胸腺是机体免疫系统的重要器官，对T细胞的正常发育和成熟具有关键作用。T细胞前体细胞从骨髓迁移到胸腺，在此经历多步分化过程，逐渐形成CD4+或CD8+的单阳性T细胞。这个过程对免疫系统的成熟至关重要。然而，随着年龄的增长，胸腺逐渐退化，导致免疫系统功能的减弱，增加了机体对感染、癌症及其他疾病的易感性。近日，武汉大学伍兵团队在《Nature Aging》期刊上发表了一篇研究论文，深入揭示了年龄相关胸腺退化的调控机制，并指出METTL3蛋白通过调节铁死亡途径影响胸腺细胞的发育及胸腺的衰老进程，为延缓胸腺退化提供了潜在的治疗策略。　　胸腺退化与T细胞发育的关系　　T细胞的发育过程复杂而精细，T细胞前体在胸腺中逐渐成熟，形成不同分化阶段的胸腺细胞，包括CD4- CD8-双阴性(DN)、未成熟单阳性(ISP)、以及CD4+ CD8+双阳性(DP)胸腺细胞等。在胸腺中，DP细胞进一步通过TCR选择过程，最终分化为具有免疫功能的单阳性(SP)T细胞。然而，随着年龄增长，胸腺退化引发了胸腺细胞的过早死亡，特别是DP细胞的过度凋亡，显著影响了T细胞的生成。研究发现，随着年龄增长，DP细胞的异常死亡可能与自身免疫、肿瘤发生及免疫缺陷的风险增加相关。因此，探讨胸腺退化中DP细胞的死亡机制尤为重要。　　铁死亡：一种新型细胞死亡途径　　在胸腺退化过程中，控制DP细胞的死亡是维持胸腺功能的关键之一。近年来，除了传统的凋亡机制外，铁死亡这一新兴的细胞死亡途径引起了广泛关注。铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡过程，主要由脂质过氧化反应引发。谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)作为关键酶，通过清除脂质过氧化物来阻止铁死亡的发生。当GPX4活性受损时，细胞内脂质过氧化物和活性氧(ROS)水平升高，进而引发铁死亡。研究表明，铁死亡在维持组织稳态和应对细胞应激反应中发挥重要作用，尤其是在衰老和癌症病理过程中。　　METTL3调控铁死亡，维持胸腺细胞的生存　　伍兵团队的研究发现，METTL3这一蛋白在年龄相关的胸腺退化过程中起到了调节铁死亡的关键作用。METTL3是一种m6A甲基转移酶样蛋白，其在年轻小鼠的DP胸腺细胞中大量表达，但随着年龄增长，其表达水平逐渐下降。通过对T细胞中特异性敲除METTL3，研究团队观察到DP细胞的存活显著减少，这表明METTL3在DP细胞的生存中起到重要作用。　　进一步研究发现，METTL3调控GPX4的表达，并通过阻止铁死亡信号传导来保护DP细胞免于过早衰老。在分子机制上，METTL3并非依赖其m6A甲基转移酶活性来调控GPX4的表达，而是通过翻译水平维持GPX4的稳定性。GPX4作为抑制铁死亡的核心酶，其稳定性直接关系到DP细胞的存活和功能。因此，METTL3调控GPX4表达，从而阻止铁死亡的发生，有助于延缓胸腺退化过程。　　铁死亡抑制剂：胸腺退化的潜在治疗途径　　在这项研究中，伍兵团队还尝试通过铁死亡抑制剂来延缓胸腺退化。实验表明，通过使用铁死亡抑制剂Ferrostain-1，可以显著减少DP细胞中的铁死亡，促进其存活，同时减轻了DP胸腺细胞的衰老特征。Ferrostain-1阻断了铁死亡的信号通路，从而保护DP细胞免于氧化应激损伤，延缓了胸腺的退化。这一结果进一步支持了METTL3和铁死亡在胸腺退化中的作用，表明通过调控铁死亡途径有望实现延缓胸腺衰老的目标。　　结论与展望　　该研究首次揭示了METTL3在调控年龄相关胸腺退化中的关键作用。METTL3通过维持GPX4的稳定性，抑制DP细胞中的铁死亡，保障了胸腺细胞的正常发育过程。这一研究为延缓胸腺退化、恢复免疫系统功能提供了新的理论依据和技术手段。此外，铁死亡抑制剂在胸腺退化中的潜在应用也为未来治疗衰老相关的免疫系统疾病开辟了新方向。　　总之，METTL3调控铁死亡机制的发现为胸腺退化机制提供了深刻见解，揭示了年龄增长过程中胸腺衰老的分子调控网络。通过靶向铁死亡途径，未来有望开发出有效延缓胸腺退化、增强免疫功能的治疗策略。这一研究不仅加深了对胸腺退化的理解，也为抗衰老和免疫调节的研究提供了全新思路。

　　近年来，免疫疗法在癌症治疗领域取得了显著进展，利用人体免疫系统来攻击肿瘤，极大地改善了一些血液类癌症的治疗效果。然而，这些疗法在实体瘤中的应用却未达到理想效果，部分原因在于复杂的肿瘤-免疫微环境(Tumor-Immune Microenvironment，TIME)，这一环境包含多种相互作用的免疫细胞，直接影响了免疫疗法的效果。尽管有证据表明靶向TIME中的单一免疫细胞类型有助于恢复抗肿瘤免疫反应，但由于TIME的多样性和复杂性，这种单一靶向策略往往难以充分发挥其治疗效果。多药物联合治疗已显示出一定潜力，但可能带来显著的毒性风险，且多种药物往往只是各自独立发挥作用，缺乏协同效应。　　为了突破这些瓶颈，北京大学陈鹏、席建忠，中国医学科学院肿瘤医院康晓征，南京大学李颜，北京大学第三医院林坚等科研团队开发了一种全新的多模态靶向嵌合体(Multi-TAC)。该研究成果于2024年11月5日发表在国际著名学术期刊《Cell》上，题为《Multimodal targeting chimeras enable integrated immunotherapy leveraging tumor-immune microenvironment》。研究团队通过三重正交偶联臂(Triple Orthogonal Linker，T-Linker)技术，将多种治疗模块整合至单一药物，形成Multi-TAC，以同时激活和招募多种免疫细胞，提升抗肿瘤免疫效果。该平台的高度模块化和可编程特性展现了在肿瘤治疗和其他医学领域的广泛应用潜力。　　在该研究中，T-Linker技术的核心作用在于将三种不同药物模块以高特异性方式整合至单一药剂，从而构建了Multi-TAC。Multi-TAC在TIME中可以同时招募多种免疫细胞，并实现对肿瘤的靶向结合，最终显著增强了实体瘤的免疫治疗效果。在此过程中，研究人员特别利用纳米抗体(nanobody)作为模块的一部分，这种抗体由于体积小，能够更好地穿透实体瘤并达到肿瘤深处。研究团队开发的EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC，可与肿瘤细胞表面的表皮生长因子受体(EGFR)、T细胞表面的CD3以及树突状细胞(DC)表面的PD-L1结合，从而实现T细胞和DC细胞的共同招募，使两种免疫细胞对肿瘤产生靶向作用。　　在体外实验和多种人源化小鼠模型中，EGFR-CD3-PDL1 Multi-TAC的抗肿瘤效果得到了充分验证。这一系统在不同的癌症类型中表现出强大的免疫激活功能，特别是在6种癌症的44个患者来源肿瘤模型中，T细胞和DC细胞的协同作用达到了75%的总有效率。这一结果不仅证明了Multi-TAC的强大抗肿瘤免疫效果，也为其临床应用提供了宝贵的实验依据。　　研究人员进一步开发了适用于不同免疫细胞组合的Multi-TAC，如可同时招募T细胞和自然杀伤细胞(NK细胞)或髓样细胞的嵌合体。与传统疗法相比，这种整合了多个免疫激活模块的治疗方式显著提升了治疗效果，使不同免疫细胞在同一药物系统中实现协同作用，具有重要的临床价值。　　这一研究展示了Multi-TAC技术的多种创新特点。首先，它突破了传统单靶点治疗的限制，能够在肿瘤微环境内多靶点同步激活多种免疫细胞。其次，Multi-TAC技术具备高度模块化和可编程性，研究人员可以根据不同癌症或个体患者的需求，对T-Linker的偶联臂进行调整，以整合所需的多种药物模块，使其具有定制化潜力。特别是通过整合纳米抗体模块，Multi-TAC能够高效穿透实体瘤，解决了传统免疫疗法在实体瘤治疗中的挑战。　　此外，Multi-TAC的多模态平台设计也开创了肿瘤免疫疗法的新模式。相比传统的联合用药，Multi-TAC将多个治疗模块整合在单一药剂中，有效降低了多药物联合带来的毒性风险。通过在TIME中协调不同类型免疫细胞的招募和激活，Multi-TAC在提高疗效的同时显著增强了药物的安全性。未来，随着更精准的模块选择和纳米抗体的进一步优化，这一平台有望在免疫治疗和其他医学领域发挥更广泛的应用潜力。　　总体而言，该研究成功开发了一个可编程且多模态的免疫治疗平台——Multi-TAC。通过T-Linker技术，研究人员首次实现了在一个系统内整合多个免疫激活模块，使T细胞、DC细胞、NK细胞及髓样细胞等在TIME中得以同步激活，增强了免疫疗法在实体瘤中的效果。Multi-TAC的模块化和可编程性为未来多模态治疗技术的进一步创新奠定了基础，也为癌症免疫治疗开辟了全新方向。

　　近日，北京生命科学研究所与清华大学生物医学交叉研究院韩霆实验室和黄牛实验室在《Cell》杂志上发表了一项开创性研究，文章题为“Selective degradation of multimeric proteins by TRIM21-based molecular glue and PROTAC degraders”。该研究揭示了乙酰丙嗪代谢产物(S)-ACE-OH能够作为分子胶，与E3泛素连接酶TRIM21相互作用，进而引导新型TrimTAC分子选择性降解多聚蛋白，而不影响单体蛋白的稳定性。这一发现为治疗因蛋白异常聚集引起的疾病，如自身免疫性疾病、神经退行性疾病和癌症，提供了新的思路和潜在的技术手段。　　在研究的最初阶段，科研团队通过高通量筛选发现乙酰丙嗪(ACE)能够在干扰素存在的情况下有效杀伤非小细胞肺癌细胞系A549。进一步实验表明，乙酰丙嗪对某些肿瘤细胞系具有选择性毒性，但对其他肿瘤细胞系以及正常细胞影响较小。研究发现，这种选择性效果与ACE代谢为其(S)-羟基乙基丙嗪(ACE-OH)的代谢产物有关。随后，研究人员通过全基因组CRISPR筛选技术识别出TRIM21是(S)-ACE-OH诱导肿瘤细胞死亡的关键分子。　　TRIM21作为一种先天免疫受体，在抗病毒免疫反应中扮演重要角色。通常情况下，它通过与抗体的Fc片段结合来识别并摧毁被抗体包裹的病毒。这种识别过程主要依赖于TRIM21的PRYSPRY结构域中的疏水口袋。通过对TRIM21的疏水口袋进行点突变研究，科研团队发现了关键氨基酸残基W381A和W383A对乙酰丙嗪活性的阻断作用，表明TRIM21与(S)-ACE-OH的结合位点与其结合抗体的Fc口袋位置重合。此外，D355A突变的结果增强了乙酰丙嗪对细胞的敏感性，这一发现进一步验证了TRIM21对(S)-ACE-OH细胞毒性的调控作用。　　在研究TRIM21功能的过程中，团队发现(S)-ACE-OH可以通过TRIM21引发多个核孔蛋白的降解，如NUP35、SMPD4和GLE1，从而影响细胞核与细胞质之间的物质传输功能。利用CRISPR-suppressor扫描和PML-degron蛋白融合实验，研究人员确定了核孔复合体的靶蛋白NUP98为TRIM21的主要作用对象。随后，研究人员在体外实验中重构了(S)-ACE-OH、TRIM21和NUP98之间的三元复合物，并通过GST pulldown和等温滴定量热法(ITC)证实了(S)-ACE-OH作为分子胶的活性。这一发现意味着(S)-ACE-OH可以在细胞内促使特定的多聚蛋白与TRIM21结合，从而引发蛋白的特异性降解。　　基于上述发现，研究团队利用X射线晶体学结构解析技术，获得了乙酰丙嗪代谢产物与TRIM21复合物的共晶结构，并以此为基础设计了新型TRIM21依赖的PROTAC分子——TrimTAC。这种TrimTAC分子在实验中显示出对多聚蛋白的选择性降解作用，而不会影响单体蛋白的稳定性。与传统的CRBN依赖的PROTAC相比，TrimTAC的多聚蛋白选择性降解能力来源于TRIM21的特性：当TRIM21结合多聚蛋白时，其RING结构域发生二聚化，激活E3泛素连接酶功能，诱导靶蛋白的降解。因此，TrimTAC为开发针对蛋白聚集相关疾病的精准疗法提供了新思路。　　为验证TrimTAC在疾病治疗中的潜力，研究人员开展了对胞质DNA诱导的cGAS聚集体的选择性降解实验。cGAS是参与细胞抗病毒免疫的关键蛋白，其聚集与胞质DNA的免疫识别密切相关。这项实验展示了TrimTAC在降解病理性蛋白聚集方面的应用前景，尤其是在自体免疫性疾病的治疗上可能带来新的突破。　　综上所述，本研究不仅揭示了(S)-ACE-OH作为TRIM21依赖分子胶的特性，还成功设计出具有选择性降解多聚蛋白功能的TrimTAC分子。由于蛋白异常聚集会导致多种严重疾病，包括神经退行性疾病、自身免疫疾病以及癌症等，TrimTAC技术展示了广阔的应用前景。目前，研究团队正在基于这些发现进一步合作，利用虚拟筛选技术寻找更多TRIM21配体分子，为TrimTAC药物的后续开发奠定坚实的基础。

　　近日，剑桥大学Stefano Pluchino研究团队在《Cell Stem Cell》发表了一篇关于多发性硬化(PMS)患者神经干细胞代谢异常的文章。该研究通过对PMS患者的成纤维细胞进行诱导，生成了诱导性神经干细胞(iNSCs)，并发现这些细胞表现出衰老、炎症反应增强和代谢水平提高的特征。特别地，该团队发现，PMS患者iNSCs中的胆固醇合成水平显著升高，导致神经毒性增强，抑制胆固醇合成的药物可以在一定程度上改善这一毒性表现。　　1. PMS患者神经干细胞表现出衰老特征　　首先，研究团队对PMS患者皮肤中的成纤维细胞进行了诱导，生成了诱导性神经干细胞。尽管iNSC可以通过诱导多能干细胞(iPSC)获得，但传统的iPSC重编程会使表观遗传特征年轻化，可能会掩盖衰老细胞的特点。为此，研究团队采用直接重编程技术，尽可能保留了衰老相关的表观遗传标记，生成的PMS患者iNSC细胞表现出典型的衰老标志，如衰老相关基因CDKN2A显著升高。　　2. PMS患者iNSCs的蛋白质组分析揭示炎症和代谢异常　　研究团队通过蛋白质组学分析，发现PMS患者的iNSC细胞中与炎症信号传导和代谢相关的蛋白质表达显著变化，反映出这些细胞表现出更高的代谢水平。为了进一步验证这一代谢异常，研究人员测定了细胞内外的葡萄糖、乳酸、谷氨酰胺和丙酮酸等代谢产物的水平。结果显示，与健康对照组相比，PMS iNSC细胞中的葡萄糖消耗增加，乳酸水平显著升高，而谷氨酰胺和丙酮酸水平无显著差异，这表明糖酵解代谢通路在PMS iNSC细胞中异常活跃。　　进一步的同位素示踪实验也证实，PMS iNSC细胞的代谢途径活性显著增加，包括糖酵解途径、磷酸戊糖途径和三羧酸循环(TCA循环)。此外，这些细胞中由葡萄糖合成的脂肪酸含量也明显增加，尤其是不饱和脂肪酸。研究人员注意到，PMS iNSC细胞中胆固醇合成上调，并伴随着细胞内胆固醇水平升高。　　3. 胆固醇代谢异常及脂滴积累　　为了进一步研究PMS iNSC细胞中脂质异常累积的原因，研究团队对细胞和条件培养基进行了脂质组学分析，发现多种脂类水平明显升高，尤其是胆固醇酯，且这些细胞中存在显著的脂滴积累。这种脂质积累表明PMS iNSC细胞代谢异常可能会导致胆固醇代谢失衡。为探究是否能够通过药物干预调控胆固醇水平，研究人员使用了HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他汀(SV)，该药物可通过抑制胆固醇合成途径的关键酶HMGCR来降低胆固醇水平。结果显示，经过SV处理的PMS iNSC细胞中脂滴和胆固醇酯含量显著降低，这表明胆固醇合成抑制剂能够部分恢复PMS iNSC细胞的脂质代谢平衡。　　4. 衰老相关分泌表型(SASP)的神经毒性作用　　通过对PMS iNSC细胞的条件培养基进行蛋白质组分析，研究人员发现这些细胞表现出显著的衰老相关分泌表型(SASP)，其特征包括多种具有神经毒性的炎症因子水平升高。SASP因子的增加可能加剧了PMS iNSC细胞的神经毒性，从而可能对中枢神经系统产生不利影响。进一步分析揭示，这些SASP因子包含六种上调的转录因子，包括E2F1、EGR1、WT1、SP1、c-JUN和JUNB，其中部分因子受到胆固醇水平的调控。　　通过进一步的药物实验，研究团队再次使用SV抑制PMS iNSC细胞中胆固醇合成，结果发现神经毒性分泌组显著下降，恢复到了健康细胞的状态。这一结果表明，胆固醇合成途径可能是导致PMS iNSC细胞神经毒性增加的关键因素。　　5. 研究意义与展望　　该研究揭示了PMS患者的iNSC细胞代谢异常导致神经毒性增加的机制，尤其是胆固醇合成的增加在其中扮演了重要角色。研究结果表明，通过使用胆固醇合成抑制剂如辛伐他汀，可能有望改善PMS iNSC的神经毒性特征，从而为多发性硬化的治疗提供新思路。该研究为了解PMS患者的疾病机制提供了新的见解，也提示未来的治疗策略可以针对胆固醇代谢异常进行干预，以缓解疾病的进展。　　在多发性硬化的治疗领域，这项研究不仅对神经干细胞研究产生了重大影响，也为研究PMS患者特有的细胞代谢异常和神经毒性提供了新的研究模型。研究结果表明，胆固醇代谢紊乱可能是PMS神经退行性变化的重要驱动因素。未来，有望通过调整胆固醇代谢来开发更多创新的治疗方法，提高多发性硬化患者的生活质量。

　　德克萨斯大学医学分部的陈昀峰团队近期在《Nature Communications》上发表了最新研究，详细介绍了他们开发的多参数血栓检测平台及其在揭示高血压和衰老如何影响机械力驱动的血栓形成方面的应用。这项研究为血栓检测和抗血栓治疗提供了新思路，推动了心血管疾病研究的进展。　　该检测平台结合多色荧光成像与微流体技术，能够在多维度上刻画血栓特征。研究团队设计了一个血栓“条形码系统”，通过标记血小板表面和血栓内的关键成分，准确识别个体血栓特征。这种创新的标记法允许科学家从七个指标角度评估血栓情况，涵盖了血小板、纤维蛋白原、血管性血友病因子(VWF)、P-选择素、磷脂酰丝氨酸(PS)及不同活化状态的整合素αIIbβ3等。该系统能有效简化血栓特征的评估，并能够快速对比抗血栓药物的不同效力，为个体化抗血栓治疗带来了潜力。　　研究的一个关键发现是高血压和衰老会显著增强力学驱动血栓的形成，并提高血小板的激活水平。通过该平台的七个维度分析，研究表明高血压患者及老年个体的血栓体积增大，并且纤维蛋白原和整合素αIIbβ3的E+和完全激活水平也随之升高。此外，具备高血压和老年双重风险的个体，其血栓体积和激活水平进一步升高。研究团队认为，这些风险因素的叠加效应可能导致此类人群的心血管疾病风险更高。　　为深入探讨这种机制，研究进一步探索了GPIbα-整合素αIIbβ3力学传感轴对血小板聚集的影响。通过一系列实验，研究发现高血压会导致血小板表面的GPIbα通道高度敏感，能够增强与VWF的结合，从而激发更强的力学信号传导，并加速整合素αIIbβ3的激活。这些发现表明，高血压使血小板在未受刺激情况下就处于激活状态，而这种状态的增强使高血压患者更易发生动脉血栓，显著增加心血管疾病风险。　　在研究中，团队通过抑制血小板表面蛋白(如GPIbα和整合素αIIbβ3)的不同结合，分析了每种蛋白在力学驱动血小板聚集中的作用。他们发现，抑制GPIbα和VWF的结合导致血栓体积缩小，并使VWF和P-选择素水平降低。类似地，抑制整合素αIIbβ3与纤维蛋白原的结合也会产生不同的效果，而完全抑制整合素αIIbβ3的结合则会大幅减少血小板聚集的几种关键成分。研究将这些不同的实验结果通过条形码系统简化为一系列“效果条形码”，并发现它们能够反映不同抑制靶点的具体作用机制。这种条形码系统为评估抗血栓药物的效果提供了便捷的方法，使药物筛选过程大大简化。　　团队还进一步测试了“血栓特征检测法”在不同健康状态下的应用。研究选取了年轻健康者、高龄健康者、年轻高血压患者和高龄高血压患者四类志愿者，发现高血压与高龄均会导致血栓特征异常。具体表现为血栓尺寸增大，纤维蛋白原、E+整合素αIIbβ3和完全激活整合素αIIbβ3的水平显著提升。这种血栓异常情况独立于个体的其他健康指标，如血糖、BMI和血脂，表明高血压作为单一因素已足以导致血栓风险增加。　　研究认为，当前临床上缺乏可以有效评估个体血栓风险的检测方法，医生只能根据病史和风险因素作出粗略判断。而血栓特征检测法能够准确识别血栓异常的特征，为临床应用提供了更精准的判断工具。未来若能推广至临床领域，这项技术有望帮助医生通过个性化的血栓特征信息制定个体化的抗血栓治疗策略。　　除了提出新的血栓检测工具，研究还揭示了高血压患者为何具有更高的机械力驱动血小板聚集的风险。团队发现，E+整合素αIIbβ3在高血压患者的血栓形成中发挥了核心作用。研究基于2019年陈昀峰团队在《Nature Materials》上的发现，即E+整合素αIIbβ3是力学驱动血小板聚集的关键因素，进一步指出GPIbα的力学信号传导导致整合素αIIbβ3的激活。　　通过深入分析血小板的活化机制，研究团队提出了新的治疗假设。由于高血压引发的机械驱动血小板聚集无法被传统的抗血小板药物(如阿司匹林和P2Y12抑制剂)有效抑制，这可能是高血压患者在抗血栓治疗中出现耐药性的原因。因此，未来的研究可以聚焦于开发靶向机械力驱动血小板聚集的新型药物，从而在根本上改善此类高风险人群的血栓防治效果。　　通讯作者陈昀峰博士指出，高血压和衰老如何引发力学驱动的血小板聚集增加了心血管疾病的风险，但以往研究仅限于健康人群的血栓形成研究。该研究首次揭示了高血压和衰老会导致机械驱动血小板聚集显著增强的现象，为未来抗血栓治疗带来了新思路。这项研究不仅为心血管疾病的风险评估和治疗提供了新见解，也为个性化治疗策略的发展铺平了道路，未来有望成为疾病预防和治疗领域的重要突破口。

　　近年来，关于肠道微生物对神经退行性疾病的影响，特别是阿尔茨海默病的研究日益增多。肠-脑轴的概念不仅揭示了微生物群对中枢神经系统健康的重要性，也逐步揭开了肠道微生物在神经退行性病变中的调节机制。近日，首都医科大学张晨教授、王伟教授、刘希成教授等人发表在《Cell Metabolism》的一项研究表明，通过调控肠道微生物及其代谢产物溶血磷脂酰胆碱(LPC)，可有效缓解阿尔茨海默病小鼠的病理特征。这一发现不仅为理解阿尔茨海默病的发病机制提供了新的视角，也提出了潜在的治疗新方向。　　一、研究背景与阿尔茨海默病相关肠道菌群的特征　　阿尔茨海默病是一种严重影响认知功能的神经退行性疾病，其核心病理特征为大脑中β淀粉样蛋白(Aβ)的异常沉积、神经突触功能受损、神经胶质细胞增生及髓鞘变性。过去的研究表明，阿尔茨海默病患者常伴有肠道微生物失调，表现为微生物群的丰度和多样性显著改变。无菌淀粉样变性转基因小鼠模型实验也支持这一观点。研究发现，转移肠道菌群后，其Aβ沉积显著增加，进一步揭示了肠道微生物与阿尔茨海默病病理发展的关联。　　然而，微生物如何调节阿尔茨海默病的具体机制仍不清楚。此次研究特别关注拟杆菌属与梭菌属的变化，发现阿尔茨海默病小鼠中梭菌属扩张及拟杆菌属缺失的特征。这一特征与Aβ负荷呈正相关。研究表明，通过补充拟杆菌或其代谢产物LPC，可改善阿尔茨海默病小鼠的病理状态，为进一步理解微生物-代谢物在疾病调控中的作用奠定了基础。　　二、肠道微生物-代谢物-GPR119-铁死亡信号轴的调控机制　　在本研究中，研究团队通过阿尔茨海默病小鼠模型(5xFAD模型)系统性地分析了肠道微生物的组成变化及其对疾病进展的影响。研究发现，拟杆菌缺失与Aβ沉积密切相关，并且在小鼠大脑中，LPC作为代谢产物，通过GPR119(孤儿受体)介导的信号通路对阿尔茨海默病产生调节作用。具体来说，LPC与GPR119结合后抑制ACSL4表达，从而阻断铁死亡通路。铁死亡是一种依赖铁的程序性细胞死亡模式，通常伴随脂质过氧化物的累积，损伤神经元。　　在阿尔茨海默病小鼠模型中，补充LPC不仅抑制了铁死亡，还能有效减轻Aβ负荷，恢复突触功能，并减少髓鞘变性。通过这种方式，研究表明了“拟杆菌-LPC-GPR119-铁死亡信号轴”在阿尔茨海默病中的保护作用。这一发现表明，通过调节肠道菌群组成以及微生物代谢物LPC的水平，有望控制阿尔茨海默病的病理进展。　　三、溶血磷脂酰胆碱(LPC)对阿尔茨海默病病理的改善　　LPC作为一种关键的肠道微生物代谢产物，在阿尔茨海默病的防治中展现了显著效果。研究发现，将拟杆菌及其代谢产物LPC递送至阿尔茨海默病小鼠体内，不仅降低了Aβ沉积负荷，还显著改善了突触功能，减少了胶质细胞增生和髓鞘变性。此外，LPC还能够通过孤儿受体GPR119调控铁死亡通路，减少脂质过氧化，保护神经元不受进一步损伤。　　对阿尔茨海默病患者的粪便和血清样本分析也显示了与健康人相比，患者体内的拟杆菌属和LPC水平显著降低。这一结果表明，LPC缺乏可能是导致阿尔茨海默病相关病理的重要因素。通过补充外源性LPC或拟杆菌，可能有望恢复患者体内的LPC水平，从而调控铁死亡，改善阿尔茨海默病的病理状态。　　四、对阿尔茨海默病潜在治疗方案的启示　　此次研究揭示的“拟杆菌-LPC-GPR119-铁死亡信号轴”不仅为理解阿尔茨海默病提供了新的分子机制，也为治疗这一疾病带来了新的思路。使用特定的肠道微生物(如卵形拟杆菌)或其代谢产物(如LPC)进行干预，可能成为阿尔茨海默病防治的一种可行方案。这一策略特别适用于当前难以有效治疗阿尔茨海默病的困境，或能通过微生态调节补充传统治疗方案的不足。　　此外，本研究还提示，GPR119的激动剂可能是潜在的治疗药物。由于GPR119在阿尔茨海默病的调节中具有重要作用，通过激活GPR119通路，能够抑制ACSL4的表达，从而有效阻断铁死亡。这一发现为开发新型的药物干预手段提供了依据，未来的药物研发可将GPR119作为关键靶点，以期进一步改善患者的认知功能。　　五、结论与展望　　总而言之，该研究揭示了肠道微生物在阿尔茨海默病中的重要调控机制，提出了“拟杆菌-LPC-GPR119-铁死亡信号轴”这一新颖的调控途径。通过对阿尔茨海默病小鼠模型的实验，研究团队证实，补充卵形拟杆菌或其代谢产物LPC能够减轻Aβ积累、恢复突触功能、减少胶质细胞增生，并改善认知障碍。LPC通过GPR119调节铁死亡，从而保护神经细胞不受过氧化损伤。这一发现不仅为肠道微生物与大脑之间的相互作用提供了新证据，也为阿尔茨海默病的治疗策略拓展了新的可能性。　　未来研究可进一步探索肠道微生物在其他神经退行性疾病中的作用，并针对人类患者进行更多临床试验，以验证该机制的实际疗效。此外，深入了解GPR119在不同细胞类型中的作用和具体的信号通路，将有助于开发更具针对性的治疗手段。总体而言，本研究为阿尔茨海默病的预防和治疗提供了新的理论基础，也展示了微生物群在疾病干预中的巨大潜力。

　　随着全球气温逐年上升，如何有效帮助老年人应对炎热的环境成为了公共健康领域的焦点。近期，加拿大渥太华大学和渥太华医院研究所的科研团队在《美国医学会杂志》上发表了一项研究，针对风扇在极端高温下对老年人降温效果的评估。研究结果表明，在室温超过35℃的情况下，风扇无法有效降低老年人的核心体温峰值，因此不能作为高温环境下老年人独立使用的降温措施。这一发现引发了对老年人应对高温环境方式的深刻思考。　　一、研究设计与实验过程　　该项研究在加拿大渥太华进行，共纳入18位年龄在65-85岁之间的老年人，男性和女性均有参与，旨在模拟老年人生活中可能面临的高温环境。实验室环境温度设为36℃，相对湿度为45%，通过风扇提供不同风速以测试其降温效果。参与者在8小时内接受三种不同风速下的测试：分别是0m/s、2m/s和4m/s的风速。每次测试之间至少间隔6天，以确保参与者的身体在每次暴露后得以恢复。　　实验期间，参与者每隔两小时需进行10分钟的轻度步行，以模拟日常活动;饮水不限，以避免脱水对核心体温的干扰。研究的主要目标为在8小时暴露期间，观察不同风速下参与者的核心体温峰值变化，最小的临床有效降温定义为核心体温下降≥0.2℃。　　二、研究结果：核心体温峰值无显著降低　　实验结果显示，三种风速下的平均核心体温峰值相同，均为38.3℃。这表明，在36℃的高温环境中，风扇的风速变化对老年人的核心体温峰值没有显著影响。此外，与不使用风扇的对照组(0m/s)相比，使用风速为2m/s和4m/s的风扇并未达到临床上有意义的体温下降标准(即≥0.2℃)。　　三、次要指标：风速对心率与热不适的影响　　尽管核心体温峰值未见显著降低，研究团队观察到一些次要指标的差异。例如，在2m/s风速下，参与者的核心体温和心率在8小时结束时略有下降，但数值变化较小，分别为38.0℃对比38.1℃(体温)和76次/分钟对比81次/分钟(心率)。然而，这些降幅均未达到有临床意义的标准(核心体温≥0.3°C，心率降低5次/分钟)。　　在主观舒适度方面，使用风扇对热不适感的确有所改善。特别是4m/s风速下，参与者自述的热不适评分从10mm降低至-9mm，接近舒适水平。该研究中的热不适评估以0mm为中立，-50mm为非常舒适，50mm为极度不适。虽然主观感受稍有改善，但并未伴随核心体温的大幅度降低。　　四、其他生理指标无显著变化　　研究中还对其他生理指标进行观察，如血压、心率-收缩压乘积、液体摄入量、液体损失(体质量变化百分比)和血浆体积变化(基于血红蛋白和红细胞比容估算)。这些次要指标在不同风速下均无显著变化，表明风扇在极端高温环境下对老年人身体其他方面的生理反应也没有显著改善效果。　　五、研究结论及公共健康建议　　基于该研究结果，研究团队认为风扇在超过35℃的高温环境中无法显著降低老年人的核心体温峰值，因此不应作为此类环境下老年人独立使用的降温手段。研究指出，老年人由于汗腺功能减退，体温调节能力下降，在高温中使用风扇反而可能加剧体内水分流失，增加热应激风险。　　该结论与先前一项基于生物物理模型的研究结果一致。生物物理建模显示，在气温高于35℃的环境中，风扇增加汗液蒸发的益处不足以使核心体温显著下降。特别是对65岁以上的群体而言，风扇的降温效果有限，且可能伴随额外的脱水风险。　　六、未来的气候挑战与保护措施　　随着气候变化加剧，高温事件的频率和强度逐年增加，老年群体面对极端气温的挑战也逐步上升。研究的第一作者Fergus K. O'Connor博士指出，鉴于风扇在高温环境中对老年人有限的降温效果，公共卫生机构有责任为老年人群体制定更安全、有效的降温方案。例如，为高温地区的脆弱群体提供空调或其他有效的降温设施。对于无空调设备的高温环境，应当采取措施保障老年人健康，如建立社区降温中心、提供便携降温设备等。　　总结　　此次研究明确了风扇在35℃以上极端高温环境中对老年人核心体温的影响，揭示了其降温作用的局限性。对于未来的公共健康政策和临床实践来说，这一发现具有重要意义。风扇虽可以在中等温度下缓解老年人的热不适，但在极端高温条件下，风扇无法提供足够的降温效果，甚至可能带来健康风险。为保护老年人等脆弱群体，应当考虑将风扇与其他降温措施结合使用，或通过增加空气流通、安装降温设施来更好地应对气候变化带来的健康挑战。

　　近年来，癌症治疗中如何增强机体的抗肿瘤免疫反应逐渐成为热点研究领域。清华大学药学院唐海东课题组近日在《Cell Reports》上发表了题为《PD-L1 protects tumor-associated dendritic cells from ferroptosis during immunogenic chemotherapy》的研究论文，揭示了PD-L1在免疫原性化疗中保护肿瘤相关树突状细胞免于铁死亡的重要作用，为优化癌症治疗策略提供了新视角。　　该研究的重点在于分析PD-L1在肿瘤免疫治疗过程中的具体作用，特别是在免疫原性化疗期间保护树突状细胞免于铁死亡的机制。树突状细胞是关键的抗原呈递细胞，能够激活T细胞，从而启动机体的抗肿瘤免疫反应。然而，在化疗环境中，这些细胞常常面临因氧化应激导致的铁死亡风险，PD-L1的存在则对这种死亡形式有重要抑制作用。研究结果表明，当PD-L1表达缺失时，树突状细胞对化疗药物更为敏感，易发生铁死亡。这种细胞死亡类型是依赖铁元素的程序性死亡形式，常常伴随脂质过氧化物的过量积累。PD-L1的保护作用缺失将导致树突状细胞数量减少，从而削弱体内的抗肿瘤免疫反应。　　从分子机制上看，PD-L1的保护作用是通过调控一种关键抗氧化分子SLC7A11的表达来实现的。SLC7A11是一种能够抑制脂质过氧化累积的分子，从而避免树突状细胞发生铁死亡。研究发现，PD-L1缺失会导致SLC7A11表达下调，增加脂质过氧化物水平，使得树突状细胞更易受到化疗药物的氧化损伤，最终导致细胞毒性增强。这样一来，PD-L1在化疗期间对树突状细胞的保护作用尤为重要，它帮助保持树突状细胞的存活和功能，从而在一定程度上增强了肿瘤特异性免疫应答。　　进一步的实验中，研究团队在PD-L1缺失的小鼠模型中发现，肿瘤特异性T细胞的激活显著下降。这表明PD-L1不仅对树突状细胞的存活有关键作用，而且对其抗原呈递功能也起着重要支持作用。在PD-L1缺失的条件下，树突状细胞由于铁死亡导致数量下降，削弱了其激活T细胞的能力，进而影响了抗肿瘤免疫反应的强度。因此，PD-L1的存在对维持肿瘤环境中树突状细胞的活性和数量起到了保护作用。　　研究团队还通过临床分析发现，癌症患者树突状细胞上PD-L1的表达水平与其接受免疫原性化疗后的治疗效果密切相关。换言之，树突状细胞上PD-L1的表达不仅是免疫检查点分子，还可能成为预测患者对化疗反应的潜在生物标志物。高水平的PD-L1表达可能预示着患者对化疗的良好反应，反之，PD-L1表达水平低的患者可能在化疗中面临更大的树突状细胞铁死亡风险，从而削弱了其抗肿瘤免疫反应。　　进一步机制研究表明，PD-L1通过调节SLC7A11的mRNA稳定性来保护其表达水平，防止其降解，从而持续抑制脂质过氧化累积。这一机制为我们理解PD-L1如何在化疗中保护树突状细胞提供了新的解释。PD-L1稳定SLC7A11的表达，使得树突状细胞能够有效应对化疗药物引发的氧化应激反应，避免因脂质过氧化而发生的细胞死亡。因此，在树突状细胞中，PD-L1不仅仅是一个免疫检查点分子，它还通过上调SLC7A11表达、抑制脂质过氧化作用而保护树突状细胞免受化疗的毒性影响。这一保护作用的缺失将导致树突状细胞铁死亡增加，肿瘤特异性T细胞的激活减少，从而削弱机体的抗肿瘤能力。　　该研究不仅为PD-L1的多重功能提供了新的见解，还为如何在癌症治疗中优化免疫反应提出了新的思路。PD-L1在不同肿瘤类型和治疗方法中的作用值得深入探索，其在化疗中的保护作用也可能为未来的联合治疗策略提供理论支持。例如，PD-L1的表达水平可能用于指导个体化治疗，使得化疗药物的应用更加精准，从而实现更有效的抗肿瘤免疫反应。　　总的来说，该研究揭示了PD-L1在树突状细胞保护和抗肿瘤免疫中的双重作用。PD-L1不仅作为免疫检查点分子发挥作用，还通过调控SLC7A11表达抑制脂质过氧化，从而防止树突状细胞在化疗中发生铁死亡。这一保护机制的发现将为癌症治疗提供新的研究方向，有望推动未来更为精准的联合免疫治疗策略的发展。

　　急性缺血性卒中(AIS)是一种突发性脑血管疾病，早期诊断和治疗对于降低病死率和提高患者功能恢复至关重要。《中国急性缺血性卒中诊治指南2023》明确指出，在发病4.5小时内符合适应证的患者应尽快接受静脉溶栓治疗。阿替普酶和替奈普酶作为当前常用的溶栓药物，因其在不同溶栓机制和药理特性上的差异，近年来受到了研究和临床关注。　　阿替普酶是一种重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)，长期以来被认为是急性缺血性卒中溶栓治疗的标准药物。它通过激活纤溶酶原分解血栓，恢复血流，从而减少脑组织的缺血损伤。然而，替奈普酶作为阿替普酶的变构体，具有更高的纤维蛋白特异性和较长的半衰期，这使其能够以单次注射方式迅速给药，从而可能为患者争取更多的救治时间。因此，哪种药物效果更优的问题日益引发学术界和临床工作者的广泛讨论。　　2023年，一项由雅典大学研究团队在《神经病学》杂志上发表的系统性回顾和Meta分析研究，集中分析了阿替普酶与替奈普酶在急性缺血性卒中患者中疗效和安全性的差异。该研究聚焦在发病后4.5小时内接受治疗的患者，汇总了迄今为止所有相关的随机对照临床试验数据，为临床用药选择提供了重要依据。　　研究团队在MEDLINE和Scopus数据库中检索了截至2024年5月16日发表的符合条件的文献，涵盖了相关论文、已发表的研究参考文献和国际会议的摘要内容。最终纳入的11项临床试验包含了3788例接受替奈普酶治疗和3757例接受阿替普酶治疗的患者数据。通过对这些数据的深入分析，研究团队将主要结局设定为3个月后患者的极好功能恢复情况，以改良Rankin量表(mRS)评分≤1为标准。同时，次要结局包括3个月后良好的功能恢复(mRS≤2)、残疾评分降低(所有mRS评分减少≥1)、症状性颅内出血和全因死亡。　　分析结果显示，在主要结局方面，替奈普酶组的患者在3个月后达到极好功能结局的比例比阿替普酶组高出5%，这表明替奈普酶在促进急性缺血性卒中患者的功能恢复上具备一定优势。此外，在次要结局中，替奈普酶组患者3个月后残疾评分下降的可能性比阿替普酶组高出10%，且达到良好功能结局的可能性比阿替普酶组增加3%，但该差异无显著统计学意义。与此同时，在症状性颅内出血和全因死亡率方面，阿替普酶与替奈普酶组之间没有显著差异，这表明二者在安全性上相似。　　这些研究结果与此前对6项真实世界研究的Meta分析以及2022年一项大型真实世界研究的结论一致，即替奈普酶在急性缺血性卒中患者中的应用可能更有利于功能恢复。研究人员认为，这项Meta分析总结的结果为临床用药选择提供了有力支持，表明在合适的治疗时间窗内，替奈普酶可能是更优的选择。基于现有证据，溶栓药物的应用可以逐步从阿替普酶向替奈普酶过渡，以更好地改善患者的预后。　　此外，该Meta分析研究还揭示了一些潜在的临床影响因素。首先，在急性缺血性卒中患者的治疗中，时间是关键因素。替奈普酶的单次给药特性使其适合在4.5小时内快速施用，对于救治时间紧迫的患者来说，这一特性尤其重要。其次，研究表明，替奈普酶在提高功能恢复率和减少残疾方面的潜在优势，为溶栓治疗的发展指明了新的方向。然而，值得注意的是，虽然替奈普酶在某些次要结局上展现了优势，但对于发病4.5小时后才接受治疗的患者，目前尚缺乏明确的疗效数据。因此，未来的研究应进一步探索其在更长时间窗下的应用效果。　　总的来说，这项系统性回顾和Meta分析为溶栓药物的选择提供了重要证据。对急性缺血性卒中患者而言，尽早、合理地使用溶栓药物是改善预后的关键。替奈普酶在功能恢复和减少残疾方面的潜在优势，进一步推动了临床从阿替普酶向替奈普酶过渡的进程。但无论采用何种药物，严格筛选适应证、禁忌证和相对禁忌证，并在发病后4.5小时内进行溶栓治疗，仍然是实现理想治疗效果的前提。

　　肝细胞癌(HCC)是全球范围内癌症相关死亡的第三大原因。高发病率和高死亡率使得HCC成为亟待攻克的重大健康难题。HCC的治疗效果往往受到免疫抑制微环境的限制，这阻碍了免疫疗法在HCC中的疗效。为了破解这一难题，上海东方肝胆外科医院的研究团队在《Gut》期刊上发表了关于跨膜蛋白ADCY7对肝细胞癌的调控机制研究，提出了一种通过激活CD8+ T细胞介导的抗肿瘤反应抑制HCC的新方法。这一研究发现为HCC的免疫治疗提供了新的思路，并可能成为一种潜在的治疗靶点。　　ADCY7的发现与在肝细胞癌中的作用　　在研究中，付静团队首先通过CRISPR基因组筛选技术，寻找出ADCY7在肝细胞癌的免疫反应中具有显著作用。ADCY7的缺失会削弱T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，而其表达则与较好的患者预后相关。研究表明，ADCY7编码的蛋白质在HCC组织中虽然表达量有所下降，但其高表达与良好预后和免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗敏感性具有显著关联。进一步的Cox回归分析显示，ADCY7具有成为HCC独立预后因子的潜力。这一发现提示，ADCY7可能是调控HCC免疫反应的关键因子。　　ADCY7对T细胞介导的免疫调控作用　　研究团队的实验发现，ADCY7并非通过直接作用于肿瘤细胞来抑制肝细胞癌，而是通过调控适应性免疫，特别是通过促进CD8+ T细胞的抗肿瘤活性来发挥作用。当ADCY7在免疫正常的小鼠体内重新表达时，研究人员观察到CD8+ T细胞浸润增加，肿瘤生长明显受到抑制。相反，在免疫缺陷的小鼠体内或体外实验中，这一现象未能显现。这表明ADCY7在免疫正常的条件下可以有效激活T细胞，增强其抗肿瘤作用。　　单细胞RNA测序揭示ADCY7对免疫细胞的调控　　研究团队还通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)技术对HCC患者组织样本进行分析，进一步揭示了ADCY7在肝细胞癌免疫微环境中的作用。结果显示，ADCY7高表达的肿瘤组织中具有较高细胞毒性的CD8+ T细胞浸润更多，而ADCY7低表达的肿瘤则表现出更多的免疫抑制性T细胞。这一发现进一步证明了ADCY7在调控HCC免疫微环境中的关键作用。　　ADCY7内吞转位机制：从质膜到细胞核　　ADCY7作为一种跨膜蛋白，具有独特的作用机制。研究表明，ADCY7在肿瘤细胞膜上表达后，会通过小窝介导的内吞作用从质膜脱落，随后借助LRRC59和KPNB1等核转运蛋白转位到细胞核内部。在进入细胞核后，ADCY7与转录因子CEBPA结合，调控趋化因子CCL5的基因转录，进而促进CCL5的表达。CCL5作为一种趋化因子，能够吸引CD8+ T细胞向肿瘤微环境中迁移。这一过程增加了肿瘤微环境中CD8+ T细胞的浸润，为抗肿瘤免疫反应提供了有力支持。　　外泌体传递增强ADCY7的免疫调控效应　　研究发现，ADCY7不仅仅局限于调控单一肿瘤细胞，还可以通过外泌体的形式传播至相邻肿瘤细胞，从而进一步增强其免疫调控效应。这些外泌体中含有ADCY7的成分，被相邻细胞吸收后可促进CCL5的表达，增强CD8+ T细胞的浸润效果，进一步重塑肿瘤免疫微环境。小鼠实验的结果显示，注射含有ADCY7的外泌体能够显著抑制肿瘤生长，同时增加了CD8+ T细胞的浸润和细胞毒性活性。　　临床意义与未来展望　　这项研究首次揭示了ADCY7在肝细胞癌免疫调控中的关键作用，使其成为HCC潜在的治疗靶点。通过靶向ADCY7来激活T细胞介导的抗肿瘤反应，有望克服当前HCC免疫治疗中的诸多障碍。ADCY7通过促进趋化因子CCL5的表达和CD8+ T细胞的浸润，为HCC的免疫治疗提供了新的途径。这一发现不仅推动了对HCC免疫微环境的深入理解，也为个性化免疫治疗和联合疗法的开发提供了可能。　　未来的研究可以进一步探讨如何靶向ADCY7来提升免疫治疗的效果，可能结合其他免疫检查点抑制剂或其他靶向药物，形成多维度的治疗方案。此外，ADCY7作为外泌体中的成分被传递至邻近细胞的过程也为癌症治疗中的外泌体疗法提供了新方向。外泌体可以作为药物递送的载体，将ADCY7相关成分精确传递至肿瘤微环境，进一步增强免疫治疗效果。　　结语　　通过这项研究，研究团队揭示了ADCY7在肝细胞癌免疫调控中的核心作用，为HCC的治疗提供了新的视角。ADCY7作为一种跨膜蛋白，其独特的内吞转位机制和外泌体传递机制为免疫治疗的应用和发展提供了宝贵的思路。未来针对ADCY7的靶向治疗或联合治疗方案的开发，有望提升免疫治疗在HCC中的疗效，为患者带来更好的预后。这一发现不仅对肝细胞癌的治疗具有重要意义，也为其他类型肿瘤的免疫治疗提供了新的参考方向。