肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其治疗的复杂性很大程度上源于肿瘤微环境的异质性。肿瘤微环境的异质性不仅包括肿瘤细胞内部的基因差异，还涵盖了肿瘤与其周围的细胞、基质和分子环境之间的相互作用。深入了解这些异质性，对于更好地制定抗肿瘤治疗策略具有至关重要的意义。近期，复旦大学王红阳教授和陈磊教授团队利用CODEX技术，揭示了HCC肿瘤微环境的空间异质性，并鉴定出了一种关键的免疫细胞——波形蛋白(VIM)高表达的巨噬细胞在肿瘤进展中的重要作用。　　利用CODEX技术揭示HCC肿瘤微环境的空间异质性　　在此次研究中，研究团队应用共检测索引(CODEX)技术，这是一种能够在单细胞水平上同时检测多种生物标志物的高分辨率成像技术。CODEX技术通过多重标记，可以精确揭示免疫细胞、内皮细胞、成纤维细胞、胆管细胞等在肿瘤微环境中的分布及其相互作用。在对401例HCC患者的肿瘤样本进行空间可视化分析后，研究团队构建了HCC肿瘤微环境的空间单细胞蛋白质组学图谱。　　分析显示，HCC样本中存在9大细胞类型和67种不同的细胞表型。不同的细胞类型，如c-Myc阳性细胞和Ki-67阳性细胞，会根据其状态和激活信号聚集在一起，形成特定的细胞微环境。进一步的空间分型分析帮助研究团队识别出与HCC预后密切相关的三种空间模式，即高免疫细胞和基质浸润模式(SP-HI)、高增殖细胞主导的模式(SP-PF)和低免疫细胞与基质浸润模式(SP-LI)。　　空间分型与HCC预后的相关性　　研究团队进一步对这三种空间模式的基因组学和分子特征进行了深入分析。结果显示，SP-HI模式的肿瘤微环境中，存在大量免疫细胞和基质细胞浸润，如B细胞、CD4阳性T细胞、CD8阳性T细胞等，这提示该模式下的患者可能对免疫治疗更敏感。而SP-PF模式的肿瘤微环境中则富集了大量的增殖细胞，免疫细胞的浸润较少，表明处于这种模式的患者可能更适合使用靶向增殖的治疗策略。相较之下，SP-LI模式的肿瘤微环境中增殖细胞和免疫细胞的浸润均较少，且该模式与CTNNB1基因突变率较高有关，提示这种模式的患者可能难以从免疫治疗中获益。　　VIM高表达巨噬细胞在HCC进展中的关键作用　　在进一步分析肿瘤微环境中的细胞类型时，研究人员发现了一类特殊的巨噬细胞——VIM高表达的巨噬细胞。这类巨噬细胞在SP-HI和SP-PF模式下显著富集，并与肿瘤的复发和转移风险密切相关。通过对单细胞RNA测序和空间转录组数据的进一步分析，研究团队揭示了VIM高表达巨噬细胞与调节性T细胞(Treg细胞)之间存在空间上的密切相互作用。　　研究表明，VIM高表达的巨噬细胞通过分泌IL-1β，显著增强了Treg细胞的免疫抑制功能，进而促进了肿瘤进展和免疫逃逸。特别是在晚期和转移性HCC患者的肿瘤微环境中，VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞的相互作用更为明显，表明这类巨噬细胞在HCC进展中的作用可能尤为重要。　　体外实验验证VIM高表达巨噬细胞的功能　　为了验证VIM高表达巨噬细胞在肿瘤进展中的功能，研究团队开展了体外功能实验。实验结果证实，VIM高表达的巨噬细胞确实能够通过分泌IL-1β增强Treg细胞的免疫抑制作用。这一发现为理解HCC的免疫逃逸机制提供了新的视角，也为靶向VIM高表达巨噬细胞的治疗策略提供了理论依据。　　研究意义与展望　　这项研究利用了整合多组学分析的方法，深入解析了HCC肿瘤微环境的空间异质性，特别是揭示了VIM高表达巨噬细胞在肿瘤进展中的关键作用。研究不仅识别出了与HCC预后相关的三种空间模式，还通过生存分析发现VIM高表达巨噬细胞与Treg细胞之间的相互作用在肿瘤进展中的重要性。这一发现为靶向HCC肿瘤微环境中的免疫抑制机制提供了新的方向。　　未来，基于该研究结果，靶向VIM高表达巨噬细胞的抗肿瘤治疗可能成为一种新的策略。此外，利用CODEX技术揭示肿瘤微环境的异质性和空间特征，也为其他类型肿瘤的研究提供了重要的参考。这项研究不仅在HCC领域具有重要意义，也为其他复杂肿瘤的免疫治疗提供了新的思路。

　　裂谷热病毒(Rift Valley fever virus, RVFV)是一种传播广泛且危害严重的人畜共患病病毒，主要通过蚊虫传播，能引发急性发热、肝炎和多脏器衰竭等症状，甚至导致死亡。然而，针对裂谷热病毒的致病机制和抗病毒治疗药物仍然十分有限。近期，中国科学院武汉病毒研究所的彭珂研究员与曹晟研究员团队在国际顶级期刊Cell上发表了一篇题为《裂谷热病毒协调可编程E3连接酶的组装以促进病毒复制》的研究论文，该研究揭示了裂谷热病毒非结构蛋白NSs重塑宿主E3泛素连接酶，从而抑制宿主抗病毒免疫的全新致病机制。这一发现为抗裂谷热病毒的药物研发提供了全新的思路。　　研究背景与目标　　裂谷热病毒是一种布尼亚病毒科的成员，因其在非洲的流行对公共卫生和畜牧业造成了巨大威胁。病毒的非结构蛋白NSs被认为是其致病性的关键因子。NSs蛋白通过与宿主蛋白相互作用，能有效逃避宿主的免疫监视，从而为病毒的复制提供条件。为了探明裂谷热病毒的感染致病机理，彭珂和曹晟团队重点研究了NSs蛋白的功能，尤其是它如何通过改变宿主细胞的内在机制来促进病毒复制。　　NSs蛋白如何挟持宿主E3泛素连接酶　　研究发现，裂谷热病毒的NSs蛋白通过形成纤维状结构，成功挟持了宿主E3泛素连接酶的关键组分FBXO3。这一过程使得NSs蛋白能够重塑宿主的E3泛素连接酶系统，形成了一种纤维状的FBXO3-NSs泛素连接酶复合体。这种新的泛素连接酶复合体不仅参与了宿主蛋白的泛素化修饰，还负责将特定宿主蛋白靶向降解。　　该发现极具创新性，因为E3泛素连接酶系统在细胞中的作用是通过泛素化修饰调控蛋白质的降解，而病毒通过挟持并重塑这一系统，不仅能逃避宿主免疫系统的监控，还能利用宿主的蛋白降解途径为自身复制提供便利。这种“以子之矛，攻子之盾”的机制使得病毒可以对宿主免疫系统的关键调控因素进行系统性干扰。　　抑制宿主抗病毒免疫的核心机制　　NSs蛋白通过纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶复合体，直接针对宿主的转录因子IIH复合物(Transcription factor IIH, TFIIH)进行泛素化修饰。TFIIH复合物是宿主细胞中一个至关重要的转录因子，参与基因表达的调控和DNA修复。研究发现，NSs诱导了TFIIH多个亚基的泛素化修饰，并通过蛋白酶体途径将这些亚基降解。这一过程最终导致宿主细胞的转录抑制，尤其是对抗病毒IFN-I干扰素信号通路相关基因的抑制。这意味着，裂谷热病毒通过NSs蛋白引发的TFIIH复合物降解，有效阻断了宿主抗病毒免疫通路的激活，从而显著促进了病毒的复制。　　动物模型验证与致病性分析　　为了进一步验证NSs蛋白重塑E3泛素连接酶对病毒致病性的影响，研究团队进行了动物模型感染实验。实验结果表明，由NSs蛋白介导的纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶形成，在裂谷热病毒感染引发的多脏器损伤及致病性中发挥了至关重要的作用。特别值得注意的是，当研究人员通过破坏纤维状FBXO3-NSs泛素连接酶的形成后，感染动物的死亡率显著降低了90%以上。这一结果强烈表明，NSs蛋白重塑的E3泛素连接酶复合体是裂谷热病毒致病性的核心调控因素，且这一机制在病毒复制和致病过程中的作用非常重要。　　研究意义与展望　　这项研究揭示了裂谷热病毒通过其非结构蛋白NSs挟持宿主E3泛素连接酶系统，进而抑制宿主抗病毒免疫的全新机制。病毒利用这一机制，通过NSs重塑泛素连接酶的修饰谱，针对宿主抗病毒免疫的关键蛋白进行降解，从而系统性地削弱宿主的免疫反应。这一发现不仅深化了对裂谷热病毒致病机制的理解，还为未来抗病毒药物的研发提供了理论支持。　　特别是，NSs蛋白与FBXO3泛素连接酶的相互作用、以及对宿主TFIIH复合物的靶向降解，提供了全新的抗病毒药物研发靶点。未来的研究可以集中于如何破坏NSs蛋白与E3泛素连接酶的相互作用，或阻断TFIIH的降解途径，以期开发出更加有效的抗裂谷热病毒药物。此外，这一机制可能在其他病毒感染中也具有广泛的应用前景，特别是在那些同样利用宿主E3泛素连接酶系统来逃避免疫监视的病毒。　　总体而言，该研究通过揭示裂谷热病毒NSs蛋白的作用机制，为理解病毒如何通过宿主途径促进自身复制提供了新的视角，也为抗病毒药物的研发带来了新的希望。这不仅对裂谷热病毒的防治具有重要意义，也为其他病毒感染的研究和治疗提供了重要的借鉴。

　　组胺是一种重要的生物胺，广泛存在于人体中，主要由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元分泌。作为中枢神经系统的神经递质，组胺在免疫反应、胃酸分泌、觉醒和炎症等生理过程中发挥着重要作用。组胺的多种生理功能主要通过与G蛋白偶联受体(GPCRs)中的组胺受体家族成员相互作用来实现。四种已知的组胺受体成员分别是H1R、H2R、H3R和H4R，每个受体参与不同的生理功能及病理过程。例如，H1R与过敏反应密切相关，H2R主要调节胃酸分泌，H3R在中枢神经系统中调节觉醒状态，而H4R则参与免疫系统的调控。　　组胺受体及其拮抗剂的临床应用　　组胺H1受体的拮抗剂，即常见的抗组胺药物，如苯海拉明、氯苯那敏等，已经广泛用于治疗过敏反应。H2受体拮抗剂如雷尼替丁、西咪替丁则主要用于抑制胃酸分泌，治疗胃溃疡和胃食管反流等消化系统疾病。近年来，H3受体拮抗剂匹特里赞特(Waxx®)被批准用于治疗发作性睡病和阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管H1R和H2R的拮抗剂已在临床广泛应用，但对于组胺受体激动剂的研究和开发仍较为滞后。然而，研究表明，H3R和H4R激动剂在治疗神经系统及免疫相关疾病上有潜力，这促使科学家们不断探索组胺受体的结构和功能，以期开发更具特异性的药物。　　组胺受体结构研究的突破　　2024年9月27日，中国科学技术大学龚为民课题组与山东大学孙金鹏课题组在Nature Communications杂志上发表了题为《组胺受体家族配体识别和激活的结构基础》的研究论文。该研究通过低温电子显微镜(cryo-EM)技术，系统解析了四种组胺受体亚型(H1R、H2R、H3R、H4R)与不同类型的下游G蛋白复合的九种结构，为理解组胺受体的配体识别和G蛋白偶联机制提供了一个全新的结构框架。　　配体识别的关键机制　　研究发现，在H1R、H2R、H3R和H4R与组胺或其他合成配体结合的复合物中，D3.32(酸性残基)在组胺识别过程中起到了至关重要的作用。该机制与其他G蛋白偶联受体识别生物胺类分子的方式相似。此外，所有组胺受体的两个疏水残基Y/V3.33和Y6.51也参与了组胺的识别和结合，D3.32-Y/V3.33-Y6.51这一基序在所有组胺受体中高度保守，表明它在组胺识别中发挥着重要功能。　　有趣的是，研究还发现，组胺在H3R和H4R中的结合方向与在H1R和H2R中的方向相反。这种差异源于组胺的咪唑环在H3R和H4R中的旋转了约180°。通过结构和序列比较及突变研究，研究人员确定了导致这种结合方向差异的关键因素——H1R和H2R中的F6.52X2F6.55基序以及H3R和H4R中的F7.39X3W7.43基序。　　不同受体之间的差异与特异性药物设计　　研究进一步揭示了H1R和H2R的配体结合口袋与H3R和H4R有显著不同。在H1R和H2R中，存在两个特定的结合口袋(正构口袋和次级结合口袋);而在H3R和H4R中，研究发现了三个特定的结合口袋(正构口袋、次级结合口袋和跨膜亚口袋)。这些结构差异为靶向不同组胺受体设计特异性配体提供了可能性。　　例如，H3R选择性配体immethridine通过其刚性吡啶环与H3R中的L4017.42特异性结合，而H4R中的相应位点为Q3477.42，这种序列差异决定了immethridine对H3R的选择性。通过解析这些残基差异，研究为开发选择性靶向H3R或H4R的药物提供了新方向。　　G蛋白偶联的选择性机制　　在H2R的胞质侧，ICL3是决定其Gs和Gq耦合差异的关键因素。研究发现，H2R的TM5与Gs蛋白有更紧密的结合，而H3R和H4R的R34.54-F/V6.25-R6.29基序与Gi/Go蛋白的独特相互作用则是其选择性偶联的基础。通过进一步的结构和药理学分析，研究人员揭示了不同组胺受体成员之间选择性耦合不同G蛋白的机制。　　研究意义及展望　　此次研究全面揭示了组胺受体家族在配体识别、激活及G蛋白偶联中的核心机制。通过解析H1R、H2R、H3R和H4R的高分辨率结构，科学家们进一步加深了对组胺受体功能的理解，为合理设计针对这些受体的配体提供了理论基础。这些结构信息不仅有助于开发更为特异性的抗组胺药物，也为研究与组胺受体相关的疾病，如过敏反应、消化性溃疡、神经系统疾病及免疫系统异常，提供了新的干预靶点。　　未来的研究方向将包括利用这些结构信息，开发能够更好调控组胺受体功能的激动剂或拮抗剂，以便更有效地治疗由组胺受体异常活性引起的多种疾病。这一研究无疑为临床治疗组胺相关疾病的药物开发开辟了新途径。

　　2型炎症反应是机体对寄生虫及胞外致病微生物的主要防御机制，也是维持机体各系统生理平衡的重要因素。然而，2型炎症反应过度活跃时，会导致慢性过敏性疾病的发生，如哮喘、过敏性鼻炎等。虽然这些疾病对患者的生活质量影响深远，但目前临床上仍缺乏有效的根治手段，因此了解其病理机制成为重要的研究领域。　　近年来，2型固有免疫细胞(ILC2)作为新发现的调控2型炎症反应的关键细胞，吸引了广泛关注。ILC2通过分泌2型炎症细胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13，启动和放大2型炎症反应。典型的2型炎症效应细胞是嗜酸性粒细胞，研究表明，嗜酸性粒细胞数量的增加与过敏性哮喘患者的病情加重密切相关。然而，在重度哮喘患者中，中性粒细胞的数量也显著增加，且其与2型炎症的关联机制尚未完全明确。　　2024年10月3日，西湖大学徐和平课题组在《Immunity》期刊发表了一项关于2型炎症的新研究，题为《“Alarmin-loaded extracellular lipid droplets induce airway neutrophil infiltration during type 2 inflammation”》。该研究揭示，ILC2分泌到细胞外的脂滴能够有效招募中性粒细胞，从而在呼吸道过敏性炎症中起到关键作用。　　ILC2调控中性粒细胞浸润　　研究团队首先通过构建不同免疫细胞缺陷型小鼠哮喘模型，发现ILC2缺陷导致中性粒细胞无法浸润到呼吸道中。接着，研究人员通过ILC2过继转移实验，证实了ILC2的存在可以促进中性粒细胞的呼吸道浸润。这些实验结果表明，ILC2在中性粒细胞招募过程中发挥了重要作用。　　为了进一步研究ILC2如何招募中性粒细胞，研究团队建立了ILC2培养上清诱导中性粒细胞迁移的体外模型。通过生化和蛋白质组学实验，研究人员发现警报素HMGB1是ILC2分泌的关键分子，能够特异性地招募中性粒细胞。HMGB1是一种在机体炎症反应中起重要作用的核蛋白，它可以在细胞死亡时被动释放，也可以通过活细胞主动分泌。　　ILC2释放脂滴及其作用机制　　进一步的研究发现，ILC2分泌HMGB1依赖于炎症细胞因子IL-33的刺激。通过基因表达分析，研究人员发现IL-33能够诱导ILC2细胞内脂滴的大量积累。此外，研究还通过免疫共沉淀和蛋白质谱分析，鉴定出一系列与脂滴形成相关的蛋白质，包括PLIN3、ACSL5和BSCL2，这些蛋白与HMGB1在脂滴膜表面相互作用。　　更加引人注目的是，研究人员发现，在ILC2培养上清和过敏性哮喘模型中的肺泡洗液中，脂滴表面携带了大量的HMGB1分子。利用化学手段破坏这些胞外脂滴后，显著降低了ILC2上清招募中性粒细胞的能力。此外，研究通过遗传学手段抑制ILC2细胞内的脂滴积累，结果显示胞外脂滴及HMGB1的含量显著减少，进而降低了中性粒细胞的浸润。而通过反向添加野生型ILC2培养上清中的脂滴，则恢复了ILC2招募中性粒细胞的功能。这些结果表明，ILC2分泌的脂滴是中性粒细胞浸润呼吸道的关键介质。　　ILC2在2型炎症中的多重作用　　该研究不仅揭示了ILC2通过释放脂滴来调控中性粒细胞的招募，还拓展了对2型炎症中ILC2与中性粒细胞之间复杂相互作用的认识。徐和平课题组在2023年的研究中发现，ILC2细胞内的脂滴储存能量以支持其快速增殖，进而增强2型炎症反应。这一新发现进一步表明，ILC2不仅通过细胞因子调控2型炎症，还通过脂滴介导了独特的免疫通讯机制。　　未来的干预策略　　此次研究为理解中性粒细胞在重度哮喘等2型炎症疾病中的积累提供了新的理论框架，也为开发新型治疗策略提供了潜在靶点。未来，通过针对ILC2释放脂滴及其表面携带的HMGB1的干预，可能为治疗过敏性哮喘及其他2型炎症相关疾病带来新的治疗途径。　　结论　　徐和平课题组的研究不仅为哮喘等2型炎症疾病的机制研究提供了新的视角，还揭示了ILC2在调控中性粒细胞浸润中的重要作用。通过研究ILC2如何释放携带HMGB1的脂滴，研究人员提出了一种全新的免疫细胞间信号传递方式，为未来相关疾病的治疗提供了新的思路和干预靶点。这一发现为过敏性炎症的治疗和预防提供了科学依据，期待未来能基于该机制开发出更有效的治疗方法，减轻患者的疾病负担。

　　氯氮平是目前治疗难治性精神分裂症的主要药物之一，尤其是对于大约五分之一的精神分裂症患者而言，氮氯平是唯一能有效治疗精神分裂症的治疗方法。此外，氯氮平还能显着降低患者的自杀风险，是目前唯一被批准用于预防性精神分裂症患者自杀的药物。然而，尽管取得了成功，不良反应仍然限制了氯氮平使用广泛。患者在服用该药物时常见的副作用包括嗜睡、细胞增多、体重增加等。此外，一些严重的不良反应如颗粒症、糖尿病、心肌炎、肠梗阻和肺炎等，也引发了临床上的关注。　　氯氮平不良反应的长期认知研究　　为了进一步了解氯氮平长期使用所带来的不良反应，芬兰分子医学研究所(FIMM)的研究团队基于芬兰生物样本库，开展了对氯氮平用户的长期酒精分析。 这项研究针对2600多个氯离子平用户的25年数据进行了总体分析，重点重点关注了药物使用期间的多种疾病和不良事件的发生率及其与死亡风险的关联。研究发表在《美国精神病学杂志》上，详细揭示了氯氮平长期使用的影响，特别是胃肠道运动减退、艾滋病和艾滋病等不良事件的富集。　　在这项研究中，研究人员分析了包括 321,302 名参与者的数据，发现其中 3,202 人拥有氮气平的记录购买量，其中 2,659 人为精神分裂症患者。氮气平的中位使用时间为 8.4 年，而开始使用该药物后的中位患者认知时间为12.7年。研究团队通过开展的分析，确认了氯氮平使用与多种严重不良反应的关联。　　五类主要不良事件的分类　　根据患者在使用氮速平期间表现出的不良反应，研究人员将这些事件分为五类：胃肠道运动减退(包括肠梗阻)、肝癌、肺炎、其他急性呼吸道感染以及心动过氧化物。不良事件中的严重类型，如药物引起的中性粒细胞减少症、药物治疗和肺炎，患者需要立即接受治疗。慢性疾病方面，研究还发现了染色体平与2型糖尿病的关联。　　其中，胃肠道运动减退(特别是肠梗阻)和肺炎被认为是最重要的健康风险之一。研究发现，氮平用户中肠梗阻的累计预估为5.3%，而肺炎的肺炎累计发病率为5.3%发生率则高达29.5%。这些不良事件不仅影响患者的生活质量，还显着增加了死亡风险。具体来说，肠梗阻事件使患者死亡风险增加了350%，而肺炎事件则使死亡风险增加了180% 。　　性别差异与疾病富集　　研究还揭示了性别与不良反应之间发生的关系。数据显示，女性患者在使用氯氮平期间更容易发生便秘、主动上呼吸道感染、损害感染以及2型糖尿病。而总体来看，69.9 % 的氯氮平用户至少经历过一种不良事件。其中，心动过速的发作率最高，共有 717 名患者经历过这种症状，其次是哥伦比亚计划(453 人)、2 型糖尿病(421 人) )和肺炎(408人)。　　此外，研究还发现了氯氮平使用时间对不良事件的影响。相比于使用氯氮平前10年，开始使用氯氮平后20年，不良事件的发生率显着增加。到了50岁，氯氮平用户的肺炎、便秘、2型糖尿病、达到预期和令人激动的总发病率均超过25%。而到了70岁，几项事件的发病率甚至超过50%，其中肺炎达到69.0 %，便秘为57.2%，2型糖尿病为54.5%，血糖为73.4%，心跳加速高达76.5%。　　氯氮平不良事件与死亡风险的关联　　氯氮平的长期使用与患者死亡风险密切相关。研究发现，肠梗阻和肺炎是导致氯氮平用户死亡的主要不良事件。特别是，肠梗阻与患者死亡风险增加350%相关，而肺炎与死亡风险增加180%有关。另外，上一次不良事件发生到患者死亡的中位时间分别为6.8个月(肠梗阻)和1.8个月(肺炎)，显示出这些不良反应对患者生命的严重威胁。　　氯氮平关联基因与不良反应的关联性　　为了提高细胞因子的安全性，研究人员还评估了与细胞因子发挥作用的10个基因对不良事件的影响。研究结果显示，CYP2C19和CYP1A2的活性降低与细胞因子使用期间肺炎的发生相关风险增加这表明，利用基因的差异可能是预测氯氮平不良反应的重要标志物，未来可以通过基因检测来优化患者的个体化治疗方案，减少不良反应的发生。　　总结　　芬兰分子医学研究所的研究通过对2600多名氯氮平用户的25年的深入研究，深入探讨了氯氮平长期使用带来的多种不良事件，特别是胃肠道运动减退(如肠梗阻)这些研究结果强调了开发预测不良反应的生物标志物和优化芯片芯片使用策略的紧迫性。未来，随着芯片芯片对芯片芯片的进一步了解，临床上通过基因检测等获得成功手段，减少不良反应，确保氯氮平在精神分裂症治疗中的安全应用。

　　2024年10月4日，Nature官网头条发表了一篇题为《World-firsttherapy using granting cells gets autoimmune cancers into remission》的报道，介绍了一项来自中国科研团队的重大突破。该研究发表于国际顶尖期刊《Cell》，由邦耀生物、海军军医大学附属长征医院、华东师范大学、浙江大学医学院第二附属医院等多个研究团队合作完成。他们利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对健康供体的CAR-T细胞进行了基因改造，开发出新一代异体通用CAR-T疗法，成功帮助3名患有严重自身免疫性疾病型的患者达到长期缓解。这一突破性疗法支持CAR-T细胞治疗该领域又一个里程碑，尤其是在治疗难治性自身免疫病方面发挥了巨大的潜力。　　CAR-T疗法的进展与新应用　　嵌合插入物T细胞(CAR-T)疗法是近年来在癌症治疗领域取得重大突破的一项免疫治疗技术。通过基因工程技术将T细胞改造为能够识别并摧毁肿瘤细胞的“特种部队” ，CAR-T细胞疗法已经在白血病和同等血液类肿瘤的治疗中进行了极高的治疗。自2017年以来，美国食品药品监督管理局(FDA)已经批准了多款CAR-T疗法于血液癌症的治疗。　　近年来，CAR-T治疗的应用范围逐步扩增系统性红斑狼疮、多发性淋巴瘤等自身免疫病。 自身免疫病的机制是由于免疫系统错误攻击正常组织，导致一系列的关键反应CAR-T疗法通过明确产生缺陷抗体的B细胞，能够有效抑制免疫攻击，从而控制疾病进展。然而，目前的CAR-T疗法主要依赖于患者自体免疫细胞的改善，这不仅是有效的体力消耗、成本高昂，并且由于患者自身免疫系统的复杂性、成功率和疗效存在不确定性。　　异体CAR-T治疗：基于健康供体的创新　　为了克服自体CAR-T细胞疗法的限制，科研人员开始探索使用健康供体的免疫细胞创建通用型CAR-T细胞产品。通过这种方法，一种可以为上百名患者提供健康供体的T细胞，从而大大降低成本、治疗时间，并提高治疗的可及性。然而，在移植过程中提供体源的T细胞可能会引发治疗免疫反应，这为异体CAR-T治疗的应用带来了巨大的优势的挑战。　　此次发表在《Cell》的研究成果正是针对这一难题进行了关键性突破。研究人员利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，对健康供给体来源的CAR-T细胞进行了基因改造，以解决免疫针对这个问题，开发出新一代异体通用型CAR-T疗法(TyU19)。他们通过敲除与免疫最相关的5个基因，包括HLA-A、HLA-B、CIITA、TRAC和PD-1，使这些CAR-T细胞能够在患者体内安全批次，并避免移植物抗第一反应(GvHD)。　　临床试验成功：难治性自身免疫病患者获得缓解　　这项研究为全球招募使用供体细胞治疗自身免疫性疾病的患者带来了希望。三名中国患者成为了招募接受该治疗的幸运者，他们分别报告了不同类型的难治性自身免疫病研究团队首先收治了一名42岁的女性患者，她患有免疫介导的骨髓性病(IMNM)，这种疾病会导致患者的第二个肌肉遭受免疫攻击，出现严重的虚弱和疲劳等随后，团队又治疗了两名男性患者(57岁和45岁)，他们患有慢性皮肤系统性淋巴瘤(dcSSc)，这种疾病会导致皮肤和内脏器官的广泛纤维化损伤。　　在此过程中，供体来源的 CAR-T 细胞被注入患者体内，这些经过基因改造的 CAR-T 细胞被清除并清除了与自身免疫病相关的疾病 B 细胞。在车间的 6 个月时间里，3名患者的疾病症状均得到了显着改善，炎症和纤维化损伤明显减轻，且未出现严重的后果。尤其是皮肤系统性淋巴瘤患者，在治疗三天后便出现了皮肤的松弛，并逐渐恢复了手指活动能力。在治疗后患者已经能够回到工作岗位，并在认知一年后表示“感觉很好”。　　更广泛的应用前景：新一代CAR-T细胞治疗的优势　　此次异体通用型CAR-T治疗的成功，不仅是治疗自身免疫性疾病的一大突破，也为未来更大范围的临床应用奠定了基础。相比于自体CAR-T细胞治疗，这种基于健康的治疗提供体治疗极大的生产优势。首先，它克服了患者自体细胞的个体差异性，能够实现规模化生产，从而大幅降低成本和治疗时间。其次，经过基因改造的CAR-T细胞在患者身上体内检查有了更高的安全性，避免了严重的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性反应，这为更多难治性患者带来了新的希望。　　海军军医大学附属长征医院的徐沪济教授主持了一项临床试验，他透露，除这3名患者外，还有24名自身免疫病患者也接受了治疗，治疗结果总体积极。不仅为未来CAR-T疗法在自身免疫疾病中的应用铺平了道路，也为免疫治疗领域的未来发展指明了方向。　　结语　　此项研究成果取得的又一异体通用型CAR-T细胞治疗在治疗难治性自身免疫病领域迈出了关键的第一步。它为难治性免疫系统疾病带来了全新的治疗选择，并展示了基因编辑技术与细胞治疗结合的巨大潜力。未来，随着更多临床研究的开展，这一疗法有望造福更多患者，并推动CAR-T细胞治疗在癌症和自身免疫疾病中的广泛应用应用。

　　最近，科学家们在探索肿瘤微环境中癌细胞与免疫细胞的相互作用时发现了一些令人震惊的震撼。尤其是，一篇发表在《自然·纳米技术》上的研究表明，癌细胞通过机制细胞间的纳米管“偷取”免疫细胞的线粒体，增强了自身生存能力，并极大地降低了免疫系统的肿瘤抗效应。这一过程“釜底抽薪”，使免疫细胞面临严重的能量匮乏问题，并大大降低了其抗肿瘤的能力。　　线粒体的这种“偷线粒体策略”堪称无本生意，它通过直接从免疫细胞“借用”关键的能量工厂——线粒体，使自己获得了额外的能量供应，同时让T细胞等免疫细胞发生变异然而，T细胞作为抵抗癌症的主要力量，能否通过某种手段恢复其活力呢?答案取决于最新的研究发现：T细胞也能够通过纳米管从骨髓基质细胞(BMSC)获取线粒体，从而获得“超级充能”。　　BMSC与T细胞的纳米管连接：线粒体移植的新发现　　三年后，继上述研究之后，同一科研团队在《细胞》杂志发表了一项突破性研究，揭示了BMSC可以与CD8+ T细胞建立纳米管连接，将线粒体输送给T细胞。通过这种方式， T细胞能够从BMSC那里获得新的线粒体补给，从而恢复并增强其抗肿瘤的能力。　　在肿瘤微环境中，免疫细胞，尤其是T细胞，往往面临极为严峻的生存条件。由于线粒体容易受损，T细胞的能量供应逐渐不足，导致其活性恢复，并容易陷入“消耗殆尽”状态。通过将管道输送给T细胞，BMSC成功扮演了“超级充电桩”的角色，使T在能量供应不足的情况下，重新获得强大的能量支持。　　显微镜下的线粒体传输：纳米管的神奇通道　　为了验证这一现象，研究人员利用场发射扫描电子显微镜(FESEM)观察BMSC与T细胞之间的交互。在队列下，他们清楚地看到BMSC与T细胞之间存在着复杂的纳米管这些纳米管虽然平均宽度小于1微米(微米)和2微米细胞(人类)，但其膨大的部分中绕着BMSC传输给T的线粒体。　　这一发现进一步证实了BMSC通过纳米管与T细胞之间的相互作用，使线粒体成功转移。为了更仔细地观察线粒体传输过程，此前使用了荧光蛋白标记线粒体，成功从BMSC捕获到线粒体输送到T细胞的动态。　　充能后的T细胞表现更优异　　充能后的T细胞在肿瘤微环境中的表现有了显着提升。通过中断水平检测T细胞的有氧呼吸，发现补充线粒体的T细胞摄取能力显着增强，从而使T细胞活性大幅提升。在肿瘤时表现出更强的抗肿瘤效果。特别是在转移到黑色素瘤B16荷瘤小鼠体内的实验中，充能后的T细胞表现出更高的肿瘤杀伤力，并显着延长了主题的生存期。　　长期效应：线粒体补给可持续供给　　中部还发现，T细胞在接受线粒体补给后，其代谢特征在肿瘤微环境中保持稳定，即使经过一段时间后，充能效果依然存在。一个月后，T细胞的补充子代细胞中仍存在保留了最高水平的线粒体策略，表明这种“超级充能”具有长期的作用。　　另外，前期他们在CD19-CAR-T细胞的实验中也测试了超级充能的效果。与未充能的T细胞相比，充能后的T细胞在多轮抗肿瘤测试中表现出更多强大的杀伤力，尤其是在白化对抗细胞的过程中，即使到了第六轮测试，充能T细胞仍保持了强大的抗肿瘤效应。　　展望：为CAR-T疗法带来新启示　　这项研究为免疫细胞治疗，尤其是CAR-T细胞治疗，提供了新的启示。 紧急发现，他们要有效实现线粒体的传输，需要供体和截取细胞共同表达一种名为Talin2的细胞这一发现为今后开发更具性、更高效的T细胞充能方案提供了新的思路，未来或许可以通过此类技术，显着增强CAR-T细胞在抗肿瘤中的治疗作用。　　综上所述，骨髓基质细胞为T细胞提供线粒体补给的为治疗免疫领域带来了新的突破，未来机制有望通过这一策略进一步提高细胞治疗的效果，尤其是对抗癌症等顽疾的过程中。

　　10月2日，制药巨头礼来公司宣布计划投资45亿美元建立一座名为“礼来药物铸造厂”(Medicine Foundry)的先进生产和药物开发中心。这一举措不仅是公司历史上的重大投资，也标志着制药行业内一个崭新的发展方向。这座独特的设施将位于印第安纳州黎巴嫩的LEAP研究与创新区，礼来在该地区的投资总额将达到130亿美元，充分显示了其对未来制药创新的重视。　　礼来药物铸造厂的建立旨在研究和探索新的药品生产方式，同时扩大用于临床试验的药品生产规模。该设施将成为首个将药物研究与生产集成于一体的同类设施，极大地提升了礼来在药物开发过程中的灵活性和效率。这种新型的综合设施将使公司能够在优化生产工艺的同时，提高药品的生产能力，并降低生产成本及对环境的影响。　　礼来药物铸造厂的设计灵活，能够生产多种分子疗法，包括小分子药物、生物制剂和核酸疗法。这种多功能的生产能力不仅能够满足当前临床试验的需求，还为未来新药的快速开发奠定了基础。礼来计划将该工厂开发的新技术转移到其其他生产基地，实现全面生产。这一策略将确保礼来在制药行业的竞争优势，并加快新药上市的速度。　　此外，随着药物铸造厂的全面投入运营，预计将增加约400个高技能全职工作岗位。这些岗位包括工程师、科学家、运营人员和实验室技术人员，进一步促进了当地经济的发展，同时为求职者提供了新的机会。　　礼来在黎巴嫩的投资并不是一次性的行动。早在2022年5月，礼来就宣布计划投资21亿美元在黎巴嫩新建两个生产基地，以扩展其活性成分和新型药物(如基因药物)的网络。2023年4月，这些设施正式破土动工，公司又宣布再投资16亿美元，进一步加强其在该地区的生产能力。　　2024年5月，礼来又宣布再投资53亿美元，旨在提高其最新糖尿病和肥胖症药物的活性成分生产能力。这一系列投资不仅标志着礼来在药品生产领域的雄心壮志，也展示了美国在活性药物成分生产方面历史上最大单笔投资的里程碑。　　礼来董事长兼首席执行官David A. Ricks表示：“随着我们加速发现治疗最棘手疾病的新药，我们将继续投资最先进的基础设施，以支持我们不断增长的产品线。”他强调，药物铸造厂不仅将为临床研究提供高质量的药品，还将进一步加强工艺开发和生产能力，加快向全球患者提供下一代药品的速度。　　综上所述，礼来药物铸造厂的建立是制药行业内的一项重要进展，标志着制药公司在研究与生产一体化方面的创新尝试。这一设施的投入使用，将为药品生产的灵活性和效率带来新的提升，推动礼来在新药开发领域的进一步发展。同时，这项投资也有助于满足全球日益增长的医疗需求，为患者提供更多更好的治疗选择。随着制药行业的不断发展，礼来的新战略将为推动整个行业的可持续发展和技术进步提供新的动力。

　　随着全球人口持续增长和饮食习惯的变化，饮食对人类健康和资源环境的影响日益显著。不合理的膳食结构被认为是全球疾病负担加重的主要原因之一，每年导致大约1100万人早亡，约占全球总死亡人数的五分之一。此外，不合理饮食对资源环境的负面影响同样不容忽视，每年与食品相关的温室气体排放高达173.18亿吨，占所有人为温室气体排放的三分之一以上。这种膳食模式还导致了淡水资源的过度消耗、农业用地的退化以及酸化污染物的排放，严重危害环境的可持续性。因此，构建可持续健康膳食供给体系，推动膳食向可持续健康方向转变，将有助于实现营养健康和环境可持续的双赢局面。　　尽管如此，目前世界上许多国家的食源性膳食指南并未考虑膳食对环境的影响。2019年，《柳叶刀》首次提出并制定了“星球健康饮食模式”，成为唯一一个可量化的可持续健康膳食模式。然而，现有研究大多停留在理论层面，缺乏真实世界数据的支持。而且，星球健康饮食的制定主要基于西方的饮食习惯，未能充分考虑不同国家和地区的资源特征、饮食习惯和经济水平等因素。盲目引入与本土饮食习惯不符的膳食模式，不仅难以改善环境，反而可能加剧膳食相关疾病的风险。　　针对这一问题，公共卫生学院的柳雁和夏敏教授团队近期在国际顶级食品期刊《Nature Food》上发表了题为《Adoption of Region-specific Diets in China Can Help Achieve Gains in Health and Environmental Sustainability》的研究论文。该研究基于中国各地区的饮食习惯、环境资源特征和经济发展水平，建立了区域特异性可持续健康膳食方案(Region-Specific Reference Diet，RRD)，旨在为各地居民提供可持续饮食的精准指导，并为实现“健康中国”和可持续发展目标提供切实可行的方案。　　研究基于中国健康与营养调查队列(CHNS cohort)，揭示了中国不同地区因饮食引发的健康与环境效应的显著差异。研究团队分析了自1990年至2010年间的饮食结构、食品生产、进出口与运输、零售与消费模式及人口迁移特征，基于各地现有的膳食结构和习惯，结合2030年健康与环境可持续发展目标，构建出更具可操作性的区域特异性可持续膳食指南，并评估了该膳食模式在营养需求和健康促进方面的作用。　　与EAT-Lancet委员会推荐的星球健康饮食、世界卫生组织的膳食指南以及中国营养学会制定的食源性膳食指南相比，区域特异性可持续健康膳食在实现2030年健康与环境可持续发展目标、经济接受度、文化接受度，以及环境与健康的成本效益等方面表现更为出色。这一研究不仅为推动我国居民向可持续健康膳食模式的转变奠定了重要基础，也有助于提高人民健康水平、保障国家粮食安全。　　EAT-Lancet委员会科学转化主任委员、星球健康饮食模式的撰稿人之一Brent Loken教授对该研究给予了高度评价，并在《Nature Food》上发表了题为“Healthy and sustainable diets must be culturally acceptable too”的专题评述。他认为，该研究不仅为中国实现健康可持续的膳食转变提供了切实可行的路径，也为印度、肯尼亚等发展中国家提供了基于本土饮食文化实现可持续膳食模式转变的重要参考。　　总结而言，区域特异性膳食模式的提出，是应对全球饮食不合理问题的重要一步。它将有助于整合各地区的饮食习惯和资源特点，推动健康与可持续目标的实现。未来，在全球范围内，针对不同文化和经济背景的个性化膳食指南，将是实现全球食品安全与环境可持续的重要方向。

　　在当前的肿瘤治疗研究中，如何有效地靶向和杀灭肿瘤细胞始终是一个重要课题。近期，山东大学的张娜教授和刘永军教授团队，结合博士研究生刘金虎的工作，在《Nature Communications》上发表了一项重要研究，标题为《Glypican-3-targeted macrophages delivering drug-loaded exosomes offer efficient cytotherapy in mouse models of solid tumours》。这项研究展示了他们开发的名为RILO@MG的纳米编辑巨噬细胞制剂在治疗实体瘤中的潜力。　　研究背景与方法　　本研究的核心在于设计一种能够特异性靶向肿瘤细胞的巨噬细胞制剂。研究团队通过表面锚定Glypican-3靶向肽，使巨噬细胞能有效识别和吞噬高表达Glypican-3的肿瘤细胞。同时，RILO@MG内部装载了具有抗肿瘤作用的药物，具体包括TLR7/TLR8激动剂R848和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂INCB024360，这些药物被封装在富含C16神经酰胺的外膜囊泡中。　　外膜囊泡的使用，不仅提高了纳米药物的稳定性，还促使其通过小窝蛋白介导的内吞作用被巨噬细胞摄取。C16神经酰胺则通过诱导膜内陷及外泌体的生成，使巨噬细胞制剂能够通过外泌体形式有效释放所携带的纳米药物。　　实验结果与分析　　在体内动物实验中，RILO@MG显示出显著的抗肿瘤效果，特别是在高表达Glypican-3的荷瘤小鼠模型中。经过静脉注射后，RILO@MG能够利用巨噬细胞的固有肿瘤趋向性和Glypican-3介导的靶向作用，主动聚集于肿瘤部位。　　在肿瘤微环境中，C16神经酰胺的圆锥形结构能够自发诱导膜中磷脂双分子层的负向曲率，进而促进腔内囊泡的形成，使得RILO@MG能够以外泌体的形式释放纳米药物。通过系列实验，研究团队进一步证实了RILO@MG通过生成药物外泌体(RI-exosome)实现了胞内纳米药物的释放。　　机制探究　　RILO@MG的工作机制不仅限于药物的释放。研究发现，RILO@MG表面锚定的Glypican-3靶向肽，能够有效实现肿瘤细胞的特异性识别、粘附、吞噬及杀伤。RILO@MG释放的RI-exosome中，含有的R848和INCB024360可以增强过继转输的巨噬细胞及肿瘤相关巨噬细胞的抗肿瘤M1表型，并且INCB024360能够显著降低犬尿氨酸与色氨酸的比例，从而增强T细胞的活力。这些机制的共同作用，进一步推动了RILO@MG在H22荷瘤小鼠模型、原位肝癌小鼠模型及再挑战肿瘤模型中的优异抗肿瘤效果。　　临床前景与展望　　总体来看，这项研究为纳米编辑巨噬细胞制剂在实体瘤治疗中的应用提供了重要的理论基础。通过增强巨噬细胞的靶向性与药物递送能力，RILO@MG有望提高肿瘤治疗的效果，同时降低患者的治疗成本与时间，提高可及性。该研究也展示了细胞治疗的创新可能性，期待未来在临床上的广泛应用。　　此外，张娜教授与刘永军教授团队近年来在肿瘤免疫联合治疗方面取得了一系列成果，包括极化巨噬细胞的药物递送系统、重塑肿瘤免疫微环境的纳米笼、双转换原位自组装疫苗等，这些研究为肿瘤治疗领域带来了新的思路和方法。这些工作得到了国家自然科学基金、山东省优秀青年基金以及山东大学齐鲁青年学者项目的大力支持，未来将继续推动相关研究向前发展。