嘉和生物与TRC2004的合作　　2024年8月5日，港股创新药企嘉和生物(06998.HK)发布公告，宣布集团于8月2日与TRC2004, Inc.订立许可协议及股权协议。根据协议，嘉和生物将授予TRC2004全球独家许可(不包括中国大陆、香港、澳门及台湾)，以开发、使用、制造和商业化其核心资产GB261。此次合作，嘉和生物将获得TRC2004大量股权、数千万美元的首付款、高达4.43亿美元的里程碑付款及净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费。　　GB261的创新及潜力　　GB261是一种新型的CD20/CD3双特异性T细胞接合剂(TCE)，在技术上具有显著的竞争优势。它是第一个与CD3低亲和力结合并保持Fc功能(ADCC和CDC)的T细胞接合器。GB261通过体外测定和体内模型显著抑制rituximab耐药癌细胞的增长，且在激活T细胞的同时，相较同类产品释放较低的细胞因子。这使得GB261在B细胞恶性肿瘤治疗上展现出极大的潜力。　　嘉和生物在中国和澳大利亚成功完成了针对B-NHL(DLBCL和FL)的I/II期多中心研究，显示出优越的安全性和有效性。尤其是与其他同类化合物相比，GB261显著减少了细胞激素释放(CRS)，使其成为一种非常有前景的B细胞耗竭剂。GB261的适应症不仅局限于肿瘤学，还涵盖了众多免疫学和自体免疫适应症，满足了患者的多种医疗需求。　　TRC2004的背景及合作前景　　TRC2004由Two River基金和Third Rock Ventures基金共同创立，专注于开发颠覆性治疗技术。Two River创立了多家细胞治疗公司，包括开发CD19 CAR-T疗法Yescarta®的Kite Pharma(已被吉利德科学收购)。Third Rock Ventures作为领先的医疗保健创投基金，自成立以来已筹集38亿美元，推动了60多家投资组合公司的发展，向市场推出了多种治疗方式和产品。　　此次与TRC2004的合作将集中探索GB261在自体免疫疾病方面的潜力，进一步拓展其适应症范围。嘉和生物期待通过与这一优质海外合作伙伴的合作，推动GB261在全球市场的开发和应用。　　国产创新药的国际化趋势　　2024年上半年，中国本土医药企业共达成60笔跨国BD交易，较2023年同期有大幅增长。其中跨境License-out交易数量达43笔，相当于2023年全年的一半。2024年下半年，国产创新药License-out的热潮依旧，国内多家创新药企纷纷宣布对外授权合作。　　例如，8月1日，宜明昂科与Instil Bio达成协议，授予Instil Bio在大中华区以外开发和商业化PD-L1xVEGF双特异性抗体IMM2510和下一代CTLA-4抗体IMM27M的权利，该交易含5000万美元的首付款及潜在近期付款，总金额可能超过20亿美元。7月31日，百奥赛图与IDEAYA Biosciences达成协议，涉及B7H3/PTK7 BsADC项目的选择权和许可协议，总潜在交易金额达4.065亿美元。7月17日，辐联科技与韩国生物科技公司SK Biopharmaceuticals签署了对外授权许可协议，交易总额为5.715亿美元，涉及FL-091放射性药物的全球开发和商业化权利。　　小结　　嘉和生物与TRC2004的合作标志着中国医药企业国际化进程中的又一重要里程碑。随着中国医药企业自主创新能力的不断提升，越来越多的国内创新药企将加速布局海外市场，推动国际化发展。未来，国产创新药企将在全球医药市场中占据越来越重要的地位，为全球患者带来更多创新和高效的治疗方案。这种趋势不仅有助于中国医药企业提升国际竞争力，也将为全球医药市场注入新的活力和动力。

　　引言　　去甲肾上腺素(Noradrenaline，NA)是神经系统中关键的单胺类神经递质。它在中枢神经系统中由蓝斑核的去甲肾上腺素能神经元释放，并广泛投射至大脑的其他区域，调节情绪、注意力、记忆和性欲等多种神经活动。在外周神经系统中，NA通过与背根神经节中的α2A受体结合，抑制疼痛信号的传递。NA在突触间隙释放后，通过去甲肾上腺素转运体(NET)重新摄取回突触前神经元内，以终止信号传递。NET的功能对于维持NA的水平平衡至关重要，因此，研究其转运机制及药物抑制作用具有重要意义。　　研究背景　　中国科学院生物物理研究所赵岩团队与丹麦哥本哈根大学Claus Loland团队合作，运用单颗粒冷冻电镜技术解析了人源NET在多种功能状态下的高分辨率结构，揭示了NET在未结合底物、结合底物去甲肾上腺素、结合芋螺毒素χ-MrlA类似物、结合安非他酮及结合齐拉西酮的复合物结构。这些研究结果发表在2023年7月31日的《自然》杂志上，为新型药物的开发提供了重要的结构基础。　　NET的结构与功能状态　　研究人员通过冷冻电镜解析了NET在内向开口状态和结合底物去甲肾上腺素(NETNA)的结构，分辨率均为2.6 Å。这些结构揭示了NET在中心结合位点识别底物NA的机制。同时，研究人员发现胞外侧存在一个构象特异的底物结合位点，该位点只存在于内向开口状态。在外向开口状态，由于局部构象变化，该底物结合位点消失。研究人员通过突变关键氨基酸并测试其功能，发现该位点可能对NET的转运功能具有调节作用。　　离子与底物的偶联机制　　NET是依赖钠离子和氯离子的次级转运蛋白。研究人员通过解析不同转运功能状态下的离子结合位点，深入理解了离子、底物的结合与构象变化的偶联机制。这些结果为进一步研究NET的工作机制提供了结构基础。　　芋螺毒素χ-MrlA的非竞争性抑制作用　　χ-MrlA是一种从海洋软体动物芋螺中提取的多肽类毒素，是SLC6家族中唯一已知的多肽类抑制剂，也是NET唯一已知的非竞争性抑制剂。研究人员通过解析NET与χ-MrlA的复合物结构，发现χ-MrlA将NET稳定在外向开口的构象，并深入结合在NET胞外的口袋中，与NET形成广泛的相互作用。与底物结合的复合物结构对比发现，χ-MrlA的结合位置与底物分子并不重合，从而解释了其非竞争性抑制机制。进一步的结构分析和突变实验揭示了χ-MrlA选择性抑制NET而不抑制同家族转运蛋白血清素转运体(SERT)和多巴胺转运体(DAT)的关键结构基础。　　抗抑郁药物的选择性抑制机制　　临床上，抗抑郁药物包括三环类抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂及血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂。这些药物主要通过抑制SERT来治疗抑郁症，但常伴有副作用。安非他酮是唯一选择性抑制NET和DAT的抗抑郁药，能够避免抑制SERT带来的副作用。研究人员解析了NET与安非他酮及齐拉西酮的复合物结构，发现这两种药物都结合在NET朝向胞内侧的结合口袋中，并通过特定的结合模式选择性抑制NET和DAT。　　研究意义与未来展望　　该研究通过解析NET在多种功能状态下的高分辨率结构，揭示了NET的转运机制及药物抑制模式。这些发现为新型药物的开发提供了重要的结构基础，有望推动针对NET相关疾病的新疗法的开发。未来的研究将继续探索NET及其家族成员在不同生理和病理状态下的功能机制，进一步揭示其在神经系统中的角色和潜在的治疗靶点。　　结论　　去甲肾上腺素转运体(NET)在调节神经系统功能中起着关键作用，其转运机制及药物抑制作用的研究对于理解神经递质调控和开发新型药物具有重要意义。赵岩团队与Claus Loland团队的合作研究，通过解析NET的多种功能状态结构，揭示了NET的转运机制及其与不同药物的结合模式，为新型药物的开发提供了重要的结构基础。这些研究成果不仅为理解去甲肾上腺素能神经元的生理功能提供了新的视角，也为治疗抑郁症、注意力缺陷多动障碍及疼痛等疾病提供了新的思路。

　　引言　　近日，耶鲁大学的一项研究引发了科学界的广泛关注。该研究指出，尽管老挝发现的两种蝙蝠冠状病毒在基因上与导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒高度相似，但它们在人群中的传播能力较差。这一发现发表于2024年7月29日的《自然微生物学》杂志，为我们理解为何某些病毒具备大流行潜力，而另一些则不具备提供了新的线索。　　大流行的基本条件　　要引发大流行，病毒需具备几个关键特性：能在人与人之间传播，能有效进入人体细胞，能避开人体防御系统，并能引起疾病。SARS-CoV-2之所以能够引发全球大流行，是因为它完美地具备了这些特性。然而，至今仍不清楚为何SARS-CoV-2如此高效地传播并导致疾病。　　研究背景　　耶鲁大学的这项研究旨在揭示病毒大流行潜力的奥秘。研究团队通过分析基因上与SARS-CoV-2相似度高达97%的蝙蝠冠状病毒，试图理解其表型行为——即病毒感染和引起疾病的方式。研究人员Mario Peña-Hernández表示：“我们原以为这些蝙蝠冠状病毒的行为会与SARS-CoV-2类似，但事实并非如此。”　　研究方法与发现　　研究团队利用这两种蝙蝠冠状病毒的副本，测试了它们感染实验室培养的人类呼吸道细胞和啮齿动物的能力。实验在耶鲁大学的生物安全3+级实验室进行，确保了最高的安全标准。　　人类细胞和啮齿动物实验　　研究结果显示，这两种蝙蝠冠状病毒能够有效地进入人类支气管细胞并避开部分人体防御系统。然而，它们在鼻腔细胞中的复制能力较差，这一发现与大多数病毒传播发生在鼻腔的认知一致。进一步的实验表明，这些蝙蝠冠状病毒在仓鼠之间的传播能力较弱，并且在小鼠中只引起了轻微的疾病。　　基因组与传播能力的关系　　研究表明，仅从基因组信息判断病毒株的传播能力是困难的。虽然这两种蝙蝠冠状病毒在基因上与SARS-CoV-2相似，但其在实际传播和致病能力上存在显著差异。　　免疫逃避与传播　　人体的免疫系统有两道防线：先天免疫和适应性免疫。先天免疫是第一道防线，对新型病毒尤其重要。这项研究发现，这两种蝙蝠冠状病毒能够逃避某些先天免疫分子，但仍无法在人群或动物之间有效传播。　　重要的分子特征　　研究发现，缺乏“furin切割位点”可能是这些蝙蝠冠状病毒传播能力差的原因之一。在SARS-CoV-2中，furin酶能有效切割病毒刺突蛋白，帮助病毒进入人体细胞。研究表明，缺乏furin切割位点的SARS-CoV-2变种在传播和致病性上均明显减弱。　　实验室研究的重要性　　研究人员强调，实验室研究对于理解病毒传播和致病特征至关重要。病毒在鼻腔细胞中的复制能力是评估其传播潜力的一个重要指标。尽管这两种蝙蝠冠状病毒对人类构成的直接威胁较小，但它们或类似病毒的微小遗传变化可能会显著增加大流行的风险。　　适应性免疫的保护作用　　研究表明，SARS-CoV-2疫苗或此前感染过SARS-CoV-2的人，其血清样本能够中和这些蝙蝠冠状病毒，提供了一定的保护。这意味着，即便这些病毒传播至人类，已有的免疫反应可能仍能提供保护。　　未来的研究方向　　了解病毒是否具备大流行潜力，对于预防未来的病毒爆发至关重要。如果科学家能够提前识别出具有大流行潜力的病毒，就能制定有效的疫苗和其他防御策略。耶鲁大学的这项研究为此提供了重要的科学基础，强调了实验室研究在病毒评估中的重要性。　　总结　　耶鲁大学的研究揭示了尽管蝙蝠冠状病毒在基因上与SARS-CoV-2高度相似，但它们在人群中的传播能力却较差。这一发现为理解病毒大流行潜力提供了新的视角，并强调了实验室研究在病毒特性评估中的关键作用。未来的研究将进一步探讨这些发现，为防控未来的大流行提供科学依据。

　　引言　　2024年7月28日，武汉大学付磊团队在《Nature Communications》期刊上发表了一篇题为《Pt纳米壳层具有高NIR-II光热转换效率的多模态神经调控，针对室性心律失常》的研究论文。该研究合成了铂纳米颗粒(PtNP)壳层，展示了其在心肌梗死和相关室性心律失常(VAs)非侵入性治疗中的巨大潜力，同时在介入治疗期间防止再灌注损伤。　　心血管疾病与室性心律失常　　心血管疾病是全球范围内的主要死亡原因，急性心肌梗死(MI)是其中最为致命的一种。MI经常诱发急性室性心律失常，这显著阻碍了心肌梗死的及时有效治疗。此外，传统的介入手术尽管能挽救心肌功能，却往往伴随再灌注损伤和相关的心律失常。研究表明，交感神经抑制或副交感神经激活能够稳定心脏电生理，预防心肌梗死并降低VAs的发生率。　　纳米技术与神经调控　　近年来，光激活的纳米换能器在诱导局部加热效应、激活或抑制神经方面展示了前景。相比于可见光和第一个近红外窗口(NIR-I，650-900 nm)，第二个近红外窗口(NIR-II，900-1700 nm)具有更低的组织散射和吸收，提高了生物组织的最大允许暴露量(MPE)。这种特性使得NIR-II光热效应成为实现非侵入性、非植入式神经调控的可能手段。　　Pt纳米颗粒壳层的合成与性能　　在这项研究中，团队以液态金属纳米颗粒为模板，通过电偶联取代反应，成功合成了具有近黑体吸收特性的Pt纳米颗粒壳层(PtNP-shell)。这种纳米壳层具备表面孔隙和中空结构，能够通过局部加热效应实现快速、高效、精确的多模态自主神经调控。具体而言，副交感神经激活和交感神经抑制分别通过激活TRPV1(41.0–42.9 °C)和TREK1(45.0–46.9 °C)通道来实现。　　研究方法与结果　　光热效应对室性心律失常的影响　　为了探究PtNP壳层的光热效应对减少MI诱导的VAs发生率的影响，团队采用NIR-II光将交感神经节(LSG)加热至约46.0 °C，然后进行冠状动脉结扎实验。结果显示，与对照组相比，PtNP壳层组的室性心动过速(VTs)或心室颤动(VF)发生率显著降低(16%对50%)。同时，光热神经调控后，VA评分明显下降，心室电生理指标如ERP得到保护，VF阈值也显著高于对照组。　　生物安全性评估　　为了验证PtNP壳层光热调控的生物安全性，团队对处理后的交感神经节(LSG)和副交感神经节(NG)组织进行苏木精和伊红(H&E)染色及末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)dUTP缺口末端标记(TUNEL)检测。结果显示，PtNP壳层组与对照组的神经元组织均未出现损伤迹象，表明这种光热神经调控方法是安全且可重复的。进一步的实验注射PtNP壳层至动物模型，30天后未发现主要器官如心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏有任何明显损伤，血液生化分析也未显示肝毒性、肾毒性或炎症反应。　　研究结论与展望　　这项研究合成的PtNP壳层在NIR-II窗口中表现出高光热转换效率(1064 nm处为73.7%)，能够通过局部加热有效激活温度敏感离子通道TRPV1和TREK1，从而实现精确、有效的自主神经调控。这种方法在MI和再灌注损伤的非侵入性治疗中展示了巨大潜力。　　光热神经调控策略在急性心肌梗死和急性再灌注损伤模型中表现出减轻VAs发生率的保护效果。然而，进一步的研究仍需评估其在慢性心肌损伤模型中的长期保护潜力。　　在MPE范围内，NIR-II光造成的组织损伤可以忽略不计，使其成为对生物体最安全的干预措施之一。利用PtNP壳层的优异吸收特性和超声引导的显微注射技术，有望开发出远程、精确的神经调控策略。这不仅对MI和再灌注损伤相关的VAs有效，对治疗难治性高血压和稳定型动脉粥样硬化等慢性疾病也表现出广泛的应用前景。　　总结　　PtNP壳层在心肌梗死治疗中的应用展示了光热神经调控的新前景，提供了一种非侵入性、安全且有效的治疗手段。未来的研究将进一步优化这种技术，为心血管疾病的治疗带来新的希望。

　　引言　　2024年7月30日，上海交通大学医学院国际和平妇幼保健院的赖冬梅团队在《The Lancet eClinical Medicine》期刊上发表了一篇题为《通过卵巢动脉进行同种异体人羊膜上皮细胞移植在早衰卵巢患者中的安全性和有效性：单臂、一期临床试验》的研究论文。该研究探讨了通过卵巢动脉进行人羊膜上皮细胞(hAEC)移植的潜在治疗方法，为卵巢功能下降患者提供了一种新的治疗思路。　　研究背景　　卵巢功能不全或衰竭(POI/POF)是一种常见于40岁以下女性的疾病，其特征是卵巢功能显著下降，表现为月经不调或更年期提前，伴随血清促卵泡激素(FSH)水平升高和雌二醇(E2)水平降低。全球约有3.5%的女性患有POF，这不仅导致不孕症，还增加了心血管疾病、骨质疏松症和神经认知障碍的风险。　　传统上，激素替代疗法(HRT)被推荐用于缓解POF患者的更年期症状并保护骨骼健康。然而，HRT的应用存在一定的副作用，且对于其最佳类型、方案和剂量的证据有限。因此，亟需一种新的治疗方法来改善POF患者的症状和生活质量。　　干细胞疗法的潜力　　随着干细胞研究的快速发展，干细胞疗法逐渐成为再生医学中的重要领域。干细胞具有再生受损或病变组织的潜力，最近已经从临床前研究过渡到一系列疾病的早期临床试验。人羊膜上皮细胞(hAECs)因其不致瘤性和低免疫原性成为干细胞疗法的理想候选者。研究表明，hAECs能够迁移到受损卵巢，抑制细胞凋亡，促进血管生成，改善卵巢生态位，从而增强卵巢功能。　　研究方法　　赖冬梅团队开展了一项单臂一期临床试验，通过卵巢动脉进行hAECs移植(hAECT)，以评估其在POF患者中的安全性和有效性。研究包括35名POF患者，通过详细的随访和检测，观察移植后的各种参数变化。　　研究结果　　安全性　　研究发现，hAECT总体上是安全的，没有发生与该程序相关的严重不良事件(SAE)。共报告了16例不良事件(AE)，其中20%的参与者在穿刺部位出现血肿，主要与穿刺过程有关。全身性不良事件包括盆腔疼痛、发烧、过敏反应和肝毒性，这些事件均为短暂且轻微的。　　疗效　　在接受hAECT治疗的35名患者中，有13例(37.14%)至少经历过一次自发性月经出血，7例患者(20.00%)报告hAECT后出现了规律月经出血。这表明hAECT显著改善了月经出血的恢复。此外，研究结果显示，随着时间的推移，患者的FSH和E2水平、子宫内膜厚度以及生活质量评分(MENQOL)都有显著改善。　　在接受hAECT治疗后，6名曾经历IVF-ET手术失败的患者中，有1名成功取出了卵母细胞，并获得了可行的冷冻胚胎，显示出hAECT对恢复生育能力的潜力。　　研究结论　　这项研究证实了hAECT在POF患者中的安全性和暂时有效性，表明这一治疗方法具有改善卵巢功能和生活质量的潜力。hAECs的移植通过卵巢动脉进行，克服了POF患者卵巢纤维化、萎缩等挑战，使得干细胞能够直接作用于卵巢部位。　　该研究首次关注POI/POF治疗后患者症状和生活质量的改善，显示出hAECT在缓解更年期症状和提高生活质量方面的显著效果。研究团队还通过新的LASSO模型预测患者对hAECT的反应性，为个性化治疗提供了重要依据。　　未来展望　　尽管hAECT显示出了良好的前景，但还需要进一步的研究来验证其长期有效性和安全性。未来的研究将需要比较hAECT与终生HRT的有效性和安全性，为POF患者提供更全面的治疗选择。　　总之，hAECT为POF患者带来了新的希望，通过改善卵巢功能和生活质量，细胞疗法可能成为HRT的潜在替代方案，为患者提供更加个性化和有效的治疗方法。随着更多临床试验的开展和技术的不断优化，hAECT有望在未来成为POF治疗的重要手段。

　　HIV治疗的现状与挑战　　自从人类免疫缺陷病毒(HIV)被发现以来，科学家们在抗逆转录病毒药物(ART)方面取得了显著进展。ART能够有效抑制病毒复制，使HIV感染者的病毒载量降至检测不到的水平，从而大大延长了患者的寿命。然而，ART并不能根除体内的HIV病毒库，即潜伏在免疫细胞中的HIV病毒。这意味着患者需要终身服用ART，以防止病毒反弹和疾病进展。　　HIV Rev依赖性慢病毒载体技术的开发　　乔治-梅森大学传染病研究中心和杜兰国家灵长类动物研究中心的研究团队开展了一项开创性的研究，提出了一种新的HIV治疗方法。这项研究的核心是HIV Rev依赖性慢病毒载体，这种载体利用HIV蛋白Rev作为触发器，选择性地靶向并激活HIV感染细胞中的治疗基因。研究团队在2002年开始研发这一技术，旨在找到一种能够有效清除HIV病毒库的方法。　　新技术的工作原理　　该技术的创新之处在于，它利用HIV Rev蛋白选择性地靶向HIV病毒库，从而杀灭或灭活HIV。当HIV病毒库被HIV Rev依赖性慢病毒载体靶向作用后，会释放出有缺陷的HIV病毒。这些有缺陷的病毒虽然无法复制，但可以作为疫苗，激发机体产生中和抗体，从而增强免疫系统的抗病毒能力。这一过程被研究团队称为HIV病毒库的“康复和救赎”(rehab and redeem)。　　动物实验的成功验证　　为了验证这一技术的有效性，研究人员在感染了SIVmac239(一种类似HIV的猿猴免疫缺陷病毒)的猴子身上进行了实验。结果显示，其中一只猴子在停止ART治疗超过两年的时间里，血液和大脑中的SIVmac239水平大部分时间都降低到了检测不到的水平。这一结果表明，HIV Rev依赖性慢病毒载体技术能够有效抑制病毒反弹，具有潜在的治疗效果。　　未来的研究方向　　这项研究的成功验证，为HIV治疗开辟了新的路径。通讯作者、乔治-梅森大学系统生物学学院教授Yuntao Wu及其团队希望，通过进一步的研究和优化，这一技术能够最终应用于临床，为HIV感染者提供一种不再依赖终生服药的新疗法。　　然而，要实现这一目标，还需要更多的资金支持和更大规模的研究。研究团队计划在更大范围的动物实验中进一步验证这一技术的有效性和安全性，最终开展人体临床试验。Wu教授表示：“我们花了20年时间才迈出第一步，我们将继续前进!”他的团队充满信心，认为这项技术有望彻底改变HIV的治疗方式。　　新技术的潜在影响　　如果这一技术能够成功应用于临床，它将对全球数百万HIV感染者产生深远影响。截至2022年，全球约有3900万HIV感染者，他们都依赖于ART来控制病毒。新技术的出现，可能使这些患者不再需要终生服药，从而显著提高他们的生活质量。　　此外，这一技术的成功也将为其他病毒性疾病的治疗提供新的思路。通过靶向病毒库并利用病毒自身的机制激发免疫反应，这一方法可能在未来被应用于更多的慢性病毒感染治疗中。　　总结　　乔治-梅森大学和杜兰国家灵长类动物研究中心的研究团队开发的HIV Rev依赖性慢病毒载体技术，为HIV治疗带来了新的希望。通过靶向HIV病毒库并激发免疫系统产生中和抗体，这一技术有望在未来为HIV感染者提供一种不再依赖终生服药的新疗法。尽管这一目标的实现仍需更多研究和资金支持，但这项研究无疑为HIV治疗的未来开辟了新的道路。

　　轻度认知障碍与阿尔茨海默病的关系　　轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment, MCI)是介于正常老化和阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)之间的一种过渡状态。其主要特征是记忆功能或其他认知功能超出正常老化范围的损害，但尚未严重到影响日常生活的程度。MCI每年有8%至15%的患者会进展为阿尔茨海默病，而在6年后，超过80%的MCI患者可能发展为阿尔茨海默病。因此，MCI向阿尔茨海默病的演变一直是医学研究的重点领域。　　糖尿病与认知障碍　　近年来，糖尿病不仅被视为一种与代谢紊乱相关的疾病，还被认为是一种复杂的疾病，其影响远远超出血糖控制的范围。其中，糖尿病与认知障碍和阿尔茨海默病的关系备受关注。大约20%的糖尿病患者最终会发展为MCI，而同时患有糖尿病和MCI的患者比没有糖尿病的患者更容易转变为阿尔茨海默病，其风险高出1.53倍。　　关键干预窗口期的发现　　南京医科大学第一附属医院与南京大学医学院附属鼓楼医院的研究团队在《阿尔茨海默病与痴呆症》(Alzheimer's Dement)杂志上发表了一篇题为《糖尿病加速轻度认知障碍后的第一年内阿尔茨海默病的进展》(Diabetes accelerates Alzheimer's disease progression in the first year post mild cognitive impairment diagnosis)的研究论文。该研究指出，糖尿病会加速MCI向阿尔茨海默病的发展，并强调MCI诊断后的第一年是一个关键的干预窗口期，凸显了早期治疗干预的重要性。　　研究方法与数据分析　　为了深入了解糖尿病对MCI患者认知功能及脑结构的影响，并确定MCI向阿尔茨海默病发展的最佳干预时机，研究人员利用阿尔茨海默病神经影像学计划(ADNI)数据库，对980名MCI患者的数据进行了分析。通过倾向评分匹配和逆概率加权分析，研究评估了糖尿病对MCI向阿尔茨海默病转化率的影响，并通过核磁共振成像(MRI)技术对脑灰质体积、皮层厚度及皮层下核团形态等进行了详细分析。　　研究结果与发现　　研究结果表明，糖尿病与认知功能下降及阿尔茨海默病的进展显著相关，特别是在糖尿病患者被诊断为MCI后的第一年内，认知功能出现了明显的下降，MCI转化为阿尔茨海默病的比例显著增加，疾病发展速度加快。此外，研究还发现糖尿病导致了大脑结构的显著变化，包括伏隔核区域的持续萎缩、灰质体积减少以及脑沟深度的减小，这表明糖尿病可能通过加速脑组织的退化，促进了MCI向阿尔茨海默病的转化。　　临床管理的启示　　这项研究揭示了糖尿病通过影响特定脑区加速MCI向阿尔茨海默病的转化，并强调了MCI诊断后的第一年作为关键干预窗口的重要性。该研究为MCI患者的临床管理提供了重要的参考依据，提示临床医生应加强对合并糖尿病的MCI患者的关注，制定个性化的综合治疗方案，包括血糖控制、认知功能训练和神经保护治疗等措施，以期延缓MCI向阿尔茨海默病的发展。　　总结　　通过这项研究，科学家们进一步了解了糖尿病在认知障碍和阿尔茨海默病发展中的作用，突显了早期干预的重要性。未来的研究应继续探索糖尿病与认知功能下降之间的机制，并开发出更有效的干预策略，以帮助MCI患者延缓或预防阿尔茨海默病的发生。这不仅对于糖尿病患者具有重要意义，对于全面理解和应对阿尔茨海默病这一复杂疾病也具有深远的影响。

　　近年来，免疫疗法在癌症治疗领域中取得了显著进展，尤其是在血癌的治疗上。然而，针对实体瘤的免疫疗法发展相对滞后。滑膜肉瘤作为一种罕见的软组织癌症，对现有的治疗方法响应有限，亟需新的治疗手段。美国食品药品管理局(FDA)近期加速批准了免疫疗法阿法米特雷斯基因自体白细胞介素(Tecelra®，也称为afami-cel)，为这一领域带来了新的希望。　　afami-cel的机制与背景　　afami-cel是首个获得FDA批准用于治疗实体瘤癌症的工程化T细胞疗法。这种疗法类似于近年来用于治疗血癌的嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法，但其原理有所不同。CAR-T疗法主要通过识别癌细胞表面蛋白来攻击癌细胞，而afami-cel属于T细胞受体(TCR)疗法，能够识别隐藏在癌细胞内的蛋白质或标记物。这使得afami-cel在处理实体瘤时具有独特的优势。　　滑膜肉瘤的挑战　　滑膜肉瘤是一种罕见的软组织癌症，每年在美国的发病人数不到1000人，通常发生在四肢、腹部或肺部的软组织中，最常见于年轻人，男性的发病率略高于女性。由于滑膜肉瘤在扩散到身体其他部位后现有治疗手段的效果有限，患者的预后较差。正如纪念斯隆凯特琳癌症中心的肉瘤专家Sandra D'Angelo博士所述，“一旦疾病扩散到身体的其他部位，我们现有的治疗方法就很难控制。”　　afami-cel在临床试验中的表现　　促成afami-cel获批的II期临床试验结果于2024年4月发表在《柳叶刀》上。这项由D'Angelo博士领导的国际研究治疗了52名对其他疗法无响应的滑膜肉瘤和粘液样/圆细胞脂肪肉瘤(MRCLS)患者。结果显示，近37%的患者在接受单剂治疗后肿瘤缩小，滑膜肉瘤患者对该疗法的反应时间平均为11.6个月，而MRCLS患者的反应时间平均为4.2个月。试验中一些患者的肿瘤完全消失，并且几年内癌症都没有复发。　　TCR疗法的未来展望　　afami-cel的成功标志着TCR疗法在治疗实体瘤中的巨大潜力。TCR疗法通过将患者自身的T细胞进行基因编辑，使其携带识别特定癌症标记物的能力，然后将其重新注入患者体内，从而在全身范围内识别并攻击肿瘤细胞。这种疗法尤其适用于那些传统疗法效果不佳的患者。　　与CAR-T疗法相比，TCR疗法能够识别并攻击隐藏在癌细胞内部的标记物，这使其在处理实体瘤时具有独特的优势。在临床前研究中，afami-cel对其他类型的癌症也显示出了潜力。D'Angelo博士希望afami-cel最终能够对抗携带突变MAGE-A4蛋白的任何类型的实体肿瘤。　　未来的研究方向　　afami-cel和其他TCR疗法正在不断扩展其应用范围，不仅在成人患者中进行研究，还包括儿童肉瘤。未来的研究将继续探索这些疗法在不同类型的实体瘤中的效果，并优化其治疗方案，以提高疗效和安全性。　　总的来说，afami-cel的成功标志着癌症免疫疗法发展的一个重要里程碑。通过深入理解癌细胞的生物学特性，并利用基因编辑技术开发针对性的治疗方案，科学家们有望在未来为更多的癌症患者带来治愈的希望。这不仅为滑膜肉瘤患者带来了新的希望，也为其他类型的实体瘤治疗开辟了新的路径。在这个过程中，持续的研究和创新将是关键，为实现这一目标提供坚实的基础。

　　在癌症治疗的领域，胶质母细胞瘤(GBM)一直是最具挑战性的敌人之一。尽管现有的手术、放疗和化疗手段在一定程度上能够控制肿瘤的生长，但肿瘤复发几乎是不可避免的，这使得患者的平均生存期往往仅有几个月。最近，加拿大麦克马斯特大学辛格实验室领导的一项研究为这一棘手问题提供了新的希望。这项研究不仅揭示了癌细胞入侵大脑的新途径，还提出了一种有望阻止和消灭这些肿瘤的新疗法。　　新路径的发现　　研究人员利用大规模基因编辑技术，比较了胶质母细胞瘤在初次诊断和标准治疗后复发时的基因依赖性。通过这种方式，他们发现了一种新的轴突引导途径。这种途径原本是用于建立正常大脑结构的信号轴，但癌细胞却利用了这条通路进行扩散。这一发现为理解癌细胞如何在大脑中扩散提供了新的视角。　　伦敦病童医院(SickKids)的遗传学和基因组生物学项目负责人 Jason Moffat 共同领导了这项研究。他表示，通过阻断这条通路，我们有可能阻止胶质母细胞瘤的扩散，并杀死那些无法通过手术切除的肿瘤细胞。　　创新疗法的应用　　为了阻止癌细胞的入侵，研究人员使用了多种策略，重点针对被劫持的信号通路。其中包括弗吉尼亚大学 John Lazo 团队开发的一种药物，以及在加拿大国家研究委员会 Kevin Henry 和 Martin Rossotti 的帮助下开发的一种新疗法——CAR T 细胞疗法。　　这种新疗法使用了一种名为“环形引导受体 1”(ROBO1)的蛋白质。ROBO1 类似于 GPS，能够引导某些细胞。研究人员通过基因编辑，将CAR T 细胞赋予寻找并攻击表达ROBO1的肿瘤细胞的能力。麦克马斯特大学的博士生 Chirayu Chokshi，曾与 Singh 一起工作，主要负责这一研究的执行。他解释道：“我们创造了一种细胞疗法，从患者体内取出细胞，进行编辑，然后以新功能放回体内。在这种情况下，CAR-T 细胞经过基因编辑，具有在动物模型中寻找肿瘤细胞上 ROBO1 的知识和能力。”　　临床前试验的成果　　在这项研究中，研究人员测试了三种不同类型的癌症模型，包括成人胶质母细胞瘤、成人肺癌脑转移瘤和儿童髓母细胞瘤。结果显示，这种疗法在三种模型中都显著延长了生存时间。在其中两种疾病中，它至少根除了 50% 的小鼠肿瘤。　　Singh 和 Chokshi 表示，这种CAR T 细胞疗法在多种恶性脑癌模型中都表现出了非常有希望的临床前结果。Singh 说道：“在这项研究中，我们展示了一种新型 CAR T 疗法，该疗法在多种恶性脑癌模型(包括复发性胶质母细胞瘤)中显示出非常有希望的临床前结果。我们相信我们的新型 CAR T 疗法已准备好进行进一步开发和临床试验。”　　未来展望　　这项研究不仅为胶质母细胞瘤患者带来了新的希望，也为其他类型的恶性脑癌患者提供了潜在的治疗选择。通过深入理解癌细胞如何利用正常细胞的信号通路进行扩散，科学家们能够开发出更有针对性的治疗方法，从而显著提高治疗效果。　　未来，研究团队计划进一步验证这种疗法的安全性和有效性，并期待在不久的将来进行临床试验。如果这些试验能够成功，这种新型CAR T 细胞疗法将有望成为治疗恶性脑癌的突破性进展。　　总之，这项研究不仅揭示了癌细胞入侵大脑的新路径，还展示了通过基因编辑和细胞疗法阻止和消灭肿瘤的新可能。这为医学界提供了新的思路，也为无数癌症患者带来了新的希望。通过持续的研究和创新，我们有望在未来彻底攻克胶质母细胞瘤这一医学难题。

　　抗菌肽(AMP)作为一种进化上保守的防御机制，因其能够有效对抗病原体而备受关注。AMP 通常通过破坏细菌的细胞膜来发挥作用。然而，AMP 的广谱效应也带来了难以区分细菌和哺乳动物细胞膜的问题，增加了对哺乳动物细胞的毒性风险。为了优化 AMP 的选择性和效力，科学家们需要深入了解其序列变体对抗菌活性的影响。然而，传统的评估方法既耗时又受限于少数变体，深度突变扫描等新方法在 AMP 领域应用也并不广泛。　　在最近发表在《自然生物医学工程》上的一项研究中，研究人员开发了一种名为表面局部抗菌展示(SLAY)的新型高通量方法，可以同时评估数十万种合成肽的抗菌潜力。这一方法极大地提升了研究效率和精确度，为 AMP 的研究和开发提供了新的工具。　　开发与验证　　研究团队在研究中使用了深度突变 SLAY(dmSLAY)方法，评估了已知 AMP protegrin 1(PG-1)的数千个氨基酸变体对其活性的影响。他们构建了一个 PG-1 变体的深度突变库，包含 7,105 个独特序列，每个位置编码 7-12 个突变，每个变体编码 1-9 个变化。该库被克隆到表面展示质粒中，并转化到大肠杆菌 W3110 中，通过 SLAY 方法进行筛选。　　筛选结果显示，1,940 种变体丧失了活性，而 1,203 种变体被预测具有抗菌活性。随后，研究人员合成了其中的 40 种变体，并测量了它们对大肠杆菌 W3110 的最低抑菌浓度(MIC)。利用受试者工作特征曲线(ROC)根据 MIC 和 log2 倍数变化得分，确定了非活性和活性变体的最佳截止值。　　有趣的是，尽管 log2 倍数变化分数与抗菌效力无关，但正数或负数分数预测变体是否失去或保留抗菌活性的准确率达到了 86%。这一发现表明，dmSLAY 方法在预测单残基变体的活性上具有很高的精确性。此外，研究还发现 PG-1 的尾部区域残基变化保留了活性，而 β 片层区域的残基变化则导致活性丧失。　　深入分析与验证　　为了进一步验证变体的功能，研究团队进行了圆二色性(CD)光谱法分析，以检查在有和没有脂多糖(LPS)存在下的变体的二级结构变化。LPS 模拟了细菌膜的环境，结果显示，在 LPS 存在下，CD 光谱更接近天然 PG-1(PG-1.0)的变体表现出更高的抗菌效力。　　此外，研究团队还分析了 PG-1 变体的溶血活性。结果显示，在没有 LPS 的情况下，溶血百分比和 CD 光谱之间没有相关性;然而，在 LPS 存在下，溶血变体保留了接近 PG-1.0 的二级结构。　　为了评估变体的选择性，研究人员将溶血百分比与 MIC 相乘，得出了每个变体的选择性评分。选择性评分较低的变体对细菌具有更高的选择性。通过比较 PG-1 变体的选择性评分和 PG-1.0，研究团队确定了五种膜选择性增强的变体。　　未来应用与展望　　本研究中开发的 SLAY 和 dmSLAY 方法，为 AMP 的研究提供了强有力的工具。通过高通量评估数千种肽序列变体，研究人员可以快速筛选出具有高选择性和高效力的 AMP，为抗菌药物的开发奠定了基础。　　未来，SLAY 方法有望被应用于更多 AMP 的研究，帮助科学家们探索肽序列与功能之间的关系，并开发出具有更高选择性和更低毒性的抗菌肽。这不仅有助于对抗抗生素耐药性细菌的威胁，还为治疗各种感染性疾病提供了新的希望。　　总之，SLAY 方法的开发和应用标志着 AMP 研究进入了一个新的时代。通过精确、高效的筛选和评估，科学家们可以更好地理解和利用 AMP 的潜力，为人类健康做出重要贡献。