近年来，随着药物研发的不断进步，如何高效优化分子以满足多种属性的需求，成为化学和生物医药领域的重要课题。浙江大学智能创新药物研究院和药学院的侯廷军教授、谢昌谕教授，以及中南大学的曹东升教授与碳硅智慧(CarbonSilicon AI)的研究人员合作，在《Nature Machine Intelligence》上发表了一篇题为《利用语言模型进行高级多属性分子优化的提示工程》的研究论文，提出了一种新型的分子优化工具——Prompt-MolOpt。　　Prompt-MolOpt的开发与工作原理　　Prompt-MolOpt是一种基于大型语言模型(Large Language Model，LLM)的分子优化工具，利用提示词(Prompt)嵌入技术，提高了transformer在特定属性上的分子优化能力。这一工具特别适用于处理有限的多属性数据，甚至在零样本设置下，能够有效地泛化从单属性数据集中学习到的因果关系。　　在分子优化的工作流程中，Prompt-MolOpt通过以下步骤实现高效的多属性优化：　　1. 数据准备：首先，构建定制化的优化数据集，确保数据的相关性和多样性。　　2. 提示词设计：通过精心设计的提示词，引导模型关注与特定属性相关的分子特征。　　3. 优化过程：应用transformer模型，基于提示词嵌入对分子进行优化，输出满足多属性要求的候选分子。　　这一流程的创新之处在于，Prompt-MolOpt可以在有限数据环境下，利用提示词帮助模型学习潜在的因果关系，从而提升优化的成功率。　　性能评估与比较　　在与现有模型如JTNN、hierG2G和Modof等的比较评估中，Prompt-MolOpt显示出了显著的优势。具体来说，与领先的Modof模型相比，Prompt-MolOpt在多属性优化成功率方面实现了超过15%的相对提高。这一性能提升表明，Prompt-MolOpt不仅能够更好地捕捉分子特性，还能在多维度属性优化中表现出更强的能力。　　新变种的应用潜力　　Prompt-MolOpt的一个变种——Prompt-MolOptP，进一步扩展了其应用范围。该变种能够在分子结构转换过程中保留药效基团或用户指定的片段，从而确保分子的药效特性得以保留。这一特性对于药物设计尤其重要，因为许多药物的效果往往依赖于特定的化学结构或功能团。　　真实世界中的应用案例　　通过应用该研究中引入的协议，Prompt-MolOpt不仅在理论上表现出色，在实际应用中也展现了其相关性。例如，在涉及血脑屏障渗透性优化的测试中，Prompt-MolOpt成功地引导分子优化，使得优化后的分子在通过血脑屏障方面表现优异。这一结果为未来的药物研发提供了新的思路，展示了Prompt-MolOpt在处理实际问题时的潜力。　　总结与展望　　综上所述，Prompt-MolOpt为多属性分子优化提供了一种全新的解决方案，其创新的提示工程技术使得该工具在有限数据和多属性环境下均能表现出色。未来的研究可以进一步探索Prompt-MolOpt在不同领域中的应用潜力，特别是在药物开发过程中，如何利用该工具提高分子的优化效率和成功率。此外，通过与其他计算工具的结合，Prompt-MolOpt有望成为药物研发领域的重要助力，为新药的发现和设计提供更为强大的支持。

　　随着全球糖尿病患病率的持续上升，预防和管理糖尿病引发的并发症已成为临床和公共健康领域的重要议题。尤其是糖尿病相关的下肢并发症，如外周动脉疾病和糖尿病足，已成为导致患者截肢的主要原因之一。据统计，全球约有15%-25%的糖尿病患者在其一生中可能面临糖尿病足的风险，而其中大部分患者最终可能不得不接受截肢手术。因此，如何有效预防这些并发症，成为亟待解决的挑战。　　在糖尿病的综合管理中，体育锻炼作为一种经济且无创的干预手段，受到了广泛的关注。最近，韩国加图立大学的Yoon Jae Lee研究团队在《J Diabetes》期刊上发表了一篇题为《定期体育活动对糖尿病相关下肢截肢的保护作用》的研究论文，系统评估了定期体育锻炼对糖尿病下肢并发症的综合保护作用。通过结合临床数据与生理机制，研究揭示了体育活动如何通过改善血糖代谢、增强血管功能、减轻炎症反应及保护神经系统来降低糖尿病下肢并发症的发生率和严重程度。　　研究结果表明，定期体育锻炼显著降低了糖尿病患者下肢并发症及截肢风险，强调了运动作为非药物干预手段在糖尿病管理中的重要保护作用。　　体育锻炼对糖尿病下肢并发症的保护机制　　本研究通过文献回顾与数据分析相结合的方法，深入探讨了定期体育锻炼对糖尿病相关下肢并发症的多重保护作用，主要体现在以下几个方面：　　1.改善血糖控制　　定期的有氧运动被证明是降低糖尿病患者血糖水平的有效手段。研究显示，每周至少进行150分钟中等强度的有氧运动(如步行、骑自行车或游泳)能够显著降低糖化血红蛋白(HbA1c)水平，平均下降幅度为0.7%-1.0%。HbA1c是衡量长期血糖控制的重要指标，其下降意味着患者的血糖波动得到有效抑制，从而减轻高血糖对血管和神经的损害。此外，结合定期体育锻炼的综合干预策略，能够进一步增强患者的代谢控制，相较于单纯药物治疗效果更佳。　　2.提升下肢血管健康　　下肢血管的健康状况是预防外周动脉疾病的关键。糖尿病患者因高血糖常导致血管内皮功能障碍，最终发展为动脉硬化。研究表明，定期的体育锻炼，特别是结合有氧运动与抗阻训练的综合方案，能够有效增强血管的内皮依赖性舒张功能，改善血液流动。踝肱指数(ABI)测试显示，经过12周以上的运动干预后，糖尿病患者下肢的血流速度增加了20%-30%，表明血管通畅性显著改善，从而降低糖尿病足和其他血管并发症的风险。　　3.保护神经功能　　外周神经病变是糖尿病下肢并发症的另一大问题，常表现为疼痛、麻木和感觉减退。多项随机对照试验分析发现，定期的抗阻训练，尤其是针对下肢肌群的力量训练，有助于延缓神经病变的进展。一项为期6个月的研究显示，接受抗阻训练的糖尿病患者下肢的神经传导速度有所提高，感觉测试评分显著改善，疼痛评分降低了20%-35%。这表明，体育锻炼不仅能减轻神经损伤，还能通过增强肌肉力量，提升患者的整体机动能力。　　4.降低截肢风险　　糖尿病足最严重的后果是截肢。然而，研究发现，定期的体育锻炼可以显著降低这一风险。通过比较运动干预组与对照组的患者，研究发现，定期锻炼者的截肢发生率减少了45%-60%。这主要归因于锻炼能够延缓下肢溃疡的形成，促进创面愈合，并增强局部免疫反应。同时，体育锻炼改善血液循环，增加氧气和营养物质的供应，加速组织再生。　　结论　　综上所述，定期体育锻炼是预防和管理糖尿病下肢并发症的有效非药物干预手段。运动不仅能改善血糖代谢，还能保护血管和神经系统，显著降低糖尿病足、外周动脉疾病及神经病变的风险。因此，临床医生应鼓励糖尿病患者根据自身情况制定合理的运动计划，以长期管理并发症，提升生活质量。未来的研究应聚焦于个体化运动方案的优化与临床应用，以期最大化运动干预的保护效果。

　　髓鞘是神经轴突外包裹的多层结构，对于神经信号的快速传递至关重要。髓鞘化异常引发的疾病，如多发性硬化症和脑白质营养不良症，常会导致多种神经功能障碍。在中枢神经系统中，少突胶质细胞(OLs)负责髓鞘的形成与再生，其发育过程涉及少突胶质前体细胞的特化、增殖、迁移与分化等阶段，这一过程受到多种转录因子和表观遗传机制的严格调控。　　转录中介体复合物Mediator，作为转录调控的重要辅因子，能够接收和整合多种信号，并将信息汇聚到RNA聚合酶Pol II上，从而调控下游基因的表达，参与多种生物学过程的调控。近年来的临床研究发现，人类MED23亚基的多个位点发生的点突变与神经发育和功能异常密切相关。这些异常包括智力障碍、癫痫和肌张力减退等，且大多数患者伴随中枢神经系统的髓鞘发育缺陷，例如胼胝体变薄和颞叶髓鞘化不足，但具体的致病机制仍不明确。　　2024年10月15日，复旦大学的王纲教授团队在《Cell Discovery》杂志上发表了题为《Mediator MED23控制少突胶质细胞生成和髓鞘化，调节Sp1/P300基因程序》的研究，揭示了Mediator MED23在髓鞘发育和再生中的关键作用及其调控机制。　　研究团队通过基因编辑技术构建了Med23基因突变的小鼠模型，发现Med23基因的突变会导致脑白质萎缩、认知功能减退等典型的髓鞘发育不良症状。进一步研究显示，MED23在OLs的分化和成熟过程中扮演着关键角色，其突变或缺失会使少突胶质细胞前体无法有效分化为成熟的OLs，从而影响髓鞘的形成与再生。　　为了深入研究MED23亚基的调控机制，研究团队结合转录组测序和体外实验，鉴定了MED23可能调控的转录因子Sp1。通过CUT&Tag技术和生化实验，团队发现Sp1与组蛋白乙酰转移酶P300在少突细胞分化过程中在全基因组上广泛共定位，涉及多个OLs分化基因和脂质代谢基因的超级增强子区域。二者的协同作用共同激活了与OLs分化相关基因的表达。　　MED23亚基作为关键辅因子，其缺失会显著降低P300在Sp1下游靶基因上的结合，导致多个OLs分化和脂类代谢相关基因的下调，从而抑制OLs的分化和成熟。这一研究不仅揭示了MED23基因点突变导致人类髓鞘发育缺陷及智力障碍的致病机制，也为髓鞘异常相关疾病的治疗提供了新的思路。　　随着对MED23在髓鞘发育中作用的深入理解，未来可能会开发出针对该基因突变相关疾病的新型治疗方法。例如，通过调节MED23的功能或其下游信号通路，或许能够改善髓鞘发育异常患者的症状。此外，研究中提到的Sp1和P300的共同作用机制，可能为寻找新的靶向治疗策略提供了重要线索。　　总之，王纲教授团队的研究成果为髓鞘发育相关疾病的发病机制提供了重要的分子基础，同时也为开发新的治疗方案提供了新的视角。这项研究的深入将有助于提高对髓鞘相关疾病的认识，推动相关疾病的早期诊断和干预。

　　近日，北京大学第三医院妇产科的研究团队在《自然》(Nature)杂志上发表了重要研究，题为《额外的X染色体如何损害男性胎儿生殖细胞发育》。该研究围绕克氏综合征(47,XXY)，揭示了额外X染色体对男性胎儿生殖细胞发育的分子机制，为不育症的早期干预提供了新的理论基础。　　克氏综合征是导致男性不育的最常见性染色体疾病，其发病率约为1/600，患者的染色体核型为47,XXY，意味着他们多了一条X染色体。患者通常在青春期前就会丢失大量生殖细胞，并伴随有曲细精管的纤维化等病理改变。虽然近年来随着辅助生殖技术的发展，一些患者能够通过睾丸显微取精术获得后代，但仍有近一半的患者无法得到可用的精子。因此，深入研究克氏综合征的生殖细胞发育机制，可能为这些患者提供新的诊疗策略。　　乔杰教授及其团队之前的研究已系统解析了人类生殖细胞从胎儿到成人的各个发育阶段，建立了相应的转录图谱和表观遗传图谱，为揭示不孕不育的病理机制奠定了基础。在最新的研究中，团队关注到克氏综合征患者胎儿期的生殖细胞可能出现X染色体剂量异常，这是生殖障碍的分子基础。　　研究发现，克氏综合征患者的生殖细胞在胎儿阶段就已出现发育异常，其中约81%的生殖细胞停滞在早期阶段，而正常男性对照组这一比例仅为15%。尽管FGC总数与正常对照组相比没有显著差异，但明显的发育阻滞表明，患者的生殖细胞尚未出现明显丢失。　　更为重要的是，研究指出，克氏综合征患者的FGC多能性升高和分化潜能降低是导致其发育阻滞的关键原因。额外的X染色体在此过程中起着至关重要的作用，患者FGC中的两条X染色体均处于活跃状态，导致X连锁基因的表达剂量明显高于正常男性，进而上调WNT和TGF-β等信号通路的活性。这种异常导致FGC的细胞周期过度活跃，阻碍了其进入有丝分裂静止阶段，最终导致了发育的延迟。　　此外，研究还发现克氏综合征患者FGC的关键基因启动子甲基化异常，可能也是造成发育阻滞的原因之一。DNA甲基化分析表明，这些患者早期FGC的全基因组甲基化水平降低，而重复元件SVA的甲基化水平升高。这些表观遗传学的异常现象将为未来的研究提供更多线索。　　除了发育阻滞，克氏综合征患者FGC还表现出迁移受损的问题。正常情况下，生殖细胞在妊娠中晚期需从睾丸索中心迁移到基底部，以进一步分化为精原干细胞。而在克氏综合征患者中，支持细胞的迁移能力下降，生殖细胞与支持细胞之间的相互作用减弱，最终导致FGC和支持细胞向睾丸索基底部的迁移受损。这些发育阻滞和迁移受损的现象，最终会导致出生后生殖细胞数量的减少。　　研究团队还探索了改善克氏综合征FGC发育阻滞的可能策略，结果显示TGF-β抑制剂能够显著促进这些细胞的分化。这一发现为克氏综合征患者的不育症早期治疗提供了重要的理论参考。　　总体而言，该研究系统揭示了克氏综合征患者在胎儿期生殖细胞发育异常的机制，并提出了改善发育障碍的潜在干预方法。随着研究的深入，这一发现不仅丰富了我们对克氏综合征的理解，也为今后相关疾病的治疗开辟了新的路径。　　该研究由乔杰、袁鹏、闫丽盈和魏瑗教授共同通讯，北医三院的多位研究人员为共同第一作者。研究得到了国家自然科学基金等多个项目的资助，展现了中国在生殖医学领域的科研实力和未来发展潜力。

　　近期，中国国际进口博览局公布了第七届进博会的展商展品信息，其中，衰老抑制剂瑞拓龄(RESTORIN®)引起了广泛关注。瑞拓龄由哈佛大学和梅奥诊所直接提供技术支持，是一款新型口服衰老干预药物，代表了全球在衰老干预领域的重要科研成果。　　随着全球老龄化问题的加剧，衰老干预的需求不断上升，越来越多的企业开始关注这一新兴领域。近年来，衰老干预技术的持续突破使得这一领域成为生物科学的热门赛道。例如，制药巨头诺华自2014年起研究雷帕霉素在增强老年人免疫系统方面的潜力，而谷歌旗下的CALICO公司与艾伯维合作，致力于开发针对衰老及其相关疾病(如神经退行性疾病和癌症)的创新治疗方案。　　作为衰老干预的先锋，赛诺根(Seragon)在2016年便开始着手研究衰老干预的前沿技术，并与哈佛大学、梅奥诊所、斯克里普斯研究所、宾夕法尼亚大学等顶尖科研机构建立了广泛的合作关系。2023年11月，赛诺根与国药集团共同成立合资公司——国药赛诺根，旨在推动中国衰老干预科技产业的发展，并建立本土研发体系。　　瑞拓龄是赛诺根在衰老干预领域推出的重磅产品。根据中国国际进口博览会官网的信息，瑞拓龄基于与多家顶尖科研机构合作的SRN-901技术，整合了过去十年间在衰老干预领域的重要研究成果，达到了当前衰老抑制剂的最高水平。　　瑞拓龄并非首次亮相进博会。早在第六届进博会上，它便受到了各国代表团的关注，并一跃成为“顶流”产品。依靠在进博会获得的关注，国药赛诺根成功将瑞拓龄引入中国市场，成为国内衰老干预领域的标杆性产品。赛诺根亚太区市场总监约瑟夫·奥利维拉博士表示：“搭乘‘进博快车’，瑞拓龄快速完成市场占位，开启了进入中国市场的机遇之门。”他强调，将继续深化与中国本土企业的合作，利用中国医药科技的创新优势，让衰老干预技术惠及更多消费者。　　瑞拓龄在国内市场的成功推出得益于多个因素。该药物于今年1月通过国药赛诺根引进，并在国药全系生命健康产品平台上线。到6月，瑞拓龄又在天猫、京东等主要电商平台全面上架。在618电商促销活动中，瑞拓龄使“衰老干预”成为新兴的“黑马”赛道，成功实现了从展品到商品的转变。　　随着瑞拓龄再次亮相进博会，市场期待其带来的新惊喜。2023年5月，赛诺根对外发布了衰老干预药物SRN-901的临床前动物试验初步成果，数据显示SRN-901试验组的中年小鼠剩余寿命提升了三分之一。这一成功的临床前试验为瑞拓龄的潜在疗效提供了有力的数据支持，预示着未来可能带来的积极影响。　　瑞拓龄的成功不仅反映了生物科技领域的创新进步，也为中国的老龄化问题提供了新的解决思路。在面对日益增长的老龄化社会，衰老干预技术的不断发展将为提升老年人的生活质量和延长健康寿命提供重要支持。作为一个重要的参与者，瑞拓龄的市场表现和技术突破有望引领衰老干预领域的发展方向。　　总的来说，瑞拓龄的推出标志着中国在衰老干预技术领域迈出了重要的一步。这款药物不仅为患者提供了新的治疗选择，也为生物科学的研究和应用开辟了新的方向。在未来，我们期待瑞拓龄能继续在市场上发挥重要作用，帮助更多人应对衰老挑战，提升生活质量。

　　2024年10月22日，国家药品监督管理局正式批准了新型抗乙型肝炎病毒药物——甲磺酸普雷福韦片(Pradefovir Mesylate Tablets)，该药物以其独特的肝靶向技术，为慢性乙型肝炎患者提供了新的治疗选择。这种药物的上市，标志着在抗乙肝治疗领域的一项重要进展。　　乙肝病毒(HBV)感染已成为全球范围内的重要公共卫生问题。根据世界卫生组织(WHO)的统计，全球约有2.96亿人受到慢性HBV感染的影响，每年有约82万人死于因慢性乙肝导致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌等疾病。在中国，病毒性肝炎仍是法定传染病中病例数最多的乙类传染病。根据《2019年全国法定传染病疫情概况》，我国的乙肝流行率约为6.1%，慢性乙型肝炎患者约为2000万到3000万例。　　甲磺酸普雷福韦片作为一种新型的肝靶向前体药物，属于核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有较好的疗效和安全性。该药物通过利用HepDirect技术，能够实现特异性高效的肝脏靶向释放。其在胃肠道和血液中极为稳定，只有在肝脏中特异性高表达的CYP3A4酶的作用下，才会被转化为活性成分。这种特性使得活性成分能够在肝脏中浓集，同时在血浆和肾脏中的暴露水平较低，从而显著降低了对其他器官的毒副作用，提高了治疗的安全性。　　临床研究显示，甲磺酸普雷福韦片在抗病毒疗效方面表现突出。与传统药物富马酸替诺福韦酯(TDF)相比，甲磺酸普雷福韦的剂量约为TDF的七分之一，但能够获得相似的抗病毒效果。特别是在高病毒载量患者中，甲磺酸普雷福韦的治疗效果更加明显。经过96周的治疗，甲磺酸普雷福韦组的表面抗原下降程度显著优于对照组，进一步体现了其肝靶向技术的优势。　　安全性方面，甲磺酸普雷福韦同样表现出色。在总体不良事件的发生率上，甲磺酸普雷福韦组与对照组相当，但与药物相关的不良事件发生率显著低于对照组，严重不良事件的发生率也较低。此外，针对核苷类似物可能带来的骨骼和肾脏损害，甲磺酸普雷福韦表现出了明显的优势，其对血脂的影响也较轻微，相关事件发生率极低，降低了心脑血管疾病的潜在风险。　　甲磺酸普雷福韦片的上市不仅为临床医生提供了一种高效且更安全的新治疗选择，也为成人慢性乙型肝炎患者带来了长期用药和更佳依从性的治疗方案。随着这种新药的推广，预计将为慢性乙型肝炎患者的生活质量带来积极影响，进一步推动抗乙肝治疗的发展。　　总之，甲磺酸普雷福韦片的上市，代表了在慢性乙型肝炎治疗领域的一次重要突破。该药物的肝靶向特性和优良的安全性，展示了新一代抗病毒药物的潜力。随着新药的普及与临床应用，期待能为广大乙肝患者带来新的希望，改善其生活质量，降低乙肝相关疾病的发生率。这一进展无疑是全球抗乙肝斗争中的一项重要里程碑，值得业界持续关注。

　　小肠在人体中发挥着至关重要的作用，作为“代谢-免疫-微生态菌群”相互作用的核心器官，其稳态维持对于正常生理功能至关重要。小肠独特的双向营养供给环境，即肠腔内吸收的食物营养和来自血液循环的营养代谢物，展示了其在支持机体代谢与免疫防御中的重要性。然而，关于这种双向供给如何影响小肠生理的具体机制，尤其是宿主防御和系统代谢平衡方面的差异性调控，仍需进一步研究。　　2024年10月19日，浙江大学医学院的王迪教授团队与多家机构合作，在《Cell》杂志上发表了题为《A two-front nutrient supply environment fuels small intestinal physiology through differential regulation of nutrient absorption and host defense》的研究论文。该研究系统性探讨了小肠双向营养供给环境的特征与动态规律，揭示了不同营养路径对机体防御机制(如黏膜免疫和屏障功能)以及营养吸收(如脂质吸收和整体代谢)的调控作用，并提出了肠内营养失衡可能加重心血管疾病发展的机制。　　为明确不同营养供应的调控作用，研究者设计了三种实验组：对照组小鼠自由进食，并静脉注射生理盐水;肠外营养组小鼠则剥夺饲料并接受静脉肠外营养液;禁食组则剥夺饲料并接受生理盐水。结果表明，肠腔内的营养能够显著提高脂质和胆汁酸的代谢物以及相关肠道菌群的丰度，而血供营养则更多地富集碳水化合物和有机酸。在生理功能层面，肠腔营养有助于脂质吸收和维持上皮屏障的完整性，而血供营养则支持DNA合成和免疫调节等重要功能。　　研究者进一步分析了小肠内高度组织化的绒毛-隐窝结构单元，探讨了不同营养供给对小肠吸收特征和功能的影响。通过荧光标记和MALDI-MSI技术，发现肠腔供给的营养在小肠内吸收存在空间分布差异和细胞类型偏好性，尤其是脂质在绒毛顶端吸收，而谷氨酰胺则更易被杯状细胞摄取。谷氨酰胺是体内含量最高的游离氨基酸，研究发现其在维持杯状细胞氧化还原平衡中发挥着关键作用。缺失谷氨酰胺会显著抑制杯状细胞的粘液生成，导致肠道免疫屏障的破坏。　　研究还关注全肠外营养(TPN)对肠道屏障的影响。TPN是严重肠道功能损伤患者的重要营养支持手段，但会引发一系列并发症，如肠道屏障受损。研究发现，在仅依靠肠外营养供给时，特定真菌及其代谢产物细胞松弛素H的显著增加会导致上皮细胞间紧密连接受损。通过抗真菌药物的处理，研究者成功挽救了因肠外营养导致的肠道屏障损伤，为临床治疗提供了新的思路。　　健康饮食对维持正常肠道生理功能及系统代谢稳态至关重要，而不规律的饮食习惯，如不吃早餐，可能显著增加心血管疾病的风险。研究者通过不同时间段的单一肠外营养供给后再口服进食，发现当肠外营养供给16小时后，再次进食的脂质吸收效率显著提高。这一现象与不吃早餐后的空腹时间相似，提示可能与早餐进食窗口期的缺失有关。　　为更好地模拟人群中的不吃早餐行为，研究者开发了一套自动化的饲养装置，以精准控制小鼠的饮食窗口期。结果表明，缺失早餐进食窗口的喂养方式会导致肠细胞中脂质吸收基因的表达重编程，从而介导胆固醇的过度吸收，进而加剧动脉粥样硬化的发展，与心脑血管疾病密切相关。　　王迪课题组的研究通过多维度的可视化技术，系统性描绘了小肠双向营养供给环境的高分辨图谱，揭示了免疫代谢学在营养吸收、宿主防御和代谢稳态之间的相互关系，为临床上治疗TPN副作用和饮食紊乱引起的肠道免疫屏障受损及代谢紊乱提供了新的思路和潜在的治疗策略。这项研究为理解小肠在维持机体健康中的作用提供了重要的理论基础和实践指导。

　　食物摄入与机体的生存密切相关，而其失调不仅会影响生存状态，还可能导致肥胖等健康问题。在这一调控过程中，下丘脑作为能量稳态的核心，通过整合中枢和外周信号来调节食物摄入和能量消耗，进而维持体重的稳定。　　下丘脑的室旁核(PVH)是一个具有高度异质性的脑区，主要通过不同类型的神经元来调节能量平衡。已有研究表明，大部分PVH神经元主要通过投射到臂旁核(PB)或下丘脑腹内侧核(VMH)来抑制食欲。然而，关于PVH在食欲调节中所涉及的其他神经环路仍待深入探讨，这对于理解PVH在食欲调控和体重维持中的作用至关重要。　　2024年10月16日，天津医科大学朱宪彝纪念医院内分泌研究所的谢向阳教授与中国科学院生物物理所的张树利研究员合作，在《Nature Communications》上发表了一项题为《Paraventricular hypothalamic RUVBL2 neurons suppress appetite by enhancing excitatory synaptic transmission in distinct neurocircuits》的研究论文。该研究揭示了PVH调节食欲的两条新型神经环路，并阐明了PVH中的RUVBL2神经元如何通过增强这些环路的兴奋性突触传递来抑制食欲。　　研究首先发现，在能量缺乏的情况下，PVH中的RUVBL2表达显著降低，这表明RUVBL2可能在食欲调节中扮演重要角色。研究者构建了Ruvbl2fl/fl小鼠模型，并通过脑立体定向注射技术向PVH区域注射AAV-Cre病毒，结果发现PVH RUVBL2的敲除会导致小鼠过度进食，从而引发肥胖。为深入探讨PVH RUVBL2神经元在控制饱腹感中的作用，研究者使用化学遗传学和光遗传学操纵PVH RUVBL2神经元的活性，发现激活这些神经元能够抑制食欲，而抑制则促进食欲。　　进一步的研究通过顺行跨单突触示踪实验确定了PVH RUVBL2神经元轴突投射的靶区，包括侧内核(LSv)、前内侧下丘脑(POA)、背外侧下丘脑(DMH)、弓状核(ARC)、内侧杏仁核(MeA)、臂旁核(PB)和孤束核(NTS)。逆行示踪实验证实了PVH RUVBL2神经元与这些脑区之间的突触联系。利用环路特异性的化学遗传学技术，研究者进一步证实了PVH RUVBL2神经元通过PVH RUVBL2→ARC、PVH RUVBL2→DMH和PVH RUVBL2→PB通路发挥抑制食欲的作用。　　研究者接下来关注PVH RUVBL2和PVH RUVBL2神经元在抑制食欲过程中的突触机制。考虑到进食行为异常可能与兴奋性或抑制性突触传递的障碍有关，研究者通过电生理实验检测PVH RUVBL2敲除对突触传递的影响。结果显示，PVH RUVBL2的敲除损害了PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，而对抑制性突触传递无影响。这表明，突触传递障碍可能源于突触前输入或突触囊泡分布异常所引起的突触可塑性损害。　　通过免疫组化分析，研究者发现RUVBL2敲除后，ARC或DMH中标记的VGluT2点显著减少。此外，电子显微镜分析显示，RUVBL2敲除显著减少了ARC和DMH中PVH RUVBL2神经元轴突末端距离活跃区(AZ)200纳米以内的突触囊泡数量。ChIP-Seq和RNA-Seq分析进一步证实，RUVBL2调控与神经元轴突形成和突触囊泡相关基因的表达。综合这些数据，研究者得出结论，PVH RUVBL2的敲除导致突触前boutons和突触囊泡分布的改变，从而损害了兴奋性突触传递。　　最后，研究者探讨了增加PVH中RUVBL2的表达是否能增强兴奋性突触传递并抑制食欲。通过Ruvbl2KI/KI;Sim1-Cre小鼠模型实现RUVBL2在PVH的过表达，研究者发现，RUVBL2过表达导致突触囊泡的分布发生变化，并增强了PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH神经环路的兴奋性突触传递，从而有效抑制食物摄入，并显著缓解高脂饮食诱导的肥胖。　　总之，该研究揭示了PVH在食欲调节中的新神经环路，尤其是PVH RUVBL2→ARC和PVH RUVBL2→DMH通路。RUVBL2通过调节突触可塑性影响食欲的发现，为调节食欲和体重提供了新的策略。此外，研究还提示ARC和PVH之间可能存在正反馈回路，以促进最大或维持持续的饱腹感，这对防止过度摄食具有重要意义。这一发现为理解体重管理和相关代谢疾病提供了新的科学依据和潜在的治疗靶点。

　　随着年龄的增长，胸腺的功能逐渐衰退，表现为组织萎缩、基质结构的破坏以及新生T细胞输出的减少。这种变化导致了对新抗原反应能力的显著下降。胸腺在遭受急性损伤(如压力、感染或癌症治疗)时特别敏感，这些损伤不仅会影响其功能，还可能导致T细胞数量的减少，从而提高移植相关发病率和死亡率。尽管胸腺具备一定的再生能力，但这一能力随年龄增长而逐渐减弱。最近的研究显示，胸腺上皮细胞(TEC)在年轻和老年小鼠以及人类中表现出明显的异质性，但这些细胞如何协调T细胞的分化，以及功能障碍与自身免疫和免疫缺陷的关系，目前仍不清楚。　　针对这一问题，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Marcel R. M. van den Brink研究团队、弗雷德·哈钦森癌症研究中心的Jarrod A. Dudakov研究团队以及沃尔特和伊丽莎·霍尔医学研究所的Daniel H. D. Gray研究团队近期合作在《Nature Immunology》期刊上发表了一项重要研究，题为《Age-related epithelial defects limit thymic function and regeneration》。该研究采用单细胞和空间转录组学、谱系追踪以及高级成像技术，深入探讨了胸腺基质细胞中的与年龄相关的变化，并确定了胸腺萎缩和再生能力下降的潜在机制。　　研究者通过多种先进的实验技术，发现并定义了两种与年龄相关的胸腺上皮细胞，分别命名为aaTECs(aaTEC1和aaTEC2)。这些细胞形成了高密度的上皮细胞簇，但缺乏胸腺细胞，表现出上皮-间质转化(EMT)的特征，同时下调了关键调节因子FOXN1的表达。FOXN1在胸腺上皮谱系中发挥着重要作用，参与TEC的分化和功能维持。FOXN1表达的减少导致TEC向aaTECs的转化，从而影响胸腺的整体功能。　　研究者进一步探讨了aaTECs与胸腺功能之间的关系。结果显示，aaTECs能够吸收其他TEC所需的生长信号，包括成纤维细胞分泌的成纤维细胞生长因子(FGF)和骨形态发生蛋白(BMP)。这些生长因子对TEC的增殖和分化至关重要，而aaTECs的出现则抑制了这些信号的传递，进而阻碍了胸腺细胞的发育和成熟。此外，aaTECs形成的微环境不支持胸腺细胞的发育，因为它们缺乏表达一系列重要的胸腺细胞发育因子，如DLL4、Psmb11、Kitl、Ccl25、Cxcl12和Il7，这些因子对于胸腺细胞的增殖、分化和选择都至关重要。因此，aaTECs的存在进一步导致了胸腺功能的下降。　　胸腺在急性损伤(如辐射和化疗)后具有强大的再生能力，但研究发现，aaTECs在急性损伤后会进一步扩张，可能与胸腺再生途径的紊乱有关。这种扩张不仅妨碍了胸腺萎缩的修复，也影响了T细胞的重建和整体免疫功能。　　除了TEC之外，胸腺衰老还涉及其他细胞类型的变化。例如，研究发现衰老过程导致间充质谱系细胞(如成纤维细胞)的增多，以及在纤维母细胞中上调了炎症老化程序。这些变化可能与aaTECs的出现密切相关。　　综上所述，该研究揭示了胸腺衰老的复杂机制，特别是aaTECs的出现被认为是导致胸腺功能下降和再生能力受损的关键因素。这一发现为开发改善老年人免疫功能的治疗策略提供了新的思路，并为深入理解胸腺衰老的机制奠定了重要基础。未来的研究可能进一步探索如何逆转或改善胸腺的衰老状态，从而增强老年人的免疫应答能力，为改善人类健康做出贡献。

　　最近，浙江大学良渚实验室及附属第二医院的熊旭深课题组在《Nature Machine Intelligence》期刊上发表了一项引人注目的研究，题为《Deep learning prediction of ribosome profiling with Translatomer reveals translational regulation and interprets disease variants》。该研究开发了名为Translatomer的多模态深度学习模型，基于Transformer架构，旨在填补mRNA表达与蛋白质水平之间的差距，并解析复杂疾病的遗传变异对基因翻译的调控作用，为机制尚不明确的疾病相关遗传变异提供全新的分子机制见解。　　Translatomer模型将基因序列和RNA-seq数据作为多模态输入，以核糖体印记(ribosome profiling)信号作为模型输出，专注于预测细胞特异性的翻译过程。模型的构建由输入层、Transformer主干层和输出层组成。具体而言，每个基因的RNA-seq数据和one-hot编码表示的基因序列被编码为512维的token，以便进行信号合并，作为Translatomer的输入。　　在模型的运作中，输入数据首先通过一维卷积层进行编码，随后经过包含12层自注意力机制的Transformer主干模块，以提取RNA-seq和基因序列之间的交互特征。最终，输出层将提取的信号解码为核糖体印记信号。研究者利用来自33种不同组织或细胞系的基因序列和mRNA表达数据，成功实现了从头预测翻译信号的能力，准确度达到了0.72-0.80，明显优于其他同类模型。同时，Translatomer模型充分利用RNA-seq数据的信息，具备了细胞类型特异性的预测能力。　　为了增强模型的可解释性，研究者发展了两种模型解释算法和工具。第一种算法通过计算梯度加权输入分数，定量评估了基因序列和RNA-seq输入信息对翻译预测的贡献。结果显示，RNA-seq对翻译预测的贡献普遍高于基因序列，符合翻译主要由mRNA水平决定的生物学事实。研究发现，编码区对翻译的贡献最大，而内含子的贡献最小。此外，5'UTR(转录起始区域)对翻译调控的影响显著高于3'UTR，说明翻译起始过程在调节基因翻译强度中起着至关重要的作用。　　第二种解释性算法依赖Translatomer模型开发了计算模拟突变(in silico mutation)工具，能够准确预测剪接突变对基因翻译效率的影响。研究者利用Kozak元件和荧光报告系统验证了该算法的准确性。通过这一工具，团队发现与翻译调控相关的遗传变异在物种进化中受到了选择压力。　　在建立了Translatomer模型及可解释性工具后，研究者进一步识别了3041个影响翻译效率的复杂疾病遗传位点。这些遗传位点包括同义突变和位于非翻译区的变异。尽管这些变异不直接改变蛋白质序列，但通过影响翻译过程，对多种复杂疾病的发生产生了重要影响。通过与基因表达数量遗传性状(eQTL)进行整合分析，研究发现这些遗传位点对mRNA水平没有显著影响，揭示了它们通过特异性影响翻译过程而调控疾病的发生和发展。此外，这些遗传位点对翻译的影响表现出组织/细胞类型特异性，例如，阿尔茨海默病和自闭症相关位点对大脑组织的翻译调控特异，而心肌病和心衰相关位点则在心脏中产生特定的翻译调控。　　综上所述，Translatomer深度学习模型为基因翻译调控研究提供了一种新工具，也为解释复杂疾病中的遗传变异提供了新的机制基础。通过分析不同细胞类型中的特异性翻译调控，研究为未来的疾病诊断和个性化治疗开辟了新的研究方向和靶点。这项研究不仅展示了深度学习在生物医学领域的应用潜力，也为深入理解遗传变异与疾病之间的关系提供了重要的见解。　　该研究的共同第一作者为浙江大学的科研助理何佳临和麻省理工学院的熊磊(现为斯坦福大学博士后)，共同通讯作者为熊旭深研究员和熊磊博士。此外，浙江大学的李静云研究员、胡新央教授、毛圆辉研究员，以及麻省理工学院的Manolis Kellis教授和Carles A. Boix博士等研究团队成员也对这项工作做出了重要贡献。