年龄为54.5岁，其中有23例(44%)为女性，29例(56%)为男性。在疗效分析中包括52名患者，其中28名患者（54%）实现了cCR。在这28名患者中，有24名采取观察与等待策略，在数据截至时未发现肿瘤复发，其余4名接受手术并证实pCR。共有23名患者（44%）接受了原发肿瘤的切除手术，其中14名患者（61%）达到pCR。因此，完全缓解率为73%（38/52）。20名患者中，有一部分达到了缓解状态，共有4名患者疾病稳定，没有任何患者出现疾病进展情况。总体缓解率为92%，即48名患者中有52名。这些患者的缓解时间中位数为1.4个月，介于1.3至1.9个月之间。肿瘤最大直径相对于最初的影像学检查结果呈现出百分之八十一的中位数降低，具体范围介于百分之四十九至百分之一百之间。该研究针对46名患有结肠癌和多原发性结直肠癌的患者进行了事后亚组分析，其中33名（占72%）患者获得了完全缓解，其中20例获得临床完全缓解（cCR），13例获得病理完全缓解（pCR）。这些患者中，16名患有结肠癌，4名患有多原发性结直肠癌的患者选择观察与等待策略，并在达到cCR后的平均11.2个月进行了随访，所有患者均未观察到肿瘤复发。研究结论NEOCAP研究的结果显示，卡瑞利珠单抗结合阿帕替尼在dMMR/MSI-H局部晚期结直肠癌的新辅助治疗中表现出良好疗效，完全缓解率（cCR+pCR）达到73%，有望成为该类型癌症患者的新选择。除了直肠癌患者外，dMMR/MSI-H局部晚期结肠癌患者在接受新辅助免疫治疗且达到临床完全缓解后，也有望保留器官功能。未来需要更长时间的随访来评估“观察与等待”患者的疾病结局。

最近，诺华公司宣布其JAK抑制剂药物捷恪卫®（磷酸芦可替尼片）已经被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于新的适应症，可治疗12岁及以上患有慢性移植物抗宿主病（cGVHD）且对糖皮质激素或其他系统治疗无充分反应的患者。早前，芦可替尼已在国内于2023年获批用于治疗12岁及以上急性GVHD（aGVHD）患者，这些患者对糖皮质激素或其他系统治疗反应不佳。2017年，该药物也被批准用于治疗中危或高危的原发性骨髓纤维化（PMF）、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化（PPV-MF）或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化（PET-MF）的成年患者，可帮助缓解疾病相关的脾脏肿大或疾病相关症状。造血干细胞移植是许多血液病患者重获新生的希望。然而，30%至70%的接受异基因造血干细胞移植的病人可能会面临慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的风险。捷恪卫®（磷酸芦可替尼片）近期成功获批用于治疗慢性移植物抗宿主病，有望满足临床对治疗激素难治性GVHD药物的迫切需求。这也意味着芦可替尼成为中国首个同时适用于治疗急性和慢性GVHD的药物，将进一步扩大受益群体，使更多中国病患受惠。慢性 GVHD 治疗面临挑战，急需寻求新突破。慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的一个主要并发症，患病率约为30%～70%。cGVHD可能会波及一个或多个器官，主要包括皮肤、眼睛、口腔、肝脏、消化道、肺等，致病表现包括硬皮病、闭塞性细支气管炎、肝脏和皮肤纤维化、靶器官异基因抗体沉积等多器官受损的自身免疫性血管性胶原病的特征。该并发症是allo-HSCT后晚期非复发死亡的重要原因，会严重影响患者的社会功能和生活质量。目前，糖皮质激素仍然是cGVHD的主要治疗药物，但其治疗有效率仅为50%至60%。一些患者可能会发展为对激素难以治疗的cGVHD（SR-cGVHD）。这些患者的预后较差，而长期使用糖皮质激素可能会导致感染、骨质疏松等不良反应，增加不良结果的风险。对于这些患者，临床上有很多未能达到的医疗需求。慢性移植物抗宿主病(cGVHD)的产生机制复杂，主要的病理生理过程为免疫炎症反应，常见的病理改变是纤维化，Janus激酶1和2(JAK1-JAK2)信号传导在导致炎症、组织损伤的过程中扮演重要角色。利妥昔单抗是JAK1/2抑制剂，通过抑制供体T细胞的繁殖、炎性细胞因子的生成，以及调节性T细胞功能和活性来降低cGVHD的发病率。此外，针对系统性硬化症的临床前研究表明，利妥昔单抗可预防或改善皮肤和肺部纤维化，具有抗纤维化的特性。“卢卡特尼在慢性移植物抗宿主病的新适应症中获得批准。”一项随机、开放性、第三阶段临床研究（REACH3）进行了芦可替尼和当前最佳可用疗法（BAT）在治疗异基因干细胞移植后出现中、重度糖皮质激素难治性或依赖性cGVHD患者（≥12岁）中的疗效比较。研究结果显示，芦可替尼的疗效明显优于BAT。在第24周时，芦可替尼治疗组的总缓解率明显高于BAT组（49.7% vs. 25.6%；P<0.0001），最佳总缓解率也更高（76.4% vs. 60.4%；P=0.0011）。而针对不同受累器官的疗效，芦可替尼治疗组的单个器官缓解率均显著高于对照组，包括下消化道、食道、口腔、皮肤、上消化道、关节和筋膜、眼、肝脏和肺。此外，芦可替尼组患者的症状缓解率也高于对照组（24.2% vs. 11.0%；P=0.0011）。根据患者报告的生活质量量表评分对比结果，第24周时芦可替尼治疗组和BAT组分别有72.6%和54.6%的患者无症状或有轻度症状。三年随访显示，芦可替尼组的中位无失败生存期较BAT组更长（38.4个月 vs. 5.7个月；风险比[HR]=0.361，95% CI：0.268-0.485），12个月的无失败生存率分别为64.0%和28.8%。在安全性方面，两组中3级及以上的不良事件发生率、巨细胞病毒感染和再激活率相似，芦可替尼治疗组没有观察到任何新的安全问题。根据高质量的循证医学证据，欧洲血液骨髓移植学会(EBMT)在2024年的共识中明确将芦可替尼列为首选治疗方案。

主动脉扩张引起的血流异常与血管壁发生炎症和破裂有关。一项由林雪平大学研究人员领导的研究揭示了这一现象。这一发现对于更准确诊断并探索新的方法以评估如主动脉破裂等严重且常致命的并发症的风险具有重要意义。人体的全血约每分钟会循环一次通过心脏。在每次心跳时，心脏将血液泵入主动脉。主动脉在各个部位都可能会发生扩张。目前尚不清楚扩张的原因，但有一种可能性是血管壁的结缔组织变弱。高血压、年龄和遗传因素等都会增加罹患此病的风险。患有主动脉扩张的患者通常没有任何症状。然而，越来越多的患有主动脉扩张的患者被医疗机构发现，通常是偶然发现的。绝大多数动脉扩张患者需要定期接受动脉直径监测，因为直径越大，风险就越高。有时，为了避免急性并发症，医生会实施预防性动脉手术，但可能在动脉扩张到手术阈值之前就发生破裂。同时，很多检查对象的动脉直径却没发生变化。早期发现高风险患者的新方法可能为提供更加个性化和具有成本效益的护理提供帮助。因此，在《欧洲心脏杂志-心血管成像》上发表的这项研究中，研究人员正在探讨了新的方法来了解风险和疾病本身。这项研究的主管、林雪平大学医学图像科学与可视化中心的教授 Petter Dyverfeldt 表示：“我们发现了一些新的发现，这些发现比仅凭主动脉直径判断疾病严重程度更为准确。”当心脏将血液泵送到主动脉时，血液与血管壁之间的摩擦力变得重要。这对一些位于血管壁上并感知血液流向的细胞至关重要。当摩擦力正常时，这些细胞通常是健康的。但是，一旦摩擦力发生明显改变，偏低或产生其他异常情况时，似乎就会向血管壁发送信号，导致血管变得脆弱。人体血液在大血管和心脏中的运行状况可以被测量和呈现出来，这是通过磁共振成像技术实现的，称为4D流MRI。一些医院拥有这种技术，以协助研究人员更好地了解血液流动对血管血壁的影响。在现有研究中，专家进行了这类检测，并评估了血液中多种蛋白质的含量。研究指出，血液流动对主动脉壁的影响与炎症以及结缔组织的生成和分解相关蛋白质之间存在着引人注目的关联。我们注意到，主动脉扩张患者的异常血流动力学可能与炎症增加和结缔组织更新有关，这可能反映了血管壁的病变过程。根据过去研究显示的机制，这一观点似乎是合理的，但我们目前采用磁共振成像和血液样本相结合的方法来证实这些联系，是一种全新的做法，”Filip Hammaréus提到。研究成果加强了之前的研究，同时也带来了新的观点。“我们研究的发现很有趣，血流对主动脉壁的测量结果有影响，而与主动脉直径无关。因此，医疗保健中常用的传统测量方法并不能反映我们研究中发现的异常血流、炎症和血管壁破裂之间的关系。”彼得·戴维飞尔德这样说道。该研究涉及了47位男性和女性参与者，他们参与了瑞典心肺生物影像研究（SCAPIS），并且其主动脉直径超过40毫米。这些参与者被与50名性别和年龄相匹配的对照组进行了比较。

2024年6月7日，刘念教授领导的清华大学生命学院课题组在《自然遗传》杂志上在线发表了题为“LINE-1转录激活遥远基因表达”的研究论文。20世纪50年代，Barbara McClintocks在玉米中首次发现了一类能够在基因组中移动、改变自身位置的DNA序列——转座子，并于1983年荣获诺贝尔生理学或医学奖。人类基因组中约一半的序列由转座子组成，其中，LINE-1（长散布核元件-1，L1）占据着接近17%的基因组序列，是目前唯一在人体内活跃且具有自主逆转录转座能力的转座子。虽然L1在体细胞中通常受到抑制，但在人类和小鼠早期胚胎发育的合子基因组激活（zygotic genome activation，ZGA）过程中表达却瞬间高涨。这不仅表明L1的表达受到极其严格和精确的调控，而且提示L1的表达在关键的生理过程中扮演着重要角色。然而，有关L1表达是如何被调控的，以及L1在基因调控和ZGA中的功能等方面我们知之甚少。2024年6月7日，刘念课题组在《自然遗传》杂志上在线发表了题为“LINE-1反转录转座子激活远程基因表达”研究论文。该研究为首次通过全基因组筛选揭示了L1表达的调控机制，系统性地确认了L1在激活远程基因表达中的广泛作用，并详细阐述了L1转录如何促进早期胚胎中ZGA过程的进行，为深入了解L1在发育和疾病中的生理功能提供了新的视角。刘念课题组专注于逆转录转座子的调控和功能研究。他们先前的研究中，成功识别了影响L1转座的调控因子(Liu等，自然2018)，并指出L1可能充当拓扑结构领域边界(Hong等，分子细胞2024)。进一步实验表明，多个影响L1表达的调控因子与增强子的调控和功能相关，如KMT2D、CTBP1、METTL3、METTL14等，这暗示L1可能具有增强子活性。通过分析全基因组自转录活性调控区测序(STARR-seq)数据，他们发现L1的5’非翻译区(5’ UTR)具有增强子属性，有能力在不受其位置或方向限制的情况下激活基因表达。在针对L1 5’ UTR的CRISPRa/i系统靶向实验中，作者观察到激活L1后，L1直接与遥远的靶基因发生物理接触，同时L1与基因之间的互动增强；在沉黙L1时，L1与基因的接触减弱。为了研究L1在ZGA过程中的功能，研究者首先比较了人类和恒河猴的基因组中L1插入和早期胚胎发育过程中基因表达的差异，发现L1的家族特异性插入可能有助于提升ZGA基因的表达。进一步分析显示，在小鼠中L1的5’ UTR区域富含增强子信号。因此，研究者利用CRISPRa/i和L1 ASO技术在小鼠胚胎干细胞中操纵L1的表达，结果显示L1具有选择性地调控二细胞阶段特异基因的表达。单细胞RNA测序和Hi-C数据表明，在小鼠胚胎发育的早期二细胞阶段，L1开始表达，并直接与次级ZGA基因互动，促进其表达。研究者注射L1 ASO到小鼠合子期胚胎中发现，L1的抑制会影响合子基因组的激活，并导致胚胎在二至四细胞阶段发育停滞。总的来说，这项研究提供了多功能的L1表达调控因子，并发现验证了L1 5' UTR在早期胚胎发育阶段作为增强子，通过转录依赖的方式直接与ZGA基因相互作用并激活其表达。由于L1的活跃转座导致其在人类基因组中持续扩增，因此可能不断增加新的顺式DNA调控元件，从而影响多种人类疾病和发育过程。这项研究为研究L1的调控网络提供了丰富的资源，揭示了L1表达调控的复杂性和多样性；解释了为何L1在胚胎发育过程中被激活，并为我们提供了新的视角来理解L1在基因组中的功能。本文的通讯作者是清华大学生命科学学院和清华-北大生命科学联合中心的刘念副教授。文章的第一作者包括清华大学生命科学学院2019级博士生李秀峰，博士后别路垚，CLS项目2016级博士生王洋（已毕业），博士后洪雅强。研究受到了清华大学生命科学学院的颉伟教授、孟安明教授、郗乔然副教授，以及清华大学医学院的沈晓骅教授，清华大学生命学院实验动物中心的常在和张静的大力协助。支持来自清华-北大生命科学联合中心、北京生物结构前沿研究中心、国家重点研发计划、国家自然科学基金、清华大学自主科研计划，以及本源公益基金等。