在全球老龄化问题日益加剧的背景下，衰老及其相关疾病的研究成为生命科学领域的核心议题。衰老是一个复杂的生物过程，涉及细胞、组织和器官的多层次变化，而细胞衰老则是这一过程中至关重要的组成部分。细胞衰老不仅是个体衰老的标志，同时也是神经退行性疾病、心血管疾病、癌症等多种慢性疾病的潜在驱动力。特别是染色质结构的变化和基因组的不稳定性，在细胞衰老过程中起到了关键作用。深入探究这些变化对细胞命运的影响，有助于理解衰老机制，并为干预衰老相关疾病提供新的思路。　　2024年10月3日，中国科学院动物研究所的刘光慧研究员与曲静研究员联合在《Nature Reviews Molecular Cell Biology》上发表了题为《Roles of chromatin and genome instability in cellular senescence and their relevance to ageing and related diseases》的综述文章，系统总结了染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用机制。文章详细阐述了异染色质的丢失、端粒的磨损以及DNA损伤等因素，如何通过引发基因组不稳定性，进而激活天然免疫和炎症反应，最终推动细胞衰老及其相关疾病的发生发展。　　首先，异染色质的丢失被认为是细胞衰老的重要标志之一。随着衰老的推进，细胞中的异染色质结构逐渐被破坏，导致基因表达调控的紊乱，并且促使炎症信号通路被激活。这种炎症反应在组织和器官中逐渐累积，进一步推动了整个生物体的老化进程。与此同时，端粒的磨损也是推动细胞衰老的主要机制之一。端粒位于染色体的末端，随着细胞分裂次数的增加，端粒长度不断缩短，最终导致染色体的不稳定性，触发细胞衰老程序。此外，DNA损伤和修复能力的减弱，尤其是在染色质结构紊乱的情况下，也会加剧基因组的整体不稳定性。这些因素共同作用，导致了细胞功能的退化和衰老相关疾病的出现。　　文章还探讨了这些分子机制在共同调控细胞命运和组织功能过程中的相互作用。例如，基因组不稳定性不仅仅是单一的细胞事件，它与机体的整体免疫反应密切相关，衰老细胞会通过分泌多种炎症因子影响周围细胞的功能，从而形成恶性循环，加速整个组织的衰老过程。这种细胞间通讯机制为理解衰老的系统性影响提供了新的视角。　　针对这些机制，文章还介绍了目前的干预策略。通过维持染色质的稳定性、增强DNA修复能力以及保护端粒完整性，研究人员在衰老相关疾病的治疗上取得了一些进展。例如，小分子药物可以改善染色质结构的稳定性，延缓异染色质丢失的过程，进而推迟细胞衰老。此外，基因疗法和端粒维护技术也在衰老疾病的治疗中展现了良好的前景。同时，健康的生活方式，如适量运动和均衡饮食，也被证实能够有效减缓端粒磨损的速度，降低细胞衰老的风险。　　文章最后还指出了目前衰老研究中的挑战与不足。尽管染色质和基因组不稳定性在细胞衰老中的作用机制已逐渐清晰，但其在不同组织和个体间的差异性仍需进一步探索。此外，如何将实验室中的研究成果应用于临床，推动衰老相关疾病的实际治疗效果，也是未来研究的重要方向。　　总体而言，这篇综述文章为我们提供了一个全新的框架，去理解染色质和基因组不稳定性在细胞衰老及其相关疾病中的作用。通过系统梳理这些机制，研究人员为延缓衰老、防治衰老相关疾病，乃至促进健康老龄化提供了坚实的理论基础和科学依据。这一研究不仅对生物学基础研究具有重要意义，也为应对全球老龄化提供了新的科学视角。

　　近日，中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队与黄慧琳、宋立兵团队合作，在《Science Immunology》发表了有关KRAS突变推动结直肠癌免疫逃逸的研究。这一研究揭示了KRAS基因突变通过破坏结直肠癌细胞的内源性双链RNA (dsRNA) 稳态，抑制“病毒拟态”效应，从而促进免疫逃逸的机制。这一发现为解决结直肠癌的免疫治疗耐药性提供了全新视角。　　KRAS基因的激活性突变常见于超过40%的结直肠癌病例中，是该类肿瘤免疫逃逸的重要推动因素。此前，廖雯婷团队的研究已表明，KRAS突变通过抑制干扰素(IFN)的反应，导致肿瘤微环境中的免疫抑制状态，继而导致免疫检查点疗法失效。在此次研究中，研究团队进一步探讨了KRAS突变对dsRNA稳态的影响及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。　　通过一系列实验，研究人员发现KRAS突变显著降低了结直肠癌细胞内的dsRNA水平。这些dsRNA主要来源于基因组中的转座元件(TE)、内源性逆转录病毒(ERV)以及线粒体基因。虽然KRAS突变并未影响这些基因序列的转录，但通过加速dsRNA的降解，显著降低了它们的半衰期。KRAS突变增强了RNA诱导的沉默复合体(RISC)的活性，导致了dsRNA的加速降解。　　研究团队还发现，KRAS突变导致的dsRNA减少削弱了细胞对病毒模拟信号的反应能力，导致抗病毒免疫应答的受损，进而影响抗原提呈及干扰素刺激基因的表达。这一过程抑制了MHC-I分子在肿瘤细胞中的呈递功能，使得肿瘤细胞逃避免疫系统的识别。　　此外，研究表明，KRAS突变通过抑制RNA结合蛋白DDX60的表达，进一步削弱了dsRNA的稳定性。DDX60是一种重要的RNA解旋酶，能够通过与dsRNA结合，延长其半衰期并避免其降解。实验显示，KRAS突变通过抑制AKT-GSK3β信号通路，降低STAT3的磷酸化，进而减少DDX60的表达。通过补充DDX60的表达，研究团队成功恢复了KRAS突变型结直肠癌细胞中的dsRNA水平，并增强了抗病毒免疫反应。　　为了探讨DDX60在抗肿瘤免疫中的作用，研究人员构建了稳定过表达DDX60的细胞系，并通过小鼠肿瘤模型验证了其作用。结果显示，DDX60的过表达不仅增强了肿瘤内T细胞的浸润，还显著抑制了肿瘤的生长。此外，过表达DDX60还能增强结直肠癌细胞对抗PD-1和抗CTLA-4免疫检查点疗法的反应。　　最后，研究人员在人类结直肠癌细胞系中进一步验证了这一机制，发现DDX60的过表达或KRAS的抑制都能显著增强肿瘤细胞对免疫检查点疗法的敏感性。这些发现表明，通过靶向KRAS或补充DDX60的表达，能够改善结直肠癌患者对免疫疗法的反应，从而为开发新的治疗策略提供了理论依据。　　总体而言，这项研究揭示了KRAS突变通过抑制DDX60表达，破坏dsRNA稳态，进而推动结直肠癌免疫逃逸的机制。未来，靶向KRAS或补充DDX60的治疗策略，可能成为提高结直肠癌免疫疗效的有效途径。

　　近期，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了数十年来首个具有全新作用机制的精神分裂症治疗药物KarXT。该药物的获批标志着精神分裂症治疗领域的重大进步，其在疗效、耐受性和副作用控制方面都优于目前的常规疗法，成为该疾病治疗的全新突破点。　　KarXT的独特之处在于它通过靶向大脑中的毒蕈碱受体来调节多巴胺的释放。多巴胺是与精神分裂症中的幻觉和妄想等症状相关的关键神经递质。与传统药物不同，KarXT不仅通过抑制多巴胺活动来缓解精神分裂症的症状，还能通过调节大脑中与认知和情绪处理相关的回路，带来更全面的疗效。因此，KarXT有望在改善患者生活质量方面超越目前的治疗方案。　　在临床试验中，KarXT显示了显著的疗效。研究结果表明，与安慰剂相比，KarXT在缓解精神分裂症的核心症状，如幻觉、妄想等方面更具优势。更令人振奋的是，KarXT还展现出改善认知功能的潜力，这在其他抗精神病药物中较为罕见。此外，该药物在副作用控制方面也表现良好。与现有的抗精神病药物相比，KarXT避免了通常伴随而来的体重增加等不良反应，其主要副作用为肠道紊乱，但此类症状通常在服用一至两周后会自动消失。　　美国霍夫斯特拉/诺斯韦尔祖克医学院的精神病学家Christoph Correll参与了KarXT临床试验数据的分析。他表示：“KarXT的问世标志着精神病治疗的革命。它为那些无法从现有疗法中获益的患者带来了希望，这一进展令人振奋。”传统疗法对部分精神分裂症患者无效，而KarXT的出现则为这些患者提供了新的治疗选择。　　尽管KarXT展示了出色的疗效和较少的副作用，但它仍有一些局限性。首先，该药物需要每日服用两次，这在精神分裂症患者中可能导致不依从率增加。频繁给药往往会导致患者难以坚持长期治疗，而当前许多抗精神病药物已经发展为长效注射剂，患者每年只需注射几次即可维持疗效。内布拉斯加大学医学中心的精神科药剂师Nate Sutera对此表示：“频繁给药确实是KarXT的一个局限性。如今，许多抗精神病药物都已采用长效制剂，减少了患者的服药频率。”　　另一个挑战是KarXT的成本问题。预计每位患者每年的治疗费用大约为2万美元，尽管如此，行业分析师仍看好该药物的市场前景。随着精神分裂症患者对新型疗法需求的不断增加，KarXT的年销售额预计将达到数十亿美元。虽然价格较高，但该药物的疗效和潜在市场需求使其在未来具有巨大的商业前景。　　除了KarXT之外，其他靶向毒蕈碱受体的候选药物也正在研发中。许多新一代精神分裂症治疗方案已经进入或即将进入临床试验阶段。随着研究的深入，未来的治疗方案有望更加个性化，能够满足更多患者的需求，尤其是那些对现有药物疗效不佳或因副作用而无法坚持治疗的患者。　　KarXT的上市为精神分裂症的治疗带来了新希望，也预示着未来更多靶向毒蕈碱受体的新药物将陆续问世。随着这些药物的不断发展，精神分裂症治疗领域将迎来更多创新和进步，患者的生活质量有望得到显著改善。

　　2024年10月7日，瑞典卡罗琳医学院宣布，美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun凭借发现微小核糖核酸(miRNA)及其在转录后基因调控中的作用，获得诺贝尔生理学或医学奖。这一发现不仅揭示了基因调控的新机制，也为小核酸药物的发展提供了新的方向。目前，小核酸药物已经成为生命科学和医学领域的研究热点，制药巨头纷纷进入这一领域进行布局。　　小核酸药物，尤其是miRNA药物，被认为是继化学小分子药物和生物抗体药物后的创新药物3.0。它们具有高特异性、研发周期短、不易产生耐药性、效果持久等优势，应用前景广泛。根据市场分析报告，小核酸药物包括ASO(反义寡核苷酸)、siRNA(小干扰RNA)、miRNA等类别，近年来市场规模稳步扩展。2022年，小核酸药物市场规模接近40亿美元，预计到2025年将突破百亿美元。　　虽然目前全球已经有14款小核酸药物获批上市，包括9款ASO、4款siRNA和1款RNA适配体，但miRNA药物尚无产品获批。然而，miRNA作为一种由内源基因编码的非编码单链RNA分子，能够通过调控靶mRNA的稳定性和翻译过程，在动植物中参与了转录后基因表达的调控，因此在未来的药物开发中具有巨大潜力。　　全球的miRNA药物研发正在快速推进中。据智慧芽全球新药情报库数据显示，截至2024年10月，共有104款miRNA药物在研，涵盖了肿瘤、心血管疾病、代谢性疾病等多种适应症。然而，尽管研发数量庞大，miRNA药物的临床进展较为缓慢，目前只有5款药物进入了临床阶段，绝大多数仍处于临床前或药物发现阶段。　　其中，进展较快的miRNA药物包括Causeway Therapeutics开发的CWT-001，这是一种miRNA替代疗法，适应症为肌腱病。在一项针对网球肘患者的1b期临床试验中，该药物表现出了良好的安全性和耐受性，未来或将在2期临床中进一步验证其疗效。另一款进展较快的药物是miRagen公司开发的miR-29抑制剂MRG-201，该药物主要用于治疗纤维化，虽然初期临床试验表明其有抑制皮肤纤维增生的潜力，但由于药物毒性问题，2期临床试验已经终止。　　中国药企也在miRNA领域积极布局。江苏命码生物开发的Anti-EGFR目前正在申请临床试验，目标适应症为非小细胞肺癌，这是中国在该领域进展最快的药物之一。与此同时，其他如成都景润泽基因、纽欧申(上海)、镇江圣安生物等中国企业也在积极研发miRNA药物，但大多仍处于临床前阶段。　　尽管miRNA药物的研发尚处于早期，但其在基因调控、疾病治疗中的潜在作用，使其成为备受瞩目的研究领域。未来，随着技术的进步和临床试验的推进，miRNA药物有望成为小核酸药物领域的新兴力量，推动这一领域的进一步发展。

　　近年来，中医药与餐饮的跨界创新迅速崛起，从中药咖啡、奶茶到中药面包、冰淇淋，各类中医药食品逐渐走进大众生活。中医药企业与餐饮品牌通过新颖的产品形式，将中医药文化与健康理念融入日常消费。然而，这一现象却引发了广泛讨论，有人认为它是推动中医药文化发展的新契机，亦有人质疑这是智商税的升级版。中医药跨界餐饮究竟是新潮流还是噱头?记者对此展开了调查。　　市场反响：中医药食品走俏　　随着健康生活方式的兴起，越来越多消费者开始关注中医药餐饮的创新产品。走进天津中医药大学附属医院，记者发现其药膳房推出的中药面包广受欢迎，黄芪养生包成为明星产品。面包内含有芋泥和枸杞，虽然口感清淡，但因其健康概念，吸引了众多追求健康饮食的消费者。同样，在北京某商场，同仁堂的草本咖啡也吸引了大批顾客，许多人专程前来品尝具有草本成分的健康饮品。　　不同于传统药膳，这类产品在强调食补和养生的同时，也注重将中医药的食材融入到现代食品中，为消费者提供更亲切的选择。草本茶饮、含有中药成分的咖啡等产品契合了当代消费者对健康、自然和食品安全的追求，尤其受到年轻人的青睐。　　跨界难题：科学监管与消费者认知　　尽管中医药餐饮产品在市场上获得了热烈的反响，如何确保这些产品的安全性与有效性依然是关键问题。中医药的“药食同源”理念使得某些中药材可以作为食品成分，但这并不意味着所有中药材都能直接进入食品领域。国家已出台法规，严格规定了哪些中药材可用于食品生产，确保消费者的健康不受威胁。　　然而，消费者在购买中医药食品时往往缺乏专业认知，存在盲目跟风的现象。记者发现，在某些平台上，消费者为了通过健康测试购买中药茶饮，甚至寻找答题攻略，这反映了部分消费者对于中医药文化的误解。北京中医医院副主任医师朱培一指出，辨证施治是中医药的核心，而一些消费者片面依赖网络信息，容易导致误判自己的体质，从而错用产品。　　创新与未来：中医药产品的年轻化之路　　中医药跨界餐饮的流行，既是传统文化的现代创新，也是市场需求的推动结果。但并非所有消费者都对此感兴趣。一项调查显示，许多人对中药冰淇淋、奶茶等产品持保留态度，认为它们在价格上过于昂贵，且味道欠佳。部分人甚至质疑其功效，认为这些产品不过是借助中医药的噱头炒作。　　尽管如此，中医药餐饮的未来发展仍然具有潜力。行业专家范柳萍指出，未来中医药食品的发展应在注重品质和文化内涵的基础上，通过现代技术和科学研发，进一步提升产品的健康价值和市场竞争力。同时，企业需要加强消费者教育，使人们更加理性地理解和选择中医药产品。　　国家政策也为中医药食品的发展提供了支持。今年发布的《关于进一步加强新时代卫生健康文化建设的意见》明确指出，要推动中医药文化融入生产生活，这为中医药餐饮的创新提供了新的机遇。　　结语　　作为中华文化的重要组成部分，中医药具有深厚的历史底蕴。通过跨界创新，它正逐步走进大众的日常生活。然而，如何在现代消费环境中平衡传统与创新，让中医药真正融入大众生活，而非仅仅依靠噱头，是企业和研究者需要面对的长期挑战。在未来，中医药与餐饮的融合还有许多潜力等待发掘，但必须以科学的态度和严格的监管来确保其健康发展。

　　近年来，阿卡波糖这一老牌降糖药展现了除血糖控制之外的更多潜力，尤其是在与免疫治疗的联合使用中。复旦大学附属中山医院的王志明、王妍、张世龙团队与西北工业大学医学研究院的贾庆安等研究者合作，发现阿卡波糖可通过调节肠道微生物代谢，从而增强CD8+T细胞的募集，提升免疫治疗的效果。该研究成果发表于《Nature Metabolism》期刊，揭示了阿卡波糖在肿瘤免疫治疗中的潜在应用。　　阿卡波糖如何影响肠道微生物　　阿卡波糖作为一种α-葡萄糖苷酶抑制剂，其主要作用机制是抑制肠道内碳水化合物的吸收，从而降低血糖水平。基于这一机制，研究人员猜测阿卡波糖对肠道微生物的影响是必然的，毕竟肠道微生物是碳水化合物代谢的重要参与者。为验证这一假设，研究者们进行了荷瘤小鼠实验，分别用不同剂量的阿卡波糖处理小鼠，并观察其肠道微生物的变化。结果显示，500mg/kg的中剂量阿卡波糖处理引发了显著的微生物变化，特别是与免疫治疗有关的双歧杆菌和乳杆菌数量显著增加。　　阿卡波糖与PD-1抑制剂的协同效应　　尽管单独使用阿卡波糖并未表现出明显的抗癌效果，但当其与PD-1抑制剂联合使用时，抗肿瘤效果显著增强。这表明阿卡波糖通过影响肠道微生物，可能发挥了增敏免疫治疗的作用。通过基因集富集分析，研究者们发现联合治疗后，肿瘤内与淋巴细胞激活及T细胞迁移相关的基因显著上调。这一现象表明，阿卡波糖通过促进CD8+T细胞的浸润，增强了免疫应答。　　更进一步的研究揭示，阿卡波糖与免疫治疗的协同效应与趋化因子CXCL10及其配体CXCR3的表达密切相关。CXCL10在CD8+T细胞的募集过程中发挥了重要作用，而肠道微生物则通过代谢产物调控CXCL10的表达水平。研究者们发现，当CXCL10或其配体CXCR3被阻断时，阿卡波糖对免疫治疗的增敏作用会消失，这进一步验证了CXCL10-CXCR3通路在其中的关键地位。　　吲哚乙酸：肠道微生物代谢的桥梁　　为了找出肠道微生物如何通过代谢产物影响免疫治疗效果，研究者们进一步分析了阿卡波糖对色氨酸代谢的影响。在阿卡波糖联合PD-1抑制剂治疗的过程中，色氨酸代谢途径的变化与治疗效果之间存在明显关联。特别是色氨酸代谢产物吲哚乙酸(IAA)与CXCL10水平变化呈现出最强的相关性。　　研究表明，单独使用吲哚乙酸处理也能模拟阿卡波糖的增敏作用，使得CD8+T细胞的浸润增加，从而提升免疫治疗的效果。这意味着吲哚乙酸是阿卡波糖调节肠道微生物并增敏免疫治疗的关键代谢产物。然而，研究者们未能明确吲哚乙酸的具体微生物来源，但他们指出婴儿双歧杆菌可能在这一过程中发挥了重要作用。　　临床应用前景与挑战　　虽然阿卡波糖在实验室中表现出调控肠道微生物并增敏免疫治疗的潜力，但研究者们也提醒，在实际临床应用中，阿卡波糖的效果可能会受到多种因素的影响，包括患者的基线肠道微生物构成、肿瘤类型以及不同物种之间的差异。此外，研究者们也强调，尽管阿卡波糖作为一种口服药物，相较于复杂的粪菌移植等方法更加简便易行，但其实际的临床价值还需通过进一步的研究来验证。　　总的来说，这项研究为阿卡波糖在肿瘤免疫治疗中的应用提供了新的思路。通过调节肠道微生物群及其代谢产物，阿卡波糖有可能成为免疫治疗的有力辅助工具。然而，在将这一发现转化为临床治疗方案之前，还需要进一步的研究来探讨其安全性和有效性，以及其对不同患者群体的适应性。

　　近年来，心血管疾病，尤其是卒中，已成为全球范围内的主要健康威胁。据全球疾病、伤害和风险因素负担研究(GBD)数据显示，心血管疾病的患者数量在1990年至2019年间从2.71亿增加至5.23亿，几乎翻倍，卒中已成为全球第三大死亡原因，仅次于缺血性心脏病和COVID-19。2021年，卒中共导致730万人死亡，占全球总死亡人数的10.7%，并带来巨大的社会和经济负担。　　GBD 2021卒中风险因素合作团队通过对全球卒中负担进行详细分析发现，尽管全球范围内卒中的年龄标准化发病率、死亡率和伤残调整生命年(DALY)有所下降，但自2015年以来，这一下降趋势趋于停滞，部分地区甚至有所反弹。尤其是在东南亚、东亚和大洋洲，卒中的发病率和患病率明显上升。　　2021年，全球约有1190万例新发卒中病例，总患病人数达到9380万，其中83.3%的新发病例、87.2%的致命卒中以及89.4%的卒中相关DALY发生在低收入和中等收入国家。与高收入国家相比，低收入和中等收入国家的卒中负担显著更高，这反映了全球卒中防控和医疗资源可及性之间的差异。　　卒中的不同病理类型中，缺血性卒中占比最大，为所有新发卒中的65.3%，其次是脑出血(28.8%)和蛛网膜下腔出血。尽管缺血性卒中的致死率最高，但脑出血对DALY的影响更大。这些病理类型的差异表明，不同卒中的发病机制及其对患者生活质量的影响也各不相同，强调了针对不同类型卒中的差异化干预策略的必要性。　　除了分析全球卒中负担的变化，GBD团队还揭示了与卒中相关的风险因素。在2021年，84.1%的卒中DALY归因于23个可改变的风险因素，代谢、环境和行为因素是最主要的贡献者。其中，高血压、空气污染、吸烟、不健康饮食、超重和缺乏运动是主要的可预防因素。具体而言，高收缩压被认为是导致卒中DALY的首要风险因素，占比达56.8%，其次是环境特定物质(16.6%)和吸烟(13.8%)。　　此外，研究还首次揭示了固体燃料的环境颗粒物污染和室内空气污染对蛛网膜下腔出血DALY的显著影响，这一发现强调了空气污染在卒中等心血管疾病中的重要性，并呼吁全球范围内加强对空气污染和气候变化的应对措施。随着全球气候变暖和环境恶化，空气污染、温度波动及其对健康的协同影响越来越成为公共卫生领域关注的焦点。　　尽管近年来许多国家在卒中预防方面取得了进展，但卒中的疾病负担在某些地区仍在上升。研究指出，人口增长和老龄化是卒中负担增加的主要原因，但未能有效实施预防策略也起到了重要作用。许多国家，尤其是中低收入国家，在卒中的预防、治疗和康复服务方面存在显著的资源差距。因此，全球应加强对卒中相关风险因素的控制，广泛推广有效的预防策略，以减少卒中的发生率、死亡率及其带来的DALY负担。　　综合来看，卒中作为一种高度可预防的疾病，风险因素的控制对于减少卒中负担至关重要。未来，全球应更加关注卒中的预防和干预措施，通过政策、教育和医疗资源的合理配置，减少卒中带来的健康损失，提升卒中幸存者的生活质量。

　　在与病原菌的对抗中，先天免疫系统发挥了至关重要的作用。近日，马萨诸塞大学阅读Pukkila-Worley研究团队发表的一篇题为《IntestinalimmunityinC.elegansisactivatedbypathogeneffector-triggeredaggregations》 《溶酶体相关细胞器中防护蛋白TIR-1的研究》的研究，揭示了线虫破坏免疫反应中的一个关键机制，即TIR-1蛋白如何通过溶酶体细胞器(LRO)的相关调节、感知和识别病原菌的入侵。　　研究表明，TIR-1亲水表达在线虫损害细胞的LRO表面。当病原菌如铜绿假单胞菌面临的效应分子绿脓菌素进入亲水时，LRO发生系列变化，包括水面化和这种变化触发TIR-1的多聚化，再次激活其NAD+酶活性，启动p38先天免疫信号激活。该信号的激活对于线虫的免疫反应至关重要。　　为了研究TIR-1在LRO上的作用，研究团队通过CRISPR-Cas9技术构建了TIR-1::wrmScarlet底部线虫模型，并观察到在病原菌感染时，TIR-1蛋白聚集成点状结构。 ，由于线虫破坏了内源的染色染色，TIR-1::wrmScarlet的内源荧光信号较弱，因此研究人员仍构建了TIR-1::3xFLAG株系，通过免疫荧光染色技术，进一步确认TIR- 1定位于LRO，而不是传统的溶酶体。　　实验还揭示了TIR-1蛋白的结构域在其功能中的重要性。TIR-1包含TIR、SAM和ARM三大结构域，其中TIR和SAM结构域在TIR-1的激活以及PMK-1的作用研究人员通过CRISPR-Cas9技术敲除TIR-1 ARM结构域中的关注区域，发现TIR-1在LRO上的定位减少，且线虫对病原菌的抵抗力显着下降，进一步表明TIR-1的ARM结构域对p38免疫的激活至关重要。　　在研究病原菌感染对线虫LRO影响的实验中，研究团队通过LysoTracker染色发现，病原菌感染会导致LRO数量的减少，但这一现象并不依赖于pmk-1或tir-1。为进一步确认这一现象，他们利用PGP-2::GFP标记物对LRO进行了进一步验证，发现相似的结果。此外，研究人员通过对铜绿假单胞菌突变株的实验，发现rhlR基因的缺失与LRO水平的变化密切相关，而嘱咐类求助物在此过程中发挥了重要作用。　　实验结果显示，绿脓菌素处理可以完全模拟铜绿假单胞菌感染所引发的LRO的液体化和体积缩小，而这种处理会发生作用激活p38 PMK-1磷酸化，促进TIR-1在LRO上的聚集，最终导致p38 PMK-1介导的破坏免疫反应的激活。　　综上所述，这项研究为理解线虫先天免疫提供了重要的作用，特别是TIR-1如何通过其在LRO上的定位和功能参与病原菌感染的免疫应答。研究证明，TIR-1不仅是采集病原菌效应因子的关键蛋白，其多聚化和功能激活还与LRO的状态密切相关，为进一步揭示病原菌响应中的机制分子提供了新的方向。这对线虫免疫研究及其相关性提供了新的方向。人类免疫系统的相似性研究具有重要意义。

　　胶质母细胞瘤(GBM)是脑部最常见且最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其表现出明显的肿瘤内异质性和治疗难度。GBM干细胞(GSC)是维持肿瘤增长及对传统治疗产生抵抗的关键原因。GSC的生长、扩展和对周围正常脑组织的侵入能力，通常由基因突变及表观遗传改变驱动。例如，肿瘤抑制基因(如TP53、PTEN)的失活突变和原癌基因(如MYC)的过度表达会增强GSC的自我更新能力，进一步促进肿瘤的恶性进展。针对GSC的分子机制进行研究是开发GBM新疗法的关键。最近的研究揭示了MYC上游开放阅读框(uORF)编码的短肽MPEP在胶质母细胞瘤中的特异性作用。　　短开放阅读框(uORF)与肿瘤相关的翻译调控　　在真核细胞中，uORF广泛存在于mRNA的5’非翻译区(5’-UTR)，其翻译产物可调控主要编码区的表达。尽管传统上认为uORF的主要功能是顺式调控，但新研究表明某些uORF可能通过翻译特异性肽类发挥更广泛的作用。南京医科大学汪秀星教授、中山大学张弩教授及匹兹堡大学Jeremy N. Rich教授团队的研究，首次发现MYC uORF翻译的短肽MPEP在GBM中具有促进肿瘤生长的功能。　　MPEP的鉴定与功能验证　　为了鉴定与GBM相关的短uORF，研究团队分析了四个患者来源的GSC和一个神经干细胞(NSC)的核糖体印记(Ribosome profiling)数据。他们发现，与MYC mRNA转录变体2相关的uORF在GSC中高度富集，并能够翻译出一个含有114个氨基酸的短肽MPEP。研究者利用MPEP的N端表位序列1-MRCWVILIILGIVF-14制备了单克隆抗体，通过免疫印迹法验证了其存在。　　进一步的实验表明，MPEP对GSC的增殖和自我更新起着重要作用。为了排除母基因MYC对该过程的影响，研究者利用基因敲除技术构建了MPEP缺失细胞系，随后分别回补MPEP和MYC，结果显示MPEP的功能独立于MYC。这表明MPEP是通过自身机制发挥作用，而非依赖于MYC。　　MPEP通过与TRKB结合促进肿瘤生长　　通过将MPEP-GFP融合蛋白转染至细胞，研究者发现MPEP能够分泌到细胞外，并推测其可能通过与细胞表面受体结合来激活下游信号通路。通过蛋白质谱分析，他们发现MPEP能够与神经生长因子受体TRKB结合。为进一步验证这一发现，研究者建立了TRKB缺失细胞系，并通过回补实验证实了MPEP能够独立激活TRKB。这一结果表明MPEP可以通过TRKB介导的信号通路来促进GSC的生长和自我更新。　　动物实验与潜在治疗应用　　在体内实验中，研究者建立了裸鼠GBM原位成瘤模型，并对模型应用抗TRKB、抗MPEP以及联合治疗。结果表明，抗MPEP治疗能够显著抑制肿瘤生长，并延长裸鼠的生存期。相比之下，抗TRKB治疗的效果较弱，而联合治疗表现出协同作用，进一步延缓了肿瘤进展。这表明MPEP不仅是GSC的重要调控因子，还可能成为GBM治疗的有效靶点。　　研究意义与未来展望　　该研究首次揭示了MYC相关uORF编码的短肽MPEP在胶质母细胞瘤中的作用，并明确了其通过与TRKB结合促进肿瘤生长的机制。这一发现为GBM的分子治疗提供了新的视角，尤其是在靶向肿瘤干细胞的治疗领域。未来的研究可能会进一步探索MPEP在其他肿瘤中的作用，并开发以MPEP为靶点的精准医疗策略，改善胶质母细胞瘤患者的预后。

　　在早期哺乳动物胚胎发育过程中，染色体分离异常是一种常见现象，可能与细胞周期检查点不够严格及染色体分离机制存在缺陷有关。DNA复制压力也被认为是导致染色体分离错误的一个潜在因素。然而，科学界对早期胚胎中DNA复制调控的具体机制了解较为有限，这限制了我们对其关键过程的深入理解。近期开发的单细胞DNA复制测序技术(scRepli-seq)为揭示早期胚胎中的DNA复制状态提供了新的手段。　　scRepli-seq技术的应用　　scRepli-seq技术是一种能够在单细胞水平对全基因组DNA复制进行分析的先进工具。它可以揭示DNA复制的时间和空间模式，帮助检测染色体异常。近日，来自日本RIKEN生物系统动力学研究所的Ichiro Hiratani和Tomoya S. Kitajima研究团队利用该技术构建了小鼠早期胚胎的全基因组DNA复制图谱，研究DNA复制调控机制与基因组不稳定之间的关系。他们的研究成果发表在《Nature》杂志上，题为《胚胎基因组不稳定与DNA复制时间程序的出现》。　　研究发现的基因组不稳定阶段　　研究人员首先使用scRepli-seq技术绘制了小鼠早期胚胎的单细胞全基因组DNA复制图谱。他们发现，在1细胞和2细胞胚胎阶段，复制时间程序尚未建立，整个基因组使用缓慢的复制叉均匀地进行复制。而在4细胞阶段，DNA复制时间程序突然启动，尽管复制叉的速度仍然很慢，S期延长，导致复制压力增加。随之而来的DNA损伤和染色体分离错误集中发生在晚期复制区域。研究人员通过核苷酸补充实验表明，补充核苷酸可以加速复制叉速度，减轻复制压力，从而减少染色体分离错误的发生。　　复制叉速度和染色体异常　　通过进一步分析，研究人员发现1细胞、2细胞和4细胞胚胎中的复制叉速度极其缓慢，大多数DNA纤维速度低于33 bp/min。而到了8细胞阶段，复制叉速度明显加快，S期也不再延长，染色体异常的发生率明显降低。这一发现表明，4细胞阶段的复制时间程序和复制叉速度调控之间的时间不协调，可能是引发基因组不稳定的原因之一。4细胞阶段的复制压力和DNA损伤标记物也显著增加，表明该阶段的复制压力是导致染色体分离错误的重要因素。　　核苷酸补充与染色体分离错误的改善　　为了进一步验证复制压力与染色体分离错误之间的因果关系，研究人员进行了核苷酸补充实验。他们发现，核苷酸的补充能够显著加速4细胞阶段的复制叉速度，减少复制压力，从而减少染色体分离错误的发生。这一发现表明，在早期胚胎中，复制叉速度的调控对于基因组稳定性至关重要。　　基因组不稳定期的发现　　研究还揭示了早期小鼠胚胎发育过程中存在一个短暂的基因组不稳定阶段，该阶段发生在4到8细胞分裂期间。此阶段基因组的不稳定与复制时间程序和复制叉速度的调控不协调有关。这一现象表明，在S期中，复制体水平调控与百万碱基尺度的复制时间程序调控的协调性对于维持基因组稳定性至关重要。　　研究意义与临床应用　　该研究揭示了小鼠早期胚胎中DNA复制调控的独特性，特别是在复制时间程序和复制叉速度协调性对基因组稳定性的影响方面。研究的发现为理解胚胎发育过程中基因组稳定性提供了新的视角。同时，研究结果也为体外受精等临床应用提供了新的策略，可能有助于减少早期胚胎染色体异常的发生，提高体外受精成功率。　　综上所述，这项研究通过scRepli-seq技术揭示了小鼠早期胚胎中DNA复制调控机制与基因组稳定性之间的复杂关系。未来，进一步探索该机制的具体调控途径或将为提升胚胎发育的成功率提供更多理论支持。