随着全球肥胖率的上升，肥胖对健康的负面影响日益引起关注。近年来，越来越多的研究表明，肥胖不仅增加了多种慢性疾病的风险，也与癌症的发生和发展密切相关。最新一项来自斯隆·凯特林癌症研究中心(MSKCC)的研究为肥胖与癌症突变之间的关系提供了新的视角。研究者通过分析MSK-IMPACT数据库中3万余名癌症患者的数据，发现体重指数(BMI)与特定癌症相关突变之间存在显著联系，尤其是在肺腺癌、子宫内膜癌以及未知原发癌等类型中。这一发现不仅为癌症的早期筛查提供了新的思路，也可能为个性化治疗的开展提供了重要依据。　　研究背景与方法　　斯隆·凯特林癌症研究中心的研究团队利用该院自有的MSK-IMPACT数据库，这一数据库汇集了大量癌症患者的临床数据和基因组信息。研究者从34274名患者中提取了与341个已知致癌突变相关的数据，分析了这些基因突变与BMI之间的关系。通过这项研究，科学家们希望能揭示肥胖如何通过影响基因突变的类型和频率，进而影响癌症的发生、发展和治疗反应。　　研究结果表明，肥胖与某些特定的癌症相关基因突变存在显著关联。例如，在肺腺癌患者中，BMI较高的患者更容易发生KRAS突变，而EGFR突变的发生频率则较低。这一现象揭示了肥胖在特定癌症突变中的作用，为临床治疗提供了新的见解。　　主要发现与分析　　在研究的分析中，肺腺癌患者的基因突变是最为突出的结果。研究发现，肥胖患者中KRAS突变的发生频率显著高于正常体重患者，而EGFR突变的发生频率则显著较低。KRAS基因是肺腺癌中的一个常见驱动基因，其突变通常与癌症的较差预后相关。然而，KRAS突变也可能对免疫治疗产生敏感性，因此，这也为肥胖患者对免疫治疗的“肥胖悖论”提供了一定的解释，即肥胖患者在某些免疫疗法中反而可能表现出更好的治疗反应。　　此外，SETD2和PPP2R1A基因突变也在肥胖肺腺癌患者中更加常见。SETD2基因编码一种肿瘤抑制性组蛋白甲基转移酶，而PPP2R1A则参与PI3K等多个激酶信号通路的调控，这些基因突变可能促进肿瘤的发生和发展。　　另一方面，研究还发现，某些癌症类型中，BMI与特定基因突变之间的关系则呈现负相关。例如，在子宫内膜样癌中，POLE基因突变的发生频率随着BMI的增加而显著降低。这一发现为理解肥胖对不同癌症类型的影响提供了新线索，并为肿瘤的个性化治疗提供了潜在依据。　　临床意义与前景　　研究者以肺腺癌为例，进一步分析了性别、年龄、遗传血统、吸烟等因素的影响，验证了肥胖与KRAS突变之间的关联。通过在另一个独立队列中验证结果，研究者确认了肥胖患者中KRAS和SETD2突变更常见，而EGFR突变较少的趋势。对于肺腺癌的治疗，EGFR和KRAS突变均已成为靶向治疗的关键靶点。因此，研究者指出，这一发现为靶向治疗提供了新的线索，特别是对肥胖患者群体的靶向治疗。　　此外，免疫治疗作为近年来癌症治疗的重要方向，其疗效受多种因素的影响。KRAS突变与免疫治疗的敏感性相关，肥胖患者中KRAS突变的发生频率较高，可能是其对免疫治疗反应更好的原因之一。这一“肥胖悖论”引起了广泛的关注，未来的研究有望揭示肥胖与免疫治疗之间的机制，进一步优化治疗方案。　　研究局限性与未来方向　　尽管这项研究提供了肥胖与癌症突变之间关系的宝贵数据，但仍存在一些局限性。首先，研究数据主要来自MSKCC的数据库，这可能导致结果的适用性存在一定的限制，特别是对于一些罕见癌种和突变的分析并不全面。此外，研究未涉及结构重排等基因组变化，这些变化同样可能在癌症的发生和发展中起到关键作用。　　更重要的是，研究者指出，如果肥胖与特定致癌突变之间存在因果关系，那么进行前瞻性研究验证BMI干预手段(如饮食、运动等)对癌症发病率的影响将非常重要。未来的研究可以进一步探讨BMI的变化是否能够改变某些特定基因型癌症的发病率，并探索肥胖干预措施对癌症预防的潜力。　　结语　　这项研究通过大规模的数据库分析揭示了肥胖与特定癌症突变之间的显著关系，尤其是肺腺癌中的KRAS突变，这为癌症的个性化治疗和免疫治疗提供了新的方向。尽管研究仍有局限，但其提供的科学证据无疑为癌症治疗和肥胖干预的结合提供了宝贵的见解。随着研究的深入，未来有望为肥胖患者的癌症治疗提供更精确的靶向治疗方案，从而提高癌症治疗的效果，改善患者的生存质量。

　　近年来，随着全球老龄化问题的日益加剧，如何保持老年人的认知功能，尤其是与记忆和学习相关的海马体功能，成为了科研和临床医学关注的焦点。海马体是大脑中与学习、记忆以及空间导航等功能密切相关的区域，年龄相关的海马体萎缩是认知衰退的主要标志之一。近期，澳大利亚昆士兰大学的研究团队在《Aging and Disease》期刊上发表了一项令人振奋的研究，表明高强度间歇训练(HIIT)不仅能够改善老年人的海马体依赖性认知能力，而且这一效果能够维持至少五年。这一研究为预防老年认知衰退提供了新的思路和干预策略。　　研究背景与设计　　本研究采用随机对照设计，旨在评估不同强度运动对健康老年人认知能力和大脑功能的影响。研究共纳入了151名年龄在65到85岁之间的健康参与者，所有参与者均无认知障碍。为了比较不同运动强度对认知功能的影响，研究人员将参与者随机分为三组：低强度训练(LIT)、中强度训练(MIT)和高强度间歇训练(HIIT)。每个参与者每月进行一次海马体表现的认知测试和血液采集，以评估运动对大脑功能的长期影响。　　在六个月的研究期间，参与者分别进行了不同强度的训练课程。LIT组进行的是主要关注运动功能、平衡和伸展的低强度活动，MIT组的训练则包括跑步机上的快走，而HIIT组的训练则是四个周期的高强度间歇跑步，接近最大运动强度。所有运动课程均由训练师监督，以确保参与者的训练质量。　　主要发现：HIIT显著改善海马体认知功能　　研究的核心发现是，高强度间歇训练显著改善了参与者的海马体依赖性认知能力，而这一改善效果能够持续五年。在为期六个月的运动干预后，HIIT组的参与者在认知测试中的表现显著优于LIT组和MIT组。特别是在海马体功能的改善上，HIIT组的表现最为突出。更重要的是，尽管训练结束后，HIIT组参与者未继续进行训练，但他们的认知能力仍然保持提高，且在五年后依然没有出现明显的认知退化。　　此外，磁共振成像(MRI)结果显示，HIIT组参与者的大脑体积，尤其是海马体和其他皮层区域，出现了与年龄相关的萎缩减少现象，多个神经网络之间的功能连接也显著增强。而在LIT组和MIT组中，并未观察到类似的效果，这进一步证明了高强度间歇训练对大脑结构和功能的独特影响。　　运动生理学反应与认知改善的关系　　进一步的生物标志物分析揭示，高强度间歇训练在运动后的生理反应中表现出最显著的变化。研究人员发现，在所有组别中，运动后生长激素和β-羟基丁酸的水平都有所上升，而皮质醇、催乳素和脑源性神经营养因子(BDNF)的反应则依赖于运动强度。特别是在HIIT组中，BDNF和皮质醇的水平增加与海马体认知能力的改善呈现出正相关关系。这表明，BDNF等神经生长因子可能在高强度运动改善认知功能的机制中起到了关键作用。　　BDNF是一种在神经生长和突触可塑性中起重要作用的蛋白质，其水平的提升与认知功能的改善密切相关。HIIT能够通过增加BDNF的水平，促进神经元的生长和突触连接，从而增强大脑的认知能力和记忆功能。　　研究的意义与应用前景　　这项研究的重要性在于，它首次通过对照研究证明了高强度间歇训练不仅能延缓老年人认知能力的下降，还能在短期内显著提高健康老年人的海马体依赖性认知能力，且这一效果能够维持至少五年。这为通过运动干预改善老年人认知健康提供了有力证据，并为制定针对老年人认知衰退的预防措施提供了新的方向。　　此外，研究还表明，即使老年人停止了高强度间歇训练，其认知能力仍能保持较长时间的提高，这对于临床干预具有重要启示。鉴于高强度间歇训练的效果如此显著，未来的研究可以进一步探索如何优化训练方案，使更多老年人能够受益于这一干预措施，改善生活质量，延缓认知衰退。　　结论　　总之，这项研究表明，高强度间歇训练(HIIT)能够显著改善老年人的海马体依赖性认知能力，并且这种改善效果可以持续五年。通过增强神经网络的功能连接和减少与年龄相关的大脑体积缩小，HIIT为预防老年人认知衰退提供了新的有效手段。未来的研究可以进一步探讨不同运动强度对认知健康的长期影响，并探索如何将这一训练模式广泛应用于老年人群体，帮助他们维持大脑健康、延缓衰老过程。

　　结直肠癌是全球范围内第三大最常见的癌症类型，且在新加坡是仅次于肺癌的第二大致死性癌症。尽管遗传因素和生活方式(特别是饮食)被认为在结直肠癌的发生中扮演了重要角色，但过量摄入红肉与结直肠癌风险增加之间的具体机制依然未得到完全阐明。近日，来自新加坡A*STAR研究所等机构的科学家在《Cancer Discovery》杂志上发表了一项突破性研究，揭示了红肉中的铁离子如何通过激活端粒酶促进结直肠癌的发展，并提出了一种潜在的靶向治疗策略。　　铁离子与结直肠癌的关联　　铁是一种人体必需的矿物质，它参与多种生理过程，如血红蛋白的合成和氧气的运输。然而，过量的铁摄入，尤其是通过红肉等富含铁的食物，已被多项研究与结直肠癌的发生相关联。铁在肠道中的积累会引起氧化应激，损伤DNA并促进肿瘤的发生。然而，铁是如何通过具体的分子机制推动结直肠癌的发展，仍然是科学界未解的难题。　　这项新研究表明，红肉中的铁离子能够通过重新激活端粒酶来促进结直肠癌细胞的生长。端粒酶是一种能够延长染色体末端端粒的酶，它在大多数癌细胞中是异常活跃的。端粒的延长使癌细胞能够无限分裂和增殖，从而推动肿瘤的进展。在正常细胞中，端粒会随细胞分裂而逐渐缩短，最终导致细胞衰老或死亡，但癌细胞通过端粒酶的激活，克服了这一限制，实现了不受控的生长。　　铁离子如何激活端粒酶　　研究人员通过一系列实验发现，铁离子通过与一种名为Pirin的铁感知蛋白相互作用，进而引发端粒酶的再激活。Pirin蛋白是一种参与DNA修复和基因转录调控的关键因子，它能够感知细胞内的铁离子水平。铁离子与Pirin结合后，激活了端粒酶的催化亚基hTERT(端粒酶反转录酶)，从而驱动癌细胞的无限增殖。这一发现揭示了铁离子如何通过调控端粒酶的活性，成为结直肠癌发展的一个关键驱动力。　　具体来说，铁离子通过增加端粒酶活性，促进了癌细胞端粒的延长，使得细胞能够逃避正常的衰老程序并持续分裂。这一过程不仅增加了癌细胞的生长速度，也为肿瘤的扩展和转移提供了有利条件。通过揭示这一机制，研究者为膳食因素与癌症发生之间的关系提供了新的分子层面的理解。　　新型疗法：SP2509的潜力　　除了揭示铁离子对结直肠癌的致癌作用，研究人员还发现了一种名为SP2509的小分子，它可以有效地阻断铁离子与Pirin蛋白的结合，从而抑制端粒酶的再激活。在实验室研究中，SP2509通过与铁离子竞争结合Pirin，减少了端粒酶的活性，进而显著抑制了肿瘤细胞的增殖。　　SP2509的发现为结直肠癌的治疗提供了新的思路。端粒酶的再激活被认为是癌症细胞持续增殖和生存的一个关键因素，因此，靶向端粒酶的活性可能成为一种有效的抗癌策略。SP2509通过干预铁离子与Pirin蛋白的相互作用，阻止了端粒酶的重新激活，从而有效减缓了肿瘤的生长。这一小分子药物的开发为结直肠癌患者提供了一个新的治疗途径，尤其是对于那些铁离子水平较高的患者群体。　　研究者Vinay Tergaonkar教授表示：“理解铁离子在端粒酶激活中的作用为我们提供了一个解决结直肠癌的新策略，特别是对于铁离子水平较高的患者。未来，我们将继续深入研究如何优化这种疗法，进一步提高治疗效果。”该研究不仅为结直肠癌的治疗提供了新的靶点，也为铁离子与癌症进展之间的关系提供了更深的理解。　　未来研究与应用前景　　该研究的成果为结直肠癌的发生机制提供了新的分子依据，并为未来的治疗策略开辟了新的方向。研究者计划通过国家级研究项目(如Colo-SCRIPT)进一步深入探讨铁离子与结直肠癌之间的关系，并评估其他生活方式因素如何影响癌症的发生。随着SP2509等小分子药物的进一步开发，未来可能会出现更多针对铁离子调控端粒酶活性的治疗方法，从而为结直肠癌患者提供更有效的治疗选择。　　总之，这项研究揭示了铁离子如何通过激活端粒酶推动结直肠癌的发展，并提供了一个新的治疗策略——SP2509。这一发现为癌症治疗的个性化和靶向治疗提供了宝贵的线索，并有望改善结直肠癌患者的治疗效果和生活质量。

　　胶质瘤是中枢神经系统最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤，预后极差。近年来，科学家们发现胶质瘤的转化机制涉及复杂的基因突变和转录调控。PRC2(Polycomb Repressive Complex 2)作为一个组蛋白甲基化酶复合物，其催化亚基EZH2在肿瘤抑制基因的沉默中起着重要作用。PRC2通过将甲基添加到组蛋白H3的第27个赖氨酸上(H3K27me3)来沉默基因，进而在细胞的基因表达调控中发挥重要作用。近年来研究发现，EZH2与长链非编码RNA(lncRNA)存在相互作用，这一发现为理解肿瘤转化提供了新的线索。　　一项近期发表在《Molecular Cell》杂志的研究揭示了lncRNA HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用。由波士顿布莱根妇女医院哈佛医学院神经病学系的Anna M. Krichevsky团队领导的这项研究发现，HOXDeRNA通过与EZH2结合，去除了EZH2对基因的抑制作用，从而激活了广泛的癌症转录程序和超级增强子，最终促使星形胶质细胞转化为类似胶质瘤干细胞的细胞。这一发现为胶质瘤的分子机制提供了重要的视角，也为未来治疗胶质瘤提供了新的研究方向。　　HOXDeRNA在胶质瘤中的作用　　HOXDeRNA是一种与增强子相关的lncRNA，在正常脑组织中处于沉默状态，但在胶质瘤中被普遍激活。研究表明，HOXDeRNA的高表达水平与胶质瘤的进展以及GBM(胶质母细胞瘤)患者的生存期缩短密切相关。早期的研究已发现，HOXDeRNA的靶向激活能够促进星形胶质细胞向胶质瘤样细胞的转化。然而，HOXDeRNA是如何通过与EZH2相互作用，进而激活癌症转录程序和超级增强子的机制，仍未完全明了。　　在这项研究中，研究人员通过使用CRISPR技术激活HOXDeRNA，观察到星形胶质细胞的形态发生显著变化，由贴壁生长转变为形成球形。转录组分析进一步揭示，HOXDeRNA激活后，多个与胶质瘤相关的基因得到了显著的上调。这些基因包括细胞粘附因子、酪氨酸激酶相关基因以及35个关键的胶质瘤转录因子(TFs)，例如SOX2、OLIG2、EGFR、PDGFRA、BRAF和TERT等，这些基因的激活定义了转化后星形胶质细胞的转录组，并表现出胶质瘤样的身份。　　HOXDeRNA与PRC2的相互作用　　进一步的研究通过ChIRP-seq和iMARGI技术发现，HOXDeRNA与基因组中的多个区域发生广泛结合，尤其是在基因启动子和外显子区域。HOXDeRNA与这些区域结合后，能够去除PRC2对基因的抑制作用，使这些基因得以上调表达。正常脑组织和胶质瘤细胞中通常被PRC2标记沉默的基因，在HOXDeRNA激活后失去了PRC2标记并表达上调。这表明HOXDeRNA通过与PRC2相互作用，去除了其对相关基因的抑制，进而在胶质瘤的发生与发展中发挥了关键作用。　　此外，iMARGI和ChIRP-seq分析还发现，HOXDeRNA主要与表达上调基因的CpG岛结合，而这些CpG岛通常位于基因的启动子区域。超级增强子(SEs)是调控基因表达的强大区域，它们能够促进相关基因的活性。在这项研究中，SOX2和OLIG2等转录因子被发现与这些超级增强子结合，而通过敲低SOX2和OLIG2，研究人员发现胶质瘤超级增强子的活性显著降低，同时星形胶质细胞的球形形成能力也随之减弱。这表明SOX2和OLIG2在超级增强子的激活以及星形胶质细胞转化中的重要作用。　　EZH2与HOXDeRNA的结合　　更深入的实验通过CLIP技术发现EZH2与未剪接的HOXDeRNA结合，而不是成熟型HOXDeRNA。CRISPR基因编辑技术的应用进一步证明，HOXDeRNA中的rG4结构在EZH2结合中起着重要作用。当敲除HOXDeRNA中的rG4结构时，其与EZH2的结合显著减少，PRC2标记的基因也未能得到有效激活。研究结果表明，EZH2通过rG4结构招募未剪接的HOXDeRNA到染色质上，从而去除PRC2的抑制作用，并激活相关基因。这一发现揭示了rG4结构在HOXDeRNA介导的转化过程中的重要作用，敲除rG4-1结构也导致星形胶质细胞的转化能力显著下降。　　总结与展望　　总的来说，这项研究揭示了HOXDeRNA在胶质瘤发生中的关键作用机制。研究者发现，HOXDeRNA通过其rG4结构与EZH2结合，并招募到PRC2标记的基因组区域，去除PRC2的抑制作用，从而激活了多个癌症驱动基因和超级增强子。该机制推动了星形胶质细胞的转化，并为胶质瘤的发生发展提供了新的分子视角。　　这项研究不仅揭示了HOXDeRNA在胶质瘤中的作用机制，还为未来的胶质瘤治疗提供了新的潜在靶点。通过靶向HOXDeRNA或其与EZH2的相互作用，可能为胶质瘤的治疗开辟新的道路。未来的研究可以进一步探索HOXDeRNA的功能，开发针对这一分子途径的疗法，从而为胶质瘤患者提供更多的治疗选择。

　　随着科技的进步，衰老研究逐渐揭示了许多与年龄相关的生物标志物和机制，帮助我们深入理解衰老的过程和可能的干预方法。2023年1月，《Cell》期刊发布了关于衰老的综述文章，提出了衰老的十二个标志，如基因组不稳定、端粒损耗、细胞衰老等，为衰老的生物学机制提供了全面的框架。而2024年11月4日，《Cell》又发表了一项创新性研究，发现免疫球蛋白的积累作为衰老的一个新标志，提出了精准干预衰老的新思路。这项研究不仅扩展了衰老科学的边界，也为衰老相关疾病的治疗提供了新的靶点。　　时空转录组学揭示衰老的多器官图谱　　衰老是一个全身性、多层次的生物学过程，涉及到不同器官和组织的功能衰退。在过去的衰老研究中，许多学者侧重于单一器官的衰老机制，然而，衰老的本质是系统性的。为此，研究者们提出了时空组学技术，旨在通过整合细胞的空间位置与基因表达，系统地揭示衰老过程中的多器官衰老特征。　　在这项最新研究中，中国科学院动物研究所刘光慧课题组与多家科研机构合作，首次利用时空组学技术(Stereo-seq)绘制了一个全球首个多器官衰老时空图谱——“Gerontological Geography”(GG)。该图谱涵盖了9个器官，包括海马体、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋巴结和睾丸等。这些器官的衰老进程在图谱中得到了细致的展示，研究团队通过该图谱不仅能精准定位衰老细胞的位置，还能够评估衰老过程中基因表达的变化。　　研究发现，衰老过程中，组织的结构紊乱和细胞身份丧失是普遍现象。通过开发新的空间组织结构熵分析方法，研究者量化了衰老引起的器官结构失序，结果表明，海马体、脾脏、淋巴结和肝脏是衰老最为敏感的器官。这一发现为我们理解衰老的器官特异性提供了重要线索，也为衰老相关疾病的早期诊断和干预提供了理论依据。　　免疫球蛋白积累与衰老的关系　　衰老细胞的积累是衰老过程中一个重要的标志，特别是衰老相关分泌表型(SASP)对周围细胞的影响。在这项研究中，研究者们还揭示了免疫球蛋白在衰老中的重要作用。通过分析小鼠不同器官的时空转录组数据，研究团队发现，免疫球蛋白G(IgG)在衰老组织中的积累是衰老的一个关键特征，并且这一现象在人类和小鼠体内一致存在。　　免疫球蛋白的异常升高表明免疫系统在衰老过程中可能发挥着更为复杂的作用。研究团队发现，免疫球蛋白积累的区域往往位于衰老敏感位点(SSS)附近，这些区域是衰老的“热区”，并且免疫球蛋白通过调节这些区域的微环境，直接促进衰老进程。进一步实验表明，IgG的积累能够直接诱导巨噬细胞和小胶质细胞的衰老，并促使它们释放促炎因子，这种炎症反应可能加剧衰老过程及其相关疾病的发生。　　免疫球蛋白相关衰老表型的生物学意义　　IgG在衰老过程中的积累不仅在小鼠模型中得到验证，在人体组织中也观察到了相似的变化。这一发现提示，免疫球蛋白的异常升高是衰老过程中一个进化保守的特征，可能与衰老相关的慢性炎症状态密切相关。免疫系统的异常调节在衰老中起到了双重作用：一方面，免疫细胞的功能衰退可能导致免疫系统对外界侵害的反应能力下降;另一方面，免疫系统的异常激活则可能引发慢性炎症，进一步加速衰老过程。　　研究团队的实验还进一步验证了IgG与衰老的因果关系。他们通过向年轻小鼠体内注射IgG，发现这一操作能够引发多组织的衰老反应，表现为器官功能的下降和组织结构的改变。反之，研究人员通过反义寡核苷酸(ASO)靶向降低IgG水平，能够显著延缓衰老过程，减缓小鼠多个器官的衰老进程。这一发现为衰老的干预提供了新的靶点，表明精准抑制免疫球蛋白表达水平，可能成为延缓衰老的有效策略。　　研究的临床意义和未来方向　　这项研究为衰老机制的研究提供了新的视角。通过揭示免疫球蛋白相关衰老表型(IASP)，研究者们不仅扩展了衰老标志物的范围，还为衰老干预提供了新的策略。免疫球蛋白的积累可能是衰老过程中不可忽视的一个因素，它的异常升高可能与衰老相关的多种疾病(如心血管疾病、阿尔茨海默病等)的发生密切相关。因此，抑制IgG的表达，或许能够延缓衰老相关疾病的发生，改善老年人的健康状况。　　未来的研究可以进一步探讨免疫球蛋白在衰老中的具体作用机制，开发针对免疫球蛋白的干预药物，并探索其在临床上的应用。此外，随着时空组学技术的不断进步，更多的衰老相关标志物将被发现，为衰老的精准干预提供更加细致的理论支持。　　总之，这项研究不仅为衰老机制提供了新的生物学基础，也为延缓衰老及相关疾病的发生开辟了新的干预方向，具有重要的临床应用前景。

　　近年来，乳腺癌的早期筛查和诊断技术取得了显著进展，早期乳腺癌的治疗方案也变得日益多样化。保乳手术结合辅助放疗已经成为治疗早期乳腺癌的标准方法之一。放疗作为局部治疗手段，不仅能有效减少肿瘤复发，还能够提高患者的生存率。然而，传统放疗需要较长的治疗周期，且对患者造成一定的不便和经济负担。为此，术中放疗(IORT)作为一种新型的放疗方式，逐渐受到关注。IORT是在外科手术过程中进行的高剂量放射治疗，具有缩短治疗时间、减少术后并发症、提高瘤床照射精度等优势。尽管术中放疗在临床应用中逐渐被推广，但其对免疫系统的具体影响尚不清楚。为此，南方医科大学、中山大学与南华大学的研究团队在2024年11月4日发表在《Advanced Science》期刊的研究论文，探讨了IORT联合手术对早期乳腺癌患者外周免疫反应的影响。　　术中放疗的免疫学效应　　免疫系统在肿瘤治疗中的作用逐渐被认可，尤其是在放疗和手术联合治疗中，免疫反应对抗肿瘤的效果至关重要。IORT不仅能够有效照射肿瘤瘤床，还能引发免疫系统的反应。研究表明，术中放疗通过刺激免疫系统，可能触发癌细胞的免疫原性死亡，进而影响肿瘤微环境(TME)及外周免疫反应。然而，术中放疗对外周免疫反应的具体机制和效应尚不清楚。　　该研究通过单细胞RNA测序和单细胞T细胞受体测序，详细分析了IORT联合手术对早期乳腺癌患者外周血单个核细胞(PBMCs)的免疫反应。结果表明，IORT联合手术后，PBMC的计数保持稳定，但免疫细胞的种类和比例发生了显著变化。具体而言，T细胞、单核吞噬细胞和浆细胞的比例显著升高，而中性粒细胞的比例则有所降低。这一结果提示，IORT不仅能够影响肿瘤局部免疫环境，还能通过调节外周免疫细胞的数量和功能，增强患者的免疫反应。　　中性粒细胞功能的抑制　　在放疗的免疫效应中，中性粒细胞作为重要的免疫细胞之一，其功能变化值得关注。中性粒细胞不仅参与局部免疫反应，还能通过血液循环对肿瘤细胞产生远程免疫影响。然而，研究显示，IORT联合手术后，中性粒细胞的数量显著减少，且其功能(包括趋化性、激活能力和吞噬能力)也出现下降。通过单细胞RNA测序，研究人员识别出了三种中性粒细胞群，并通过基因富集分析揭示了它们在放疗后表现出的功能变化。具体来说，中性粒细胞在与抗原呈递、细胞因子信号通路等相关的基因上发生了特定的富集，而这些变化可能与IORT联合手术抑制肿瘤的免疫原性死亡过程相关。　　这项发现提示，IORT联合手术可能通过抑制中性粒细胞的功能，减弱它们对肿瘤的抗击能力，这一机制为放疗联合免疫治疗提供了新的思路。研究人员进一步推测，这可能是IORT联合手术在增强免疫反应的同时，对某些免疫细胞产生抑制作用的原因之一。　　CD8+ T细胞活性的增强　　与中性粒细胞不同，CD8+ T细胞是重要的抗肿瘤免疫细胞。研究结果显示，在IORT联合手术后，CD8+ T细胞的细胞毒性活性显著增强。流式细胞术分析显示，IORT联合手术后，CD8+ T细胞中GZMK+细胞和IFN-γ+细胞的比例均显著增高，这表明CD8+ T细胞的细胞毒性得到了有效激活。此外，通过阻断PD-1这一免疫检查点，研究进一步证实，PD-1阻断可以进一步提高IORT联合手术后T细胞的功能。　　这些结果表明，术中放疗通过增强T细胞的细胞毒活性，可能对肿瘤细胞产生更强的免疫清除作用。PD-1是T细胞功能的负调控因子，阻断PD-1后，T细胞的免疫活性恢复，并增强其对肿瘤的杀伤作用。因此，将IORT与免疫检查点抑制剂联合使用，可能为乳腺癌患者提供更为有效的治疗策略。　　研究的临床意义　　这项研究首次揭示了术中放疗(IORT)联合手术对乳腺癌患者外周免疫反应的具体影响，特别是IORT如何通过调节T细胞活性和中性粒细胞功能，增强免疫反应并可能改善治疗效果。研究还强调了IORT与免疫检查点抑制剂联合应用的潜力，提示这种联合治疗模式可能成为未来乳腺癌治疗的新方向。　　随着免疫治疗在肿瘤治疗中的不断发展，IORT与免疫治疗的联合应用可能会成为乳腺癌治疗中的新突破。通过进一步的临床试验和基础研究，未来有望开发出更为精准和个性化的免疫治疗策略，为乳腺癌患者带来更多的治疗选择和更好的预后。　　总的来说，这项研究为乳腺癌的免疫治疗提供了新的见解，并为术中放疗与免疫治疗联合使用奠定了理论基础，为患者提供更有效的治疗手段提供了新的希望。

　　代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)，原名非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，目前已成为全球最常见的慢性肝脏疾病之一，全球约有25%至30%的人口受其影响。MASLD的最严重表现是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)，其发生率大约为20%。MASH的特点包括肝细胞气球样变和肝脏的炎症反应，且有可能进一步发展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。针对MASH的早期诊断、风险评估和治疗策略，研究人员提出了新的非侵入性诊断标志物，有望减少肝组织活检的应用，提高临床诊断的准确性和效率。　　MASH的临床挑战与现有诊断方法　　目前，MASH的诊断金标准仍为肝组织活检，尽管该方法可以提供肝脏病理学的详细信息，但其存在明显的局限性。首先，肝活检是一项侵入性操作，可能引发并发症，且不适合定期监测。其次，活检的敏感性和特异性并不完美，且存在一定的主观性，容易受到病理学家的判读差异影响。因此，寻找一种既能准确诊断MASH，又具备高敏感性和特异性的非侵入性标志物，成为当今肝病研究领域的迫切需求。　　新的血清标志物模型：无创诊断MASH的希望　　2024年11月4日，香港中文大学于君教授、黄炜燊教授、加州大学圣地亚哥分校的Rohit Loomba教授等联合研究团队在《Cell Metabolism》期刊上发表了题为《A blood-based biomarker panel for non-invasive diagnosis of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis》的研究论文。这项研究的核心成果是成功开发出了一种血清蛋白标志物组合模型，能够准确区分代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)和代谢功能障碍相关脂肪肝(MASL)，并在诊断MASH时表现出显著的诊断效能。　　研究团队从多个独立队列中收集了700例受试者的血清样本，这些样本分别来自香港、圣地亚哥、温州等地的患者。通过前期研究数据分析，研究人员筛选出了6种蛋白和17种临床变量，并结合随机森林算法和单因素逻辑回归方法，成功建立了一种基于7种血清蛋白和临床变量的生物标志物模型。该模型不仅能够准确诊断MASLD，还能够有效区分患有MASLD的患者中是否有MASH，并为疾病的早期识别提供了全新的工具。　　三标志物组合模型的临床验证　　为了提高临床应用的实用性和简便性，研究团队进一步优化了一个简化的模型，选取了三种标志物：CK-18(细胞角蛋白18)、CXCL10(趋化因子)和BMI(体质指数)。该组合模型在诊断MASLD时，表现出了出色的诊断效能，其受试者操作特征曲线(AUROC)达到了0.954;而在诊断MASH时，AUC为0.823，仍然表现出了良好的性能。更令人振奋的是，该模型在多个独立人群中的验证结果一致，分别为中国、美国和香港的三个人群的AUC为0.802、0.805和0.823，进一步证明了该模型的广泛适用性和准确性。　　除了能够诊断MASH，该模型还在评估疾病进展和治疗效果方面表现出了潜力。通过对患者的治疗响应进行跟踪，该模型的AUC达到了0.857，表明其能够在一定程度上预测患者的临床改善情况，为临床医生制定个性化的治疗方案提供了依据。　　对临床实践的影响　　本研究的成功实施为MASH的非侵入性诊断提供了一个可行的解决方案。传统的肝组织活检不仅具备侵入性，而且存在一定的局限性，如样本代表性差、并发症风险等问题。因此，使用血清标志物模型进行诊断，具有明显的临床优势。首先，该模型能够无创、快速地评估患者是否患有MASLD及其是否进展为MASH，减少了患者的痛苦和潜在的风险。其次，随着模型的优化和临床验证，其高效性和准确性为日常临床应用提供了重要保障，尤其在疾病的早期筛查和风险评估中具有重要价值。　　更为重要的是，该研究所开发的标志物组合还能够评估MASH的治疗效果，这为患者的治疗监测和个体化治疗提供了更多的可能性。通过定期检测患者的血清标志物水平，医生可以及时了解治疗进展，并根据患者的实际情况调整治疗策略，提高临床治疗的精度和有效性。　　结论　　这项研究通过多中心的人群研究，成功开发了一种基于血清蛋白标志物的非侵入性诊断模型，为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的早期诊断提供了新的方向。该模型不仅能够提高MASH的诊断效率和准确性，还能够为评估治疗效果提供重要支持。随着该模型的进一步推广和优化，预计将在临床实践中发挥越来越重要的作用，降低肝组织活检的需求，并为MASH的早期干预和治疗提供更为精准的依据。这一创新研究标志着MASH诊断领域的重大进展，未来有望改善大量患者的预后和生活质量。

　　衰老作为生物学过程中不可避免的一部分，一直是科学研究的重要领域。尽管已有大量研究揭示了衰老的多种生物学标志，但如何从分子机制的角度深入了解衰老过程，并在此基础上发展出有效的干预策略，仍然是亟待解决的挑战。2024年11月4日，《Cell》期刊发表了一项重要的研究，提出了免疫球蛋白积累作为衰老的新标志，拓展了我们对衰老生物学的认知，并为延缓衰老和治疗衰老相关疾病提供了新的思路。　　多器官衰老时空图谱的构建　　这项研究由中国科学院动物研究所刘光慧课题组与华大生命科学研究院顾颖团队等合作完成，利用时空组学技术(Stereo-seq)，构建了全球首个多器官衰老时空图谱(Gerontological Geography，简称GG)。该图谱详细展示了不同年龄小鼠的9个关键器官(如海马体、脾脏、肝脏等)的基因表达情况，并将这些表达数据与细胞的空间位置结合，揭示了衰老过程中不同器官的空间和分子特征。　　时空组学技术的引入，使得研究者能够更加精确地了解衰老过程中细胞和组织的动态变化。在衰老的组织中，分子和细胞的变化常常破坏了组织的正常结构和功能，导致不均衡的衰退。通过构建高精度的时空图谱，研究人员能够更加清晰地看到衰老如何在不同器官中呈现，并识别出衰老的核心区域及其微环境特征。　　免疫球蛋白在衰老中的角色　　研究团队的一个重要发现是，免疫球蛋白，尤其是免疫球蛋白G(IgG)，在衰老组织中会显著积累。该现象不仅在小鼠模型中被观察到，而且在人体组织中也有类似的变化。IgG的异常升高，尤其是在衰老的器官和组织中，其积累程度随着衰老进程的推进而增加，这表明免疫球蛋白的升高可能是衰老过程中的一种普遍现象，并可能成为衰老的标志之一。　　此外，研究还表明，IgG积累直接导致了巨噬细胞和小胶质细胞的衰老，并促使它们释放促炎因子。巨噬细胞和小胶质细胞是免疫系统中的关键细胞，参与免疫反应和炎症调节。随着它们的衰老，这些细胞不仅自身功能下降，还可能通过释放炎症因子，进一步加剧组织的损伤，形成恶性循环。　　血清IgG水平与衰老进程的关联　　通过将IgG注射到年轻小鼠体内，研究人员发现，IgG的直接引入能够诱导多个组织和器官的衰老。这一发现提示，免疫球蛋白，尤其是IgG的异常增高，可能不仅是衰老的结果，还是导致衰老的重要驱动因素之一。更重要的是，研究团队还证明，降低IgG水平可以有效延缓小鼠的衰老进程。通过使用反义寡核苷酸(ASO)技术靶向降低IgG表达，小鼠在多个器官的衰老表现得到了明显改善，衰老进程显著减缓。　　免疫球蛋白积累的临床意义　　这一发现具有广泛的临床应用前景。免疫球蛋白积累作为衰老的新标志，提供了一个新的生物标志物，可以帮助监测衰老进程和评估年龄相关疾病的风险。研究团队提出，通过精准地抑制IgG的表达，可以减缓衰老进程，甚至可能对抗衰老相关疾病(如阿尔茨海默病、心血管疾病等)的发生。　　随着年龄的增长，人体免疫系统逐渐衰退，免疫球蛋白的合成和调控发生变化，这一过程可能是衰老的一个重要特征。通过靶向免疫球蛋白的治疗策略，不仅能够延缓衰老，还能减少由于免疫系统衰退所带来的各种健康问题。　　结语　　本研究首次揭示了免疫球蛋白积累作为衰老新标志的作用，并为衰老干预提供了新的靶点。通过构建多器官衰老时空图谱，研究人员不仅深化了对衰老机制的理解，还为未来开发衰老治疗策略提供了理论依据。尤其是通过靶向免疫球蛋白的干预，可能为延缓衰老、改善衰老相关疾病开辟出新的治疗路径。随着更多的研究深入，我们有理由相信，免疫球蛋白相关衰老表型(IASP)将在衰老生物学领域中发挥越来越重要的作用，推动衰老干预从理论走向临床应用。

　　结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤(ENKTL)是一种源自自然杀伤细胞或T细胞的恶性肿瘤，通常起源于鼻咽或其他外周部位，且具有较强的侵袭性和较差的预后。培门冬酶(PEG-asp)是目前治疗ENKTL的常用化疗药物之一，通过抑制肿瘤细胞中的核酸和蛋白质合成，从而导致细胞死亡。然而，尽管PEG-asp治疗在初期能够有效控制肿瘤生长，ENKTL患者往往会出现耐药性，导致治疗失败和肿瘤复发，这使得ENKTL的治疗更加复杂和困难。因此，深入了解ENKTL耐药机制，对于推动新型治疗方法的开发和改善患者预后具有重要意义。　　在这一背景下，北京大学生命科学学院郑晓峰教授课题组的最新研究成果，发表于《Science Signaling》期刊，提出了一种新的肿瘤耐药机制——ENKTL细胞通过分泌含有CD98hc的外泌体，来增强对PEG-asp的耐药性，为ENKTL的治疗和监测提供了新的思路和靶点。　　外泌体在肿瘤中的作用　　外泌体(sEVs)是由肿瘤细胞分泌的小型囊泡，通常直径为30-150纳米，能够在细胞间传递生物分子，如蛋白质、RNA和脂质，调节肿瘤微环境及免疫反应。近年来的研究表明，肿瘤细胞通过分泌外泌体与周围环境中的其他细胞进行交流，这些外泌体携带的分子能够促进肿瘤的生长、转移及免疫逃逸。外泌体中的特定蛋白质和RNA分子能够作为肿瘤的生物标志物，用于监测肿瘤的发展、转移及治疗反应。　　郑晓峰教授课题组在研究中发现，在ENKTL患者的不同临床病理分型和疾病进展阶段，肿瘤细胞分泌的外泌体中CD98重链(CD98hc)蛋白的含量与ENKTL的耐药性、肿瘤进展和复发呈正相关。这一发现揭示了CD98hc作为外泌体重要组成成分在肿瘤耐药中的作用，并为其作为临床标志物的潜力提供了理论依据。　　CD98hc在耐药机制中的作用　　CD98hc是一个跨膜糖蛋白，广泛参与细胞的氨基酸转运、细胞增殖、粘附以及信号转导等生物学过程。该蛋白在多种肿瘤类型中均表现出过度表达，且与肿瘤细胞的增殖、迁移以及耐药性密切相关。在ENKTL中，CD98hc通过其与肿瘤微环境中其他细胞的相互作用，能够促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和耐药性。　　具体来说，郑晓峰课题组的研究表明，在面对化疗药物PEG-asp时，肿瘤细胞内的USP1-ATF4-CD98hc信号通路被激活，进而上调CD98hc蛋白的表达。CD98hc随着外泌体进入肿瘤微环境并被肿瘤细胞重新摄取，进一步促进肿瘤细胞的生长和免疫逃逸，并增强肿瘤细胞对PEG-asp的抵抗能力。这一机制表明，肿瘤细胞不仅通过外泌体的转运来传播耐药信息，还通过CD98hc的上调调控肿瘤的耐药性，为肿瘤的进展和复发提供了条件。　　研究发现的临床应用前景　　研究人员进一步通过小鼠模型验证了这一机制的临床潜力。使用USP1抑制剂ML323和外泌体生成抑制剂GW4869的联合治疗，能够有效抑制肿瘤细胞对PEG-asp的耐药性，增强化疗药物的杀伤效果。这一研究不仅揭示了ENKTL耐药的分子机制，还为临床上针对ENKTL耐药和复发患者的治疗提供了新的靶点和策略。尤其是通过靶向肿瘤来源的外泌体及其内容物CD98hc，能够在不直接依赖传统化疗药物的情况下，通过调节肿瘤微环境来改善治疗效果，从而为临床实践提供新的治疗方案。　　此外，CD98hc作为外泌体中的重要分子，其水平可以作为监测ENKTL进展和耐药性的重要生物标志物。通过检测血清样本中的外泌体及CD98hc蛋白的水平，可以实时监测患者的肿瘤进展和耐药状态，为精准治疗和个性化用药提供依据。　　总结　　本研究通过揭示ENKTL细胞通过分泌含有CD98hc的外泌体来增强化疗药物培门冬酶的耐药性，为ENKTL耐药机制提供了新的理解。研究还提出了靶向CD98hc蛋白及外泌体的治疗策略，为ENKTL的治疗提供了新的靶点和思路。此外，CD98hc也可作为临床标志物，用于监测肿瘤的进展、复发和耐药性。这些发现为ENKTL及其他肿瘤的免疫治疗和精准治疗开辟了新的道路，具有重要的临床应用前景。

　　胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，其高度侵袭性和免疫抑制性质使得该病的治疗具有极大的挑战性。尽管现有治疗方法如手术切除、放疗和化疗在一定程度上缓解了症状，但由于肿瘤细胞的快速增殖、免疫逃逸机制及血脑屏障的限制，治疗效果往往有限。近年来，癌症免疫治疗被认为是解决这一问题的潜在方向，但免疫抑制性肿瘤微环境(TME)使得免疫疗法的效果大打折扣。因此，寻找能够逆转或改善免疫抑制TME的新靶点成为了癌症研究的热点之一。　　在此背景下，中山大学第一附属医院的研究团队在《Cell Reports Medicine》期刊上发表的最新研究揭示了长链非编码RNA(LncRNA)H19的衍生蛋白H19-IRP在胶质母细胞瘤免疫抑制微环境形成中的关键作用，并提出了以H19-IRP为靶点的癌症疫苗在胶质母细胞瘤治疗中的潜力。　　Lnc-H19及其编码蛋白H19-IRP的功能　　长链非编码RNA(LncRNA)是一类具有超过200个核苷酸的非编码RNA，近年来的研究表明，LncRNA在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。Lnc-H19是最早被发现的LncRNA之一，并被认为在多种癌症中扮演癌基因角色。Lnc-H19能够通过多种机制调控肿瘤的生长、转移以及对治疗的耐药性。然而，Lnc-H19除了具有调节基因表达的作用外，近年来的研究还表明，某些LncRNA能够编码功能性蛋白质，进而参与肿瘤的免疫调节。　　本研究中，研究人员发现Lnc-H19不仅通过经典的竞争性内源RNA(ceRNA)机制影响肿瘤进程，还能够编码一种新的免疫相关蛋白——H19-IRP(H19衍生免疫相关蛋白)。这项发现打破了传统对LncRNA仅作为非编码RNA的认识，揭示了Lnc-H19的新功能，进一步拓展了LncRNA的生物学功能和临床应用前景。　　H19-IRP在免疫抑制性胶质母细胞瘤微环境中的作用　　研究表明，H19-IRP蛋白通过直接调控CCL2和Galectin-9的转录，促进髓源性抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的浸润，从而在胶质母细胞瘤的免疫抑制微环境(TME)中发挥关键作用。MDSC和TAM是已知的肿瘤免疫逃逸的关键细胞类型，它们通过抑制效应T细胞的活性，削弱免疫系统的抗肿瘤反应。　　特别是在胶质母细胞瘤中，TME的免疫抑制性表现为缺乏细胞毒性T细胞、记忆性T细胞等重要免疫细胞的浸润，从而导致免疫治疗的低效。因此，H19-IRP通过招募这些免疫抑制细胞，进一步加剧了肿瘤的免疫逃逸和耐药性，为其成为免疫治疗靶点提供了重要依据。　　以H19-IRP为靶点的癌症疫苗研究　　研究团队进一步探索了H19-IRP在胶质母细胞瘤治疗中的潜力。他们将Lnc-H19环化为环状RNA疫苗——circH19-vac，并发现该疫苗能够通过刺激T细胞产生强烈的细胞毒性免疫应答，抑制体内胶质母细胞瘤的生长。与传统的线性mRNA疫苗相比，环状RNA疫苗因其具有闭合环状结构和较长的半衰期，更为稳定，能够提供更强的免疫反应。　　通过临床GBM样本的验证，研究人员发现H19-IRP在肿瘤组织中高度过表达，且具有作为肿瘤相关抗原(TAA)的潜力。基于这一发现，研究团队提出了将H19-IRP作为癌症疫苗靶点的设想，认为这一靶点可以通过激活特异性T细胞应答来增强免疫系统对胶质母细胞瘤的清除能力。　　临床前研究和未来展望　　该研究的临床前实验结果表明，circH19-vac疫苗能够在动物模型中显著抑制胶质母细胞瘤的生长，并诱导有效的免疫应答。这一发现为H19-IRP作为免疫治疗靶点的应用奠定了基础，并为胶质母细胞瘤的治疗提供了新的策略。然而，尽管这项研究取得了初步的成功，环状RNA疫苗在临床中的应用仍面临许多挑战，包括疫苗的生产、递送系统的优化以及大规模临床试验的验证等问题。因此，未来的研究需要进一步评估H19-IRP疫苗在临床治疗中的效果，并探索其与其他免疫疗法(如检查点抑制剂、CAR-T细胞治疗等)联合使用的潜力。　　总结　　本研究首次揭示了Lnc-H19通过编码免疫相关蛋白H19-IRP，参与胶质母细胞瘤免疫抑制微环境的形成。H19-IRP通过招募免疫抑制细胞，如髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞，促进肿瘤的免疫逃逸，为胶质母细胞瘤的免疫治疗提供了新的靶点。此外，基于H19-IRP的环状RNA疫苗展现了其在胶质母细胞瘤治疗中的巨大潜力，为癌症疫苗的开发提供了新的思路。这项研究为未来的癌症免疫治疗提供了重要的理论支持，也为其他类型的肿瘤免疫治疗策略的开发提供了参考。