肝癌是全球范围内发病率较高且致死性强的恶性肿瘤之一。尽管近年来抗癌药物研发取得了一些进展，但由于临床前模型常常无法准确反映人体内的药物反应，肝癌药物研发的成功率仍然较低。传统的二维培养模型和动物模型通常存在与人体肿瘤微环境的差异，难以有效预测药物的临床效果。因此，发展具有更高模拟人体肿瘤微环境能力的肝癌类器官，成为一种新兴的药物筛选平台。近期，华东理工大学蔡海波教授团队在《国际生物大分子杂志》(Int J Biol Macromol)上发表了一项研究，设计了一种新型的透明质酸/海藻酸盐双网络水凝胶(HADR)，用于构建肝癌类器官并评估其药物疗效。这项研究为肝癌药物筛选和疗效评估提供了新的思路和平台。　　双网络水凝胶的设计与制备　　水凝胶是一种具有高含水量且具有三维结构的生物材料，广泛应用于组织工程和药物递送系统。水凝胶的力学性能、粘弹性以及对细胞的适应性都与其所模拟的细胞外基质(ECM)有着密切的关系。研究表明，细胞外基质的机械信号对细胞的增殖、迁移及分化等过程起着至关重要的作用。为了优化水凝胶的物理力学性能，蔡海波团队设计了由透明质酸(HAMA)和海藻酸盐(SA)构成的双网络水凝胶，旨在更好地模拟肝脏的生理力学性能。　　研究发现，通过引入不同浓度的海藻酸盐(SA)和透明质酸(HAMA)，可以调节水凝胶的储能模量、损耗模量及刚性。特别是加入海藻酸盐后，水凝胶的压缩强度和模量显著提升，更加接近人体肝脏的力学性能。最终，研究团队选择了2%的HAMA和1%的SA比例制备水凝胶，以匹配肝脏组织的生理力学特性，为后续实验提供了稳定的基础。　　细胞黏附与增殖的优化　　细胞黏附是影响细胞命运的重要因素之一。为了提升水凝胶的细胞黏附性，研究人员引入了多巴胺(DMA)和细胞外基质受体配体RGD肽(c(RGDfC))等成分。多巴胺通过其酚羟基能够与细胞表面发生非特异性相互作用，从而增强水凝胶的细胞黏附性能。实验结果显示，相较于透明质酸水凝胶，DMA改性的水凝胶能够显著提高细胞的黏附性，并且DMA的浓度与细胞黏附效果之间呈正相关。　　除了增强细胞黏附能力，DMA水凝胶还表现出较强的自由基清除能力。通过与透明质酸水凝胶的对比，DMA含量较高的水凝胶表现出显著的自由基清除率，这对于减轻细胞内的氧化应激、保护细胞功能具有重要意义。　　水凝胶的生物相容性与体内应用　　在生物材料的应用中，良好的生物相容性是其能否长期使用的关键。为了评估HADR水凝胶的生物相容性，研究团队进行了溶血试验、细胞毒性测定和小鼠全层皮肤缺损模型实验。结果显示，HADR水凝胶的溶血率低于5%，不会引起细胞毒性反应，对细胞具有良好的相容性。在小鼠皮肤缺损模型中，水凝胶治疗组的伤口愈合率达到87.42%，并且在第14天水凝胶处理组与对照组相比，表现出更丰富的血管网络和更完整的皮肤附属器生长，表明HADR水凝胶具有出色的生物相容性和促进伤口愈合的能力。　　基于HADR水凝胶构建肝癌类器官并进行药物评估　　为了验证HADR水凝胶在肝癌研究中的应用，研究人员利用HepG2肝癌细胞系在水凝胶中构建了肝癌类器官。实验结果表明，在三维水凝胶环境下，HepG2细胞能够形成不规则的多细胞聚集体，表现出比二维培养中更强的生长能力。此外，通过使用化疗药物多柔比星(DOX)进行药物敏感性测试，研究发现肝癌类器官在3D水凝胶中的耐药性较二维培养模式更强，这一现象与类器官的多孔结构和其更接近生理微环境的特性密切相关。　　进一步的体内实验表明，利用皮下荷瘤裸鼠模型，HADR水凝胶支持类器官的生长并能够模拟体内药物反应。在DOX治疗组中，肿瘤体积显著抑制，且免疫组化染色结果显示，DOX能够抑制HepG2细胞的增殖和侵袭，表明HADR水凝胶能够有效用于药物的疗效评估。H&E染色结果显示，3D水凝胶培养的肝癌类器官与体内环境相似，DOX治疗后肿瘤细胞损伤明显，进一步验证了该模型在药物筛选中的应用潜力。　　结论与展望　　该研究成功开发了一种透明质酸/海藻酸盐双网络水凝胶(HADR)，该水凝胶不仅具有与人体肝脏相似的生理力学性能，还能支持肝癌细胞的生长和增殖，具有良好的生物相容性。通过基于此水凝胶构建的肝癌类器官，研究人员能够模拟肝癌的生长环境并评估药物疗效。尤其在化疗药物多柔比星(DOX)的应用中，3D水凝胶培养的类器官表现出比二维培养更高的药物耐受性，为肝癌药物筛选和疗效评估提供了新的平台。　　此项研究不仅为肝癌的基础研究提供了新的实验平台，也为肝癌药物的研发提供了更为精确的临床前模型，具有广泛的应用前景。未来，结合更多类型的肝癌细胞和药物，可以进一步优化该模型，使其在肝癌个性化治疗和新药筛选中发挥更大作用。

　　阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病，其主要特征为认知功能的逐渐丧失。虽然Aβ斑块和tau蛋白的聚集被认为是AD的核心病理标志，但关于神经元死亡的机制仍未完全明了。2023年，比利时鲁文大学的研究团队在《科学》杂志上发表了一篇文章，首次揭示了颗粒空泡变性(GVD)相关的坏死性凋亡(necroptosis)是导致AD相关神经元死亡的关键因素之一。近期，他们与弗兰德生物技术研究院的科研人员合作，进一步证明tau病理在引发坏死性凋亡中的核心作用，并探索了通过阻断这一过程挽救神经元死亡的潜力。该研究成果发表在《Science Translational Medicine》期刊，为AD的治疗提供了新的思路。　　GVD相关坏死性凋亡与tau病理的关联　　为了深入探讨GVD相关坏死性凋亡与AD的主要病理(Aβ和tau病理)之间的关系，研究人员构建了多个AD小鼠模型。这些模型包括只表达Aβ病理的APP23转基因小鼠、表达tau病理的TAU22和TAU58小鼠，以及同时表达Aβ和tau病理的APP23xTAU58小鼠。通过检测坏死执行蛋白pMLKL的表达，研究人员发现，pMLKL的表达水平在仅存在tau病理的TAU22和TAU58小鼠中显著升高，而在只存在Aβ病理的小鼠模型中则未见明显变化。　　进一步分析显示，TAU22、TAU58及APP23xTAU58小鼠的神经元密度均显著低于野生型小鼠。尤其是APP23xTAU58小鼠，其神经元密度下降最为严重，这一发现表明，tau病理可能是导致GVD相关坏死性凋亡的主要因素。此研究结果为坏死性凋亡在AD神经元死亡中的作用提供了直接证据，并且表明tau病理的存在可促发坏死性凋亡途径，导致神经元丧失。　　tau病理引发坏死性凋亡的机制　　为了进一步确认tau病理与坏死性凋亡之间的关系，研究人员通过观察APP23xTAU58小鼠的tau蛋白积累情况，发现约一半以上的pTau阳性神经元中pMLKL水平升高。这一现象未在野生小鼠模型中观察到，进一步证明了tau病理的存在是启动GVD相关坏死性凋亡的关键因素。此外，通过体外实验，研究人员将来自AD患者大脑的tau种子添加到小鼠神经元培养中，结果显示神经元死亡现象明显，进一步支持了tau蛋白在坏死性凋亡中的作用。　　阻断坏死性凋亡改善神经元存活与认知功能　　为了评估抑制坏死性凋亡对AD模型小鼠的治疗效果，研究人员使用了两种特异性靶向坏死性凋亡信号通路的抑制剂——ponatinib和dabrafenib。Ponatinib是一种RIPK1和RIPK3抑制剂，已被FDA批准用于治疗某些类型的白血病;而dabrafenib则是一种特异性更强的RIPK3抑制剂。研究人员将这些抑制剂分别注射到6个月大的APP23xTAU58小鼠体内，持续16周，每周治疗5天，间隔2天。　　结果表明，这两种抑制剂能够显著降低pMLKL阳性神经元的比例，提升小鼠大脑中的神经元密度，成功挽救了因坏死性凋亡引起的神经元死亡。这一发现不仅确认了tau病理引发的坏死性凋亡是AD神经元死亡的关键机制，还表明通过干预这一途径可以有效改善神经元存活，为AD的治疗开辟了新方向。　　坏死性凋亡抑制剂对认知功能的影响　　除了神经元存活的改善外，研究人员还评估了治疗前后APP23xTAU58小鼠的认知功能变化。通过恐惧条件反射测试、T迷宫测试和社交识别测试，研究人员发现，接受ponatinib和dabrafenib治疗的小鼠在社交识别记忆方面表现出显著改善，但在学习记忆和工作记忆测试中未见明显变化。这表明，抑制坏死性凋亡的过程能够在一定程度上对认知功能产生正面影响，尤其是在社交识别记忆这一领域。　　这一结果提示，虽然抑制坏死性凋亡能够在一定程度上缓解认知功能下降，但可能并不足以完全恢复AD患者的学习和工作记忆功能。因此，未来的治疗策略可能需要综合多种机制，以更全面地改善AD患者的认知能力。　　展望与未来治疗策略　　本研究为AD的治疗提供了新的视角，尤其是针对GVD相关坏死性凋亡的抑制。通过靶向tau病理引发的坏死性凋亡信号通路，研究人员已经证明了这一策略在小鼠模型中的可行性。虽然目前的研究成果主要集中在小鼠实验中，但这一发现为未来的临床研究提供了理论基础，特别是在寻找AD治疗的新靶点方面。　　随着对tau蛋白和坏死性凋亡信号通路的进一步了解，未来可能会出现更多针对这一通路的药物治疗方案，这些方案有望为AD患者提供新的治疗选择。同时，综合考虑其他病理因素，如Aβ聚集和神经炎症等，可能是未来AD治疗的关键，以实现更全面的治疗效果。　　总之，阻断坏死性凋亡不仅能够显著改善AD小鼠模型中的神经元存活，还能在某种程度上改善认知功能，这一发现为阿尔茨海默病的治疗开辟了新的方向，具有重要的临床应用前景。

　　蛋白质作为生命活动的基础，其功能不仅依赖于自身的结构，还受到与其他蛋白质之间相互作用的深刻影响。蛋白质相互作用(Protein-Protein Interaction，PPI)研究是现代生物学的一个重要领域，深入理解这些相互作用对于揭示细胞内的生物过程、疾病机制等方面具有至关重要的意义。交联质谱(Cross-Linking Mass Spectrometry，XL-MS)作为一种新兴的技术，因其能够提供高分辨率的结构信息，在蛋白质相互作用的研究中发挥着越来越重要的作用。　　交联质谱技术的基本原理与挑战　　XL-MS技术基于共价交联原理，通过使用交联剂将空间上接近的蛋白质或蛋白质内部的氨基酸残基共价连接，产生交联信息。这些交联信息通过质谱检测后，可以揭示蛋白质复合物的三维结构。然而，尽管XL-MS技术在蛋白质相互作用研究中展现出巨大的潜力，但它在数据分析方面面临着一系列挑战。传统的XL-MS数据分析依赖于已知的蛋白质三维结构，这种方法容易低估假发现率(FDR)，而且现有的XL-MS标准多基于较小规模的肽库，难以模拟复杂的真实蛋白质组实验。因此，开发更复杂、更具有代表性的标准数据集成为提高XL-MS技术应用价值的关键。　　XL-MS标准的构建与应用　　为了解决这些问题，研究人员开发了一种新型的大规模XL-MS标准，这一标准包含数百种重组蛋白质，经过系统混合和交联，生成了复杂的标准数据集。这些蛋白质被分为32个相互作用组，每组包含8种蛋白质，组内两两交联，最终形成896种独特的蛋白质相互作用。这种标准化的标准数据集具有高度的复杂性和真实性，为开发和验证XL-MS数据分析工具提供了宝贵的资源。　　为了确保数据的可靠性和可重复性，研究人员对不同批次的数据集进行了多次实验验证，包括人工神经网络(ANN)模型的开发、液相色谱-质谱(LC-MS)方法的优化以及XL-MS搜索引擎的基准测试。这些措施确保了数据集的质量和一致性，使得XL-MS技术在蛋白质相互作用研究中的应用更加精准。　　Scout：新一代XL-MS数据分析工具　　基于这一新型XL-MS标准，研究人员开发了Scout，一款基于人工神经网络的XL-MS数据分析搜索引擎。Scout的设计充分利用了人工神经网络的优势，在数据处理的灵敏度、特异性和处理速度上表现出色。Scout通过多层次的假发现率(FDR)过滤，能够在交联谱匹配、残基对(ResPairs)以及蛋白质相互作用(PPI)各个层面保持高灵敏度和低假发现率，从而提高了数据分析的准确性。　　与传统的XL-MS搜索引擎相比，Scout在处理大规模数据集时展现出明显的优势。例如，在处理一个包含4,000个蛋白质的大型数据库时，Scout在保持1% FDR的前提下，成功识别出195个PPIs，覆盖率达到了43.5%。此外，Scout的处理速度也大幅度提升，在处理小型和大型数据库时，其速度较其他工具快200倍以上，使得XL-MS数据分析变得更加高效。　　Scout与其他XL-MS搜索引擎的比较　　为了验证Scout的性能，研究团队将其与其他多种主流XL-MS搜索引擎，如MaxLynx、MSAnnika、XlinkX PD和MeroX等，进行了比较。实验结果显示，Scout在速度、灵敏度和FDR控制方面均表现出色。在数据的处理上，Scout显著降低了假发现率，并且能够在较短的时间内完成大规模数据的分析。　　这些测试表明，Scout不仅在高特异性与高灵敏度之间取得了更好的平衡，而且其高效的计算速度使得其在大规模数据分析中具有更强的实用性和灵活性。无论是在基础研究还是在临床研究中，Scout都能够提供更为可靠和准确的蛋白质相互作用数据。　　XL-MS技术的未来发展　　随着质谱技术和交联试剂的不断进步，XL-MS的应用范围也在不断扩展。除了传统的蛋白质相互作用研究，XL-MS还可以广泛应用于药物与蛋白质的相互作用、跨膜蛋白的结构解析等领域。通过与其他蛋白质组学技术(如冷冻电子显微镜、核磁共振)结合，XL-MS有望为研究人员提供更全面、更精细的蛋白质相互作用数据。　　未来，随着人工智能和机器学习算法在XL-MS数据分析中的不断应用，数据处理的速度和准确性将进一步提升。Scout作为一款基于人工神经网络的工具，其后续版本可能会引入更为先进的深度学习模型，从而在复杂生物样本的分析中展现出更强的能力。XL-MS技术与Scout的结合为蛋白质相互作用研究提供了一个崭新的视角，推动了生物医学研究向更高精度、更高效率的方向发展。　　结语　　交联质谱技术，尤其是在Scout等新型数据分析工具的推动下，已经成为蛋白质相互作用研究中不可或缺的重要手段。通过提供亚纳米级的分辨率，XL-MS技术使得研究人员能够在更高空间和时间分辨率下研究蛋白质之间的相互作用。随着技术的不断进步，未来XL-MS有望在更复杂的生物体系中得到广泛应用，推动生物学研究和疾病治疗的进步。

　　随着生活节奏的加快和压力的增加，睡眠问题已经成为了现代社会的普遍困扰。根据《2024中国居民睡眠健康白皮书》发布的数据显示，超过一半的中国成年人存在失眠症状，睡眠质量和时长的降低已经对身体健康造成了深远的影响。如何改善睡眠质量，成为了人们关注的焦点。在这一背景下，美国哈佛医学院的最新研究成果为我们提供了新的思路：适量的蛋白质摄入或许能够帮助我们获得更高质量的睡眠。　　蛋白质的影响：果蝇研究揭示肠道与大脑的神秘信号　　这项研究通过对果蝇的观察，揭示了蛋白质如何通过肠道影响睡眠。研究人员发现，果蝇的肠道内存在一种名为CCHa1的神经肽，这种肽在进食富含蛋白质的食物后，会被激活，并向大脑传递信号，调节睡眠与觉醒的平衡。具体来说，CCHa1信号能够有效抑制外界干扰对睡眠的影响，使果蝇在遭遇振动刺激等外部干扰时，依然能够保持较高的睡眠质量。　　更为有趣的是，研究表明，CCHa1的来源不仅仅是大脑神经系统，肠道内的分泌细胞同样参与了这一过程。当CCHa1来自肠道时，它能够在睡眠-觉醒转换过程中发挥重要作用，帮助果蝇进入更深沉、更不易打扰的睡眠状态。这一发现表明，肠道在调节睡眠中扮演着重要角色，蛋白质的摄入通过激活肠道内的CCHa1分泌细胞，可以显著提高睡眠质量。　　蛋白质与睡眠：从果蝇到小鼠的验证　　为了验证这一机制在哺乳动物中的有效性，研究人员在小鼠身上进行了相似的实验，结果显示，富含蛋白质的饮食不仅可以延长小鼠的睡眠时间，还能优化其睡眠-清醒循环。通过刺激肠道内的CCHa1信号，这些小鼠能够享受到更深、更稳定的睡眠，这一发现为我们提供了将蛋白质摄入与睡眠质量提升相结合的新视角。　　睡前喝牛奶：蛋白质的助眠效果　　这一研究成果为我们理解“睡前喝一杯牛奶”这一常见的助眠方式提供了科学依据。牛奶中含有丰富的蛋白质，尤其是乳清蛋白和酪蛋白，它们不仅易于消化吸收，而且富含所有九种必需氨基酸，有助于促进身体的整体健康。根据哈佛研究的发现，牛奶中的蛋白质可以通过肠道激活CCHa1肽，进而传递信号到大脑，帮助改善睡眠质量。　　对于大多数人来说，睡前适量喝一杯温牛奶可以帮助放松身体，进入睡眠状态。而且，由于牛奶中的蛋白质和脂肪含量适中，且温热的牛奶有助于胃肠道的舒缓，因此它并不会对大部分人造成消化不适。但需要注意的是，对于乳糖不耐受或对牛奶过敏的人来说，选择无乳糖牛奶或其他植物基替代品可能更加适合。　　非发酵奶与女性健康：研究揭示潜在风险　　然而，尽管牛奶被普遍认为是一种健康的饮品，但有研究发现，女性过量摄入非发酵奶可能会对心脏健康产生负面影响。瑞典乌普萨拉大学的研究团队在《BMC Medicine》期刊上发表的大型队列研究中发现，每天摄入超过300毫升非发酵奶的女性，患缺血性心脏病(IHD)的风险较高，尤其是在急性心肌梗死的发生率上呈现剂量依赖性。　　研究表明，这种风险与非发酵奶中的代谢途径如ACE2和FGF21等生物标志物的变化相关。相比之下，摄入发酵乳制品(如酸奶)则不会产生类似的健康风险。发酵乳制品通过发酵过程改变了乳制品的成分，可能具有更好的健康效益，尤其是在女性心脏健康方面。　　小结：蛋白质与睡眠的微妙关系　　从以上的研究可以看出，蛋白质在改善睡眠质量方面的潜力不容忽视。适量的蛋白质，特别是通过富含乳清蛋白和酪蛋白的食物(如牛奶和酸奶)摄入，能够激活肠道内的CCHa1肽，进而通过肠道与大脑的信号传递机制，帮助提高睡眠质量。然而，对于女性而言，非发酵奶的过量摄入可能带来心脏健康的潜在风险，选择发酵乳制品可能会更加有益。　　总的来说，蛋白质的摄入不仅关乎体力和肌肉的健康，也与我们的睡眠质量密切相关。在日常饮食中合理安排蛋白质的摄入，尤其是适量饮用温牛奶或酸奶，能够帮助我们获得更深更稳定的睡眠，从而提升身心健康。

　　在癌症治疗领域，溶瘤病毒疗法作为一种新兴治疗方法，正在受到越来越多的关注。然而，乳腺癌患者使用此疗法的案例尚未得到官方批准。克罗地亚萨格勒布大学病毒学家贝娅塔·哈拉西(Beata Halassy)在面对自身癌症复发、常规治疗选择有限的情况下，依靠自身病毒学知识，用自我培养的溶瘤病毒成功缓解了癌症病情。这一事件不仅引发了癌症治疗研究的兴趣，也展示了科学家在面临自身疾病时的勇敢尝试与创新精神。　　溶瘤病毒疗法简介及其潜力　　溶瘤病毒疗法(Oncolytic Virotherapy，OVT)是一种利用特定病毒感染和杀死癌细胞的治疗方法。此类病毒在注射到肿瘤中后，能够在癌细胞内选择性地复制，从而引发癌细胞破裂死亡，而不伤害正常细胞。此外，这些病毒还能诱发免疫系统对癌细胞的攻击，因此常与其他免疫疗法联合使用。目前，已有4款溶瘤病毒疗法在全球范围内被批准，用于黑色素瘤、结直肠癌和胶质瘤等几种癌症。然而，尚未有任何溶瘤病毒疗法被批准用于乳腺癌的治疗。　　乳腺癌复发与溶瘤病毒疗法的尝试　　贝娅塔·哈拉西在2016年被确诊为三阴性乳腺癌(TNBC)，该亚型乳腺癌以其侵袭性强和复发率高著称。初诊时，她接受了手术切除和辅助化疗。尽管治疗初期效果显著，但2018年，原发肿瘤切除部位再次出现局部复发，虽然进行了再次手术切除，但仍然留下了一小块血清肿。　　2020年，她的血清肿进一步恶化，演变为具有皮肤浸润的实体瘤。面对新的肿瘤复发，她已难以承受新一轮的化疗。身为病毒学家的她，在研究相关文献后，决定采用尚未在乳腺癌治疗中普及的溶瘤病毒疗法。她选择使用麻疹病毒(Measles Virus，MeV)和水泡性口炎病毒(Vesicular Stomatitis Virus，VSV)，这两种病毒均具备感染癌细胞的潜力，并已被应用于临床试验中。　　自我培养病毒并实施治疗的过程　　贝娅塔具备丰富的病毒培养和纯化经验，因此尽管她并非溶瘤病毒疗法的专家，但她有信心自己能将这一疗法用于自身。她首先在实验室中培养并提纯了MeV和VSV病毒。这两种病毒具有较高的安全性，MeV已广泛应用于儿童麻疹疫苗，VSV在最严重情况下也仅会引起轻微的流感样症状。在同事的协助下，贝娅塔将这些研究级病毒直接注射至肿瘤部位，并在随后的两个月内进行了多次注射。　　在整个治疗过程中，贝娅塔的肿瘤医生对她进行了密切监测，确保她的病情保持稳定，以便在出现问题时及时终止溶瘤病毒疗法，转向常规化疗。贝娅塔一共注射了7次MeV病毒，随后在手术切除肿瘤前又注射了3次VSV。手术后，她在手术缝线处再次注射了一次MeV作为辅助治疗。　　治疗效果及肿瘤微环境的变化　　自我实施的溶瘤病毒疗法效果显著。在治疗后的短短两个月内，她的肿瘤体积从2.47立方厘米减少至0.91立方厘米，肿瘤从坚硬的固定结节转变为软化的可移动结节，伴随的皮肤炎症也逐渐消退。治疗后期，肿瘤的柔软性增加，注射变得更加容易。更为重要的是，她在治疗期间并未出现任何严重副作用。　　手术切除后的肿瘤组织分析表明，肿瘤内的免疫细胞浸润显著增加，表明溶瘤病毒不仅直接作用于癌细胞，还激活了患者的免疫系统。CD20阳性B细胞浸润率从10%提升至70%，CD8阳性T细胞从30%增加至60%，巨噬细胞(CD68阳性细胞)浸润率也有所上升。此外，肿瘤在溶瘤病毒治疗后从PD-L1阴性转变为PD-L1阳性，这意味着溶瘤病毒可能增强了肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性。　　治疗后的长期效果与反复投稿经历　　在接受溶瘤病毒治疗后，贝娅塔的肿瘤持续缓解了45个月，远超她之前22个月和21个月的复发间隔。尽管这是一个孤立的病例，但这一疗法的成功为溶瘤病毒作为乳腺癌新辅助疗法提供了可参考的案例。　　贝娅塔希望将自己的治疗经历发表成论文，以鼓励更多研究探索溶瘤病毒在乳腺癌治疗中的应用。然而，她的论文多次被期刊拒稿，编辑担心这一发表会导致癌症患者效仿未被验证的疗法，放弃常规治疗。最终，她的论文在《Vaccines》期刊上得以发表，题为《An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer》(复发性乳腺癌新辅助溶瘤病毒疗法的非常规病例研究)。　　贝娅塔表示，尽管此疗法在她身上取得了成功，但其他患者在缺乏专业病毒学知识的情况下自行实施风险极高。她认为，溶瘤病毒疗法虽在多个癌症类型中展现了良好的潜力，但仍需更多研究和临床数据支持。她的病例只是为癌症治疗研究提供了新的视角和方向。

　　三阴性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer，TNBC)是一类恶性程度高、预后较差且治疗选择有限的乳腺癌亚型。与其他类型的乳腺癌不同，TNBC缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)以及人表皮生长因子受体2(HER2)的表达，因此在传统的靶向治疗上效果有限。尽管近年来免疫治疗为TNBC的治疗带来了新希望，但很多患者在治疗后仍出现免疫耐受性，导致疾病快速进展。基于此，深入了解TNBC的免疫逃逸机制，为开发新的抗肿瘤免疫治疗策略提供了重要契机。　　2024年11月7日，复旦大学附属肿瘤医院的柳光宇、江一舟和龚悦等研究团队在《Med》期刊上发表了一项关于TNBC免疫逃逸机制的研究。该研究通过对三阴性乳腺癌(FUSCC TNBC)多组学数据库的生物信息分析，发现一种代谢酶——二氢二醇脱氢酶(DHDH)在肿瘤的低免疫浸润环境中起着关键作用。通过功能性实验，研究进一步揭示了DHDH促进肿瘤免疫逃逸的分子机制。更重要的是，研究团队通过体内外实验表明补充DHDH的底物——D-木糖，可以增强CD8+T细胞的浸润和细胞毒性作用，从而提升对免疫检查点阻断疗法(ICB)的反应，为未来的联合治疗提供了理论支持。　　DHDH在TNBC中的角色及其影响　　研究团队从复旦大学肿瘤中心的TNBC患者多组学数据库中识别出DHDH在低免疫浸润肿瘤中的显著表达水平。该代谢酶能够通过介导D-木糖的代谢过程影响肿瘤的免疫微环境。DHDH的高表达会促进D-木糖的代谢，而D-木糖代谢的增强则会抑制蛋白酶体亚基PSMB9的激活，进而削弱肿瘤细胞的免疫原性，减少CD8+T细胞对肿瘤的浸润，导致肿瘤呈现“冷肿瘤”表型。　　“冷肿瘤”表型通常指的是肿瘤组织中缺乏活跃的免疫浸润，因而难以对免疫疗法产生响应。在TNBC中，DHDH的作用机制进一步揭示了“冷肿瘤”形成的代谢因素。DHDH在细胞内催化D-木糖的消耗，通过抑制PSMB9的表达，从而间接影响肿瘤细胞的免疫激活。研究表明，DHDH的高表达与低免疫浸润相关，揭示了其在肿瘤免疫逃逸中的关键调控作用。　　D-木糖对CD8+T细胞的调控作用及免疫治疗敏感性　　该研究进一步探索了D-木糖代谢对CD8+T细胞的作用。体外实验显示，D-木糖能够促进CD8+T细胞的增殖，同时增强其对肿瘤细胞的细胞毒性。在将CD8+T细胞与DHDH野生型肿瘤细胞共培养的实验中，CD8+T细胞的细胞毒性标志物显著增加，表明D-木糖在肿瘤微环境中有助于增强免疫反应。　　为了验证这一作用，研究人员在动物模型中补充了D-木糖，并观察到肿瘤内CD8+T细胞浸润显著增加，同时细胞毒性标志物表达也有所提升。此外，D-木糖补充还使得DHDH过表达的肿瘤对免疫检查点阻断疗法的敏感性有所增强。这表明，在DHDH高表达的TNBC患者中，通过补充D-木糖，可能能够提高对ICB的治疗反应。　　D-木糖代谢调控肿瘤免疫逃逸的机制解析　　在分子机制上，研究团队进一步揭示了DHDH介导的D-木糖代谢与肿瘤免疫原性之间的关系。DHDH通过调控D-木糖的合成与消耗，影响了PSMB9的表达活性。PSMB9是一种蛋白酶体亚基，其在抗原呈递过程中发挥重要作用，是免疫细胞识别肿瘤细胞的关键途径之一。D-木糖代谢通过抑制PSMB9的激活，使得肿瘤细胞的抗原呈递功能减弱，从而影响CD8+T细胞的浸润水平。　　研究表明，D-木糖能够激活PSMB9依赖性的免疫应答路径，通过增强CD8+T细胞的功能来提升抗肿瘤免疫反应。这一机制暗示了在DHDH高表达的TNBC患者中，D-木糖的代谢调控不仅仅是对肿瘤细胞代谢的一种适应性改变，更是肿瘤逃逸免疫监视的关键因素。　　将D-木糖代谢与TNBC的免疫治疗结合的临床潜力　　研究团队的发现为未来TNBC治疗带来了新的视角。通过补充D-木糖或在饮食中增加木糖含量(如高纤维膳食)，可能有效增强TNBC患者对免疫检查点抑制剂的敏感性。这种策略或许能够通过激活肿瘤的免疫原性，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，从而提高免疫治疗的成功率。　　此外，DHDH在TNBC中的作用为其成为潜在的靶向治疗标志物提供了基础。未来的研究可继续深入探讨DHDH抑制剂在TNBC中的应用价值，或者开发以DHDH为靶点的联合疗法，以进一步增强免疫治疗的效果。　　结语　　复旦大学的研究团队通过解析DHDH介导的D-木糖代谢途径，揭示了TNBC免疫逃逸的一种全新机制。DHDH通过抑制PSMB9，导致肿瘤免疫原性降低，从而影响CD8+T细胞的浸润。研究表明，在体内补充D-木糖有望增强CD8+T细胞的活性，提升对免疫检查点阻断疗法的敏感性。这一发现为TNBC的“冷肿瘤”转化策略提供了理论依据，为未来的TNBC联合免疫疗法提供了新思路。

　　细胞周期是生物体生命活动中的核心过程，涉及细胞从分裂、生长到再次分裂的一系列复杂步骤。在细胞周期的不同阶段(G1、S、G2、M期)，基因表达呈现出高度动态的变化模式。研究人员长期以来试图在细胞周期中追踪基因表达动态，而RNA速度(RNA velocity)作为一种强大的工具，已被应用于细胞基因表达状态的时间变化预测。然而，传统的RNA速度推断方法，如velocyto和scvelo，通常存在统计不一致性，不同基因间的速度估计缺乏统一的尺度，难以保持速度方向上的几何一致性。　　针对这些问题，研究团队开发了一个名为VeloCycle的创新工具。它结合了低维流形学习与速度场学习，能够更精确地捕捉细胞周期中的动态变化，为RNA速度的推断带来了新的突破和准确性。VeloCycle的独特之处在于，它利用流形约束模型实现了RNA速度的统一估计，从而为揭示细胞周期内的基因表达动态提供了可靠的工具。　　VeloCycle的原理与创新　　VeloCycle的核心创新在于将基因表达状态映射到低维流形上，并在该流形上进行速度场的学习。流形(Manifold)可以理解为一个低维的几何空间，用于描述细胞基因表达状态的复杂变化。通过这种映射，VeloCycle能够确保速度向量在几何上保持一致，克服了传统RNA速度模型的统计和几何不一致性，显著提高了模型的准确性。　　数学上，VeloCycle基于贝叶斯生成模型，将细胞在基因表达空间中的运动描述为流形上点的动态变化。研究团队采用随机变分推断(Stochastic Variational Inference, SVI)对模型参数进行估计，并利用Pyro这一概率编程语言实现推断。在估计基因的剪接速率(β)和降解速率(γ)时，VeloCycle将这些动力学参数与低维流形坐标相结合，从而达到细胞周期动力学的统一推断。　　VeloCycle方法的工作流程　　VeloCycle的工作流程可以概括为以下几个步骤：　　1. 联合框架构建：在模型中，基因表达流形和RNA速度场构成了参数化的联合框架。流形用于描述基因表达的低维空间变化，而速度场则刻画了基因表达的动态变化。　　2. 速度估计与几何约束：传统的RNA速度推断方法通常忽略了速度向量的几何约束。VeloCycle通过流形学习实现统一的速度方向估计，确保不同基因间速度的一致性，显著提高了推断的稳定性。　　3. 概率关系建模：通过板图(plate diagram)展示了潜在变量与可观测数据之间的概率关系。基因表达状态(S)基于流形坐标采样得出，并结合动力学参数和速度函数，实现细胞周期状态的精确推断。　　4. 动力学参数估计：VeloCycle使用流形上的速度场和动力学参数(如β和γ)来推断剪接和降解速率。通过应用链式法则，对速度向量进行导数运算，将速度描述为流形坐标的直接函数。　　VeloCycle的应用与验证　　为了验证VeloCycle的有效性，研究团队首先在模拟数据集上进行测试。在包含3000个细胞、300个基因的数据集上，VeloCycle推断出的细胞周期阶段与真实值的圆形相关系数达到了0.95，表现出极高的准确性。即使在较小规模的数据集上(如100个细胞或100个基因)，VeloCycle也保持了良好的性能，相关系数达到0.70以上，证明了模型的鲁棒性。　　此外，研究人员还将VeloCycle与另一种基于自动编码器的细胞周期分析工具DeepCycle进行比较。在多次模拟测试中，VeloCycle的均方误差(MSE)低于DeepCycle的60%，相关系数(r)为0.95，而DeepCycle仅为0.73，显示出VeloCycle在速度推断方面的明显优势。　　VeloCycle在生物学验证中的应用　　在生物学实验中，研究团队进一步应用VeloCycle对人类视网膜色素上皮细胞(RPE1细胞)和小鼠胚胎干细胞(mES细胞)的细胞周期进行推断。实验中，VeloCycle推断出的RPE1细胞周期时间为17.7小时，与时间延迟显微镜测量的实验结果(平均17.7小时，标准差3.4小时)高度一致。这一结果表明，VeloCycle在细胞周期速度的推断上具有高度的生物学可信度。同样，对于快速循环的小鼠胚胎干细胞，VeloCycle推断其平均周期为10.5小时，这与该细胞类型的生物学特性非常吻合。　　模型的敏感性与鲁棒性分析　　为了确保VeloCycle在不同情境下的表现稳定，研究人员进行了敏感性分析。即便在速度较慢的细胞状态下，VeloCycle的推断误差保持在0.2%至35.8%之间。在估计剪接速率和降解速率的比值时，VeloCycle几乎完全符合真实值，平均相关系数为0.99，显示出其高精度和稳定性。　　研究人员还考察了数据集规模对模型的影响。结果显示，使用更多的细胞样本或基因数量均能提升模型的准确性。研究建议，对于实现高精度的速度估计，数据集中至少需包含500个细胞和50个基因，或者350个基因和50个细胞。　　VeloCycle在不同生物样本中的潜力　　研究团队在不同数据集中对VeloCycle进行了测试，包括小鼠胚胎干细胞和人类成纤维细胞的数据，这些数据来自不同的单细胞RNA测序技术。VeloCycle在所有数据集中均成功地推断出细胞周期状态，并与现有基于标记基因的分类结果高度一致。此外，研究团队还将VeloCycle应用于基因敲除实验。通过对Perturb-seq数据集的分析，VeloCycle揭示了一些特定基因对细胞周期速度的影响，为细胞周期研究提供了新视角。　　结论　　VeloCycle通过低维流形与速度场学习的结合，为细胞周期中的动态变化提供了高精度的推断手段，克服了传统RNA速度模型的统计与几何不一致性。作为一种创新工具，VeloCycle在胚胎发育、组织再生以及基因敲除等复杂生物学过程中展现出广泛的应用潜力，为我们进一步理解生命过程中的基本机制开辟了新的视角。

　　近年来，抑郁症已成为全球主要的心理健康问题，其生物机制的探索愈发受到关注。然而，压力响应神经元和神经回路在抑郁症发病机制中的作用仍然不够明确。针对这一问题，浙江大学的崔一卉教授与董一言博士团队在《神经元》杂志发表的最新研究中，发现了小鼠中介导抑郁样行为发展的核心神经元。这些发现为抑郁症的神经机制提供了新的见解，也为未来抗抑郁治疗的靶向干预提出了潜在的策略。　　压力“启动细胞”的定位和作用　　研究团队通过小鼠实验确认，压力响应神经元主要位于外侧下丘脑中部(mLH)和外侧缰核内侧(LHbM)。在遭受压力源刺激时，这些“启动细胞”被激活，参与压力应激诱导的抑郁样行为发展。这些神经元的激活和mLH-LHbM区域的强突触连接，是慢性应激期间小鼠抑郁样行为的关键因素之一。进一步抑制这些“启动细胞”或其突触连接可以显著减轻小鼠的抑郁样行为，说明mLH-LHbM神经回路在压力诱导的抑郁行为形成中起到了关键作用。　　实验方法与关键发现　　在实验中，研究人员通过不同的压力诱导方法，包括束缚、电击和社交失败，使小鼠处于压力应激状态。通过染色标记，发现下丘脑(LH)和外侧缰核(LHb)中约5%的神经细胞被激活。进一步定位分析后确认，这些压力响应神经元主要集中于mLH和LHbM区域。随后，研究团队使用AAV-RAM系统标记这些神经元，并通过抑制性蛋白hM4Di抑制其活性。　　实验结果显示，在经历束缚应激的小鼠中，抑制mLH+或LHbM+神经元的激活，可显著减少小鼠在强迫游泳实验中的静止时间，同时增加其在糖水偏好实验中的糖水偏好度。这表明mLH+和LHbM+神经元在压力诱导的抑郁样行为形成中具有重要的调节作用。　　mLH-LHbM突触连接在抑郁样行为发展中的关键作用　　研究团队发现，mLH+神经元和LHbM+神经元之间形成了特殊的突触连接。在压力应激和非压力条件下，mLH+-LHbM+突触连接的强度均高于其他神经元亚群。而在压力应激条件下，mLH+-LHbM+回路的突触连接进一步增强，突触前神经递质释放的概率增加。这种突触连接的增强成为小鼠抑郁样行为发展中的一个关键因素。　　通过抑制mLH+神经元末端(即mLH+神经元在LHb区域的投射部位)，研究人员能够阻止小鼠在束缚应激下表现出抑郁样行为。同时，实验也表明，通过光刺激使mLH+神经元末端模仿天然的压力响应放电模式，可以诱导小鼠产生厌恶反应及强迫游泳实验中的瞬时绝望样行为。　　长期激活mLH-LHbM回路的影响　　研究进一步表明，持续激活mLH-LHbM神经回路，会导致mLH+-LHbM+突触连接的长期增强。即使在刺激结束后，小鼠在两天内仍会持续表现出绝望样行为，这表明mLH+-LHbM+突触连接的增强效应对小鼠的行为有深远影响。长期的突触连接增强效应，为压力相关的抑郁行为持久性提供了机制上的解释。　　研究的临床潜力与未来展望　　该研究首次识别了mLH+-LHbM+神经回路作为抑郁症潜在的靶点，进一步明确了LHb区域在调节厌恶反应和抑郁样行为中的重要性。mLH+-LHbM+神经回路的识别为精准确定抗抑郁药物靶点提供了新途径。未来可能通过调节该回路的激活状态，开发出更具针对性的抗抑郁干预手段。　　总结而言，这项研究通过压力相关的核心神经元定位，为理解抑郁症的神经机制提供了突破性进展。

　　在罕见病领域，许多患者及其家庭在寻求确诊的过程中往往面临漫长而痛苦的等待，尤其是当病症无法与现有的疾病模式匹配时。美国圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员与国际合作团队近期解开了一名患有罕见遗传病的德国儿童的疾病之谜。这名患者的神经系统症状来源于一种影响蛋白质折叠过程的CCT3基因变异，这一发现不仅为患者的家人提供了诊断依据，还揭示了可能治疗罕见脑畸形的新途径。相关研究成果已发表在2024年11月1日的《科学》(Science)期刊上，论文标题为“Brain malformations and seizures by impaired chaperonin function of TRiC”。　　罕见病的确诊困境及新型研究突破　　圣路易斯华盛顿大学医学院的Stephen Pak博士和Tim Schedl博士长期致力于研究罕见遗传病的基因致病机制。Pak指出，约10%的疑似遗传疾病患者的基因变异尚未能与已知的疾病相关联。研究团队此次的发现不仅帮助特定家庭了解病因，减少了进一步临床检查的负担，也有望为其他罕见病患者的诊断和治疗奠定基础。　　研究方法：秀丽隐杆线虫模型的关键作用　　研究团队在研究过程中使用了一种简单的模式生物——秀丽隐杆线虫。这种微小线虫的基因结构中有一半与人类相似，包括CCT3基因在内。利用这种模式生物，研究人员可以有效评估人类基因变化对生物体的影响。Weimin Yuan博士作为论文的共同第一作者，发现在携带患者CCT3基因变异的秀丽隐杆线虫中，其运动速度明显减慢，揭示了CCT3基因变异会影响神经系统的正常功能。　　研究发现：CCT3基因对蛋白质折叠功能的影响　　CCT3基因编码的蛋白是大型TRIC/CCT分子复合物的一部分，该复合物在细胞内发挥分子伴侣的作用，确保其他蛋白质正确折叠。如果没有足够数量的健康CCT3蛋白，这种蛋白折叠机器的功能会受到损害，导致特定蛋白质(如维持细胞形状和运动的肌动蛋白)无法正常折叠和分布。Schedl博士指出，这一蛋白折叠机制的失效可能正是导致该患者脑畸形和神经症状的根本原因。　　通过对该患者的CCT3基因变异的研究，团队发现受影响的患者仅拥有一个正常的CCT3基因拷贝，另一个拷贝则带有突变。进一步研究表明，这种基因突变减少了CCT3蛋白的正常活性，抑制了蛋白折叠机器的正常功能。实验还发现，50%的蛋白活性不足以维持正常的生理功能，这种情况在秀丽隐杆线虫中表现为移动能力下降，进一步验证了CCT3基因变异对神经系统的影响。　　多模式研究方法的综合验证　　为进一步确认CCT3基因对脑发育和蛋白折叠的影响，研究团队还与来自德国亚琛工业大学和斯坦福大学的科研人员合作，分别在斑马鱼和酵母中对CCT3基因变异进行了验证。斑马鱼实验显示该基因对脑发育的直接影响，而酵母实验则阐明了CCT3在蛋白折叠过程中的作用，提供了更加全面的研究支持。　　全球数据挖掘与罕见病基因诊断的新希望　　研究团队通过分析全球智力和发育障碍患者的开放数据库，进一步验证了这一蛋白折叠机器的致病作用。他们发现，除CCT3外，CCT蛋白家族中的其他七个成员的基因变异同样会导致类似的神经和运动症状。研究揭示出全球范围内共有22位患者携带CCT蛋白家族基因变异，其中多名患者表现出蛋白折叠功能障碍的特征。此发现标志着一种全新的、与蛋白折叠机制相关的罕见遗传疾病类型的诞生。　　研究意义与未来展望　　此次研究不仅加深了人们对蛋白折叠机器在罕见病中的作用的认识，也为未来的治疗方法指明了方向。Schedl博士表示，了解这种基因变异的机制有助于制定有效的治疗策略，增加正常蛋白质数量的疗法或许是未来的治疗方向。此外，通过使用秀丽隐杆线虫等模式生物，科学家们可以快速、高效地进行基因功能研究，为人类疾病的病因分析提供了新的视角。　　Pak博士认为，该研究的成果可以帮助全球的临床医生、科学家、患者及家属更好地了解CCT蛋白家族的基因变化所导致的罕见病。他表示，一旦新的神经症状患者被诊断出携带CCT蛋白家族的基因变异，基于此次研究的发现将为患者确诊提供依据，从而减少长期无法确诊所带来的不便。　　总结而言，这项研究不仅解答了一个罕见病家庭的病因疑惑，还为全球数以百万计的罕见病患者带来了新的希望。通过更深入的基因研究和跨学科协作，未来有望为罕见病的诊断和治疗带来更多创新性突破。

　　大阪大学的研究团队近期在国际著名医学期刊《柳叶刀》(The Lancet)上发表了一项突破性研究成果，该研究报告了人类诱导多能干细胞(iPSC)衍生的角膜上皮细胞片(iCEPS)在治疗角膜缘干细胞缺乏症(LSCD)中的首例临床应用，并取得了积极效果。角膜缘干细胞缺乏症是一种严重的视力障碍疾病，患者通常因角膜表面无法再生而逐渐失去视力。该研究表明，iPSC衍生的角膜上皮细胞片在手术治疗中的应用不仅安全，还有效地改善了患者的视力。　　LSCD治疗的现状与挑战　　对于LSCD的治疗，目前的标准方法包括移植健康的角膜上皮细胞，以帮助修复角膜表面。然而，对于双眼LSCD患者，缺少自体组织可供移植，导致治疗选择受到限制。现有的治疗方案包括捐献者的角膜缘干细胞移植、同种异体培养的角膜上皮细胞片移植、以及自体培养的口腔黏膜上皮细胞片移植。然而，这些方案存在显著的缺陷。自体移植需要从健康组织中提取细胞，这一过程可能带来组织损伤。此外，自体培养的口腔黏膜上皮细胞移植后可能引发新血管形成，影响角膜透明度。而同种异体移植则会产生免疫排斥风险，患者通常需长期使用免疫抑制药物来避免移植物被排斥。　　iPSC衍生角膜上皮细胞片的新型治疗策略　　在此背景下，大阪大学眼科医生Kohji Nishida带领的研究团队探索了利用iPSC来治疗LSCD的可能性。他们从健康供体的血液中提取血细胞，通过iPSC技术将其重编程为具有多能性的干细胞，并进一步分化为透明的角膜上皮细胞片。iPSC来源的角膜上皮细胞片具有高生长潜力，可覆盖角膜缺损，帮助修复角膜上皮组织。　　临床试验设计及主要发现　　该研究团队招募了2名男性和2名女性双眼LSCD患者，年龄在39至72岁之间。手术过程包括清除角膜表面的瘢痕组织，随后在患眼上缝合植入iPSC衍生的角膜上皮细胞片，并戴上柔性保护性隐形眼镜以帮助细胞片固定。在52周随访和额外1年的安全监测中，研究团队对患者进行了持续观察，以评估疗法的安全性及效果。　　试验数据显示，52周的随访期内，研究团队共记录了26起不良事件，包括18起与治疗眼相关的轻度事件、1起中度事件和7起非眼部的轻度事件。在随后的1年监测期间，记录到9起不良事件。尽管iPSC技术的潜在风险包括肿瘤发生，但在本研究中，4名患者在2年时间内均未出现肿瘤或免疫排斥反应，甚至两位未接受免疫抑制药物的患者也未出现排斥现象。　　疗效评估及潜在机制　　在第52周时，临床指标显示所有患者的患眼病程均得到缓解，视力明显改善，角膜混浊程度也有所降低。尽管有一名患者在1年监测期内视力稍有回退，但其余三名患者的视力改善效果均得以维持。研究团队指出，患者视力改善的原因尚不完全清楚，可能与移植的iPSC角膜上皮细胞片在角膜上存活、增殖有关。此外，移植手术前去除瘢痕组织也可能是视力恢复的一个因素，或许移植还刺激了患者自体细胞从邻近区域迁移至角膜，从而进一步促进了角膜功能恢复。　　未来研究的方向及临床意义　　此次研究标志着iPSC衍生的角膜上皮细胞片在LSCD治疗中的首次成功应用，验证了该技术的安全性和潜在疗效。研究团队计划在未来开展更大规模的临床试验，以更深入了解该疗法的长期效果和作用机制。若能通过大规模试验进一步证实疗效，iPSC角膜上皮细胞片有望成为LSCD患者的重要治疗选择，尤其是对双眼失去健康角膜缘干细胞的患者。　　从临床意义上看，这一突破性疗法不仅为LSCD患者带来了希望，还展示了iPSC技术在再生医学领域的广泛应用潜力。通过进一步优化iPSC的分化过程，未来可能实现更大规模、标准化的iPSC角膜上皮细胞片生产，降低成本，使更多患者能够受益。此外，本研究还为探索其他组织损伤和退行性疾病的iPSC衍生细胞治疗提供了宝贵的实践经验和理论依据。