近年来，随着免疫治疗的迅速发展，PD-1/PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗中取得了显著进展。然而，某些患者由于基因突变对免疫治疗反应较差，尤其是STK11和KEAP1基因突变的患者。这些基因突变一直被认为是阻碍免疫治疗成功的主要因素，使得该类患者难以从标准的免疫治疗中获益。对此，得克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项新研究带来了全新的希望：通过双免疫方案结合化疗，可以显著提高STK11和KEAP1突变阳性患者的治疗效果。　　STK11和KEAP1突变与免疫治疗难题　　STK11和KEAP1是重要的抑癌基因，但一旦发生突变，它们不仅失去抑制肿瘤的功能，还会削弱免疫系统对抗肿瘤的能力，导致免疫逃逸。STK11突变与PD-L1表达低下相关，特别是在PD-L1阴性肿瘤中，这使得免疫疗法在这类患者中疗效不佳。KEAP1突变则使得肿瘤突变负荷(TMB)显著升高，进一步加重免疫治疗的耐药性。在此前的治疗策略中，虽然免疫联合化疗方案广泛应用于NSCLC，但在STK11和KEAP1突变患者中效果依然有限。　　POSEIDON研究揭示双免疫方案新优势　　POSEIDON研究是一项关键的临床III期试验，旨在评估度伐利尤单抗(PD-L1抑制剂)联合CTLA-4抑制剂tremelimumab和标准化疗(TDCT方案)对晚期NSCLC患者的疗效。在612名基因突变状态可评估患者中，有14%和6%的患者分别存在STK11和KEAP1突变。结果表明，对于这些突变阳性患者，尤其是STK11和KEAP1双突变患者，TDCT方案的疗效显著优于其他治疗方案。研究者认为，这一双免疫方案通过联合使用PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，有效地重编程肿瘤微环境，逆转了由STK11和KEAP1突变引起的免疫抑制。　　实验室机制探索：揭示双免疫方案的独特作用　　为了进一步理解STK11和KEAP1突变对双免疫治疗的响应机制，研究者们进行了深入的实验室分析。实验结果显示，STK11和KEAP1的缺失或失活直接导致了肿瘤的免疫逃逸，特别是STK11突变更倾向于促进肿瘤的快速增殖。相比之下，KEAP1突变对于双免疫方案的疗效影响更为关键。通过在荷瘤小鼠模型中测试不同的免疫联合治疗方案，研究者发现，CTLA-4抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂对Keap1缺陷型肿瘤有明显的抑制作用，尤其是在联合化疗时效果更加显著。　　免疫表型分析：揭示双突变肿瘤的免疫微环境变化　　进一步的免疫表型分析显示，STK11和KEAP1双突变的肿瘤表现为典型的免疫抑制型微环境，尤其是抑制性髓系细胞大量增加，而CD8+T细胞数量稀少。这些特征使得肿瘤成为所谓的“免疫冷肿瘤”，即免疫系统难以识别和攻击肿瘤。然而，在双免疫方案处理后，CD4+效应T细胞和CD8+细胞毒性T细胞的活性显著增强，CD4+T细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥了关键作用。此外，实验还发现，双免疫治疗可以增加抗原呈递细胞和MHC-II阳性肿瘤相关巨噬细胞的数量，这些细胞对于增强肿瘤免疫反应至关重要。　　前景与展望：双免疫方案的临床潜力　　这项研究为STK11和KEAP1突变阳性的晚期NSCLC患者带来了新的治疗选择。尽管目前的结果显示了双免疫方案在实验室和临床试验中的巨大潜力，但要将这一发现应用于实际临床治疗，还需要进行大规模的前瞻性研究，以提供更为确凿的证据。通过这些研究，未来的治疗指南有望进一步完善，为那些此前难以从免疫治疗中获益的患者提供更加精准的治疗方案。　　总的来说，双免疫方案结合化疗，特别是对于STK11和KEAP1突变的NSCLC患者，可能会成为改变治疗现状的重要策略。研究者们希望，这一发现不仅能为临床提供新的治疗选择，也能为肿瘤免疫治疗的发展提供更多启示。

　　代谢组学作为研究生物体内小分子代谢物变化的重要工具，广泛应用于疾病的诊断和生物机制的研究。然而，传统的代谢组学分析方法繁琐，易受人为因素和技术误差影响，限制了其在临床中的广泛应用。为了解决这些问题，中山大学中山医学院李伟忠团队与中山大学肿瘤防治中心黄蓬、胡寓旻团队合作，开发了一种全新的深度学习方法，名为DeepMSProfiler，该方法能够端对端地进行非靶向代谢组学数据分析，并在Nature Communications发表了相关研究成果。这一突破性方法为基于代谢组学的疾病诊断和生物机制发现提供了强有力的支持。　　深度学习赋能代谢组学分析　　DeepMSProfiler的独特之处在于其能够直接处理来自液相色谱-质谱联用(LC-MS)的原始数据，并将其转化为具体的疾病诊断结果以及疾病相关的代谢物-蛋白质网络。这种端对端的分析模式避免了传统代谢组学分析中的复杂步骤，如峰提取和代谢物识别，从而减少了分析过程中可能产生的误差累积。此外，DeepMSProfiler通过深度学习模型，能够有效处理未知代谢信号，尤其是在现有数据库无法鉴定的代谢物上表现出色，这极大地扩展了其应用范围。　　减少批次效应，提升诊断精度　　另一个重要优势是DeepMSProfiler能够克服来自不同医院或实验中心之间的批次效应问题。在代谢组学研究中，批次效应常常导致不同来源的样本难以直接进行比较。DeepMSProfiler通过集成学习模型的优化，成功消除了这些差异，使得多中心的数据分析更加一致可靠。这一特性极大地增强了其在大规模临床研究中的应用潜力。　　实验成果：高准确率与广泛的泛化能力　　在实际的应用测试中，研究团队利用来自多家医院的859份肺腺癌患者、良性肺结节患者和健康人群的血清样本进行了模型的训练和测试。DeepMSProfiler在独立测试集中展现了卓越的表现，成功甄别了不同组别的代谢特征，AUC值高达0.99，尤其是在早期肺腺癌诊断中取得了96.1%的准确率。与传统方法相比，这一性能指标具有显著优势，体现了DeepMSProfiler在疾病早期诊断中的实际应用价值。　　此外，该研究团队进一步扩展了DeepMSProfiler的应用范围，利用928种不同类型的细胞系数据进行泛癌代谢组学分析。结果显示，DeepMSProfiler不仅能够识别特定疾病相关的代谢物，还揭示了23种癌症类型中共同存在的代谢物和蛋白质。这一发现表明，该方法具备强大的泛化能力，能够跨越多种癌症类型进行疾病相关代谢物的识别，并为多种疾病的诊断提供了理论依据。　　开创性应用：引领代谢组学分析新方向　　DeepMSProfiler的出现为代谢组学领域带来了重大突破。传统代谢组学分析方法依赖于复杂的峰提取、代谢物鉴定和信号处理步骤，且容易受到人为操作和仪器精度的限制。而DeepMSProfiler通过端对端的深度学习模型，不仅简化了这一分析流程，还提升了结果的准确性与可靠性。尤其是在处理未知代谢信号时，DeepMSProfiler可以超越数据库的限制，发掘更多潜在的疾病相关代谢物，为未来的疾病诊断和机制研究提供了更多可能性。　　临床和研究的广泛应用潜力　　得益于其高效的分析流程与卓越的性能，DeepMSProfiler有望在多种疾病的诊断中得到广泛应用，特别是在癌症等复杂疾病的早期筛查和精准诊疗中表现出巨大潜力。该方法不仅能够帮助临床医生快速识别疾病相关代谢物，还能够为个性化治疗方案的制定提供关键支持。此外，DeepMSProfiler的跨平台、跨实验中心的适用性也使得它在大型多中心临床试验中的应用前景十分广阔。　　结语　　DeepMSProfiler为代谢组学领域首个可解释性的端对端深度学习方法，显著超越了传统的分析手段。这一方法不仅简化了复杂的数据处理流程，还提高了代谢组学分析的准确性和可靠性。通过与多中心数据的融合和扩展应用，DeepMSProfiler展现了其在多种疾病诊断和机制研究中的广泛潜力。未来，随着该方法的进一步优化和推广，基于代谢组学的精准医疗或将迎来新的发展契机。

　　近年来，随着基因组学研究的不断深入，科学家们对精神分裂症的遗传机制有了更多的了解。然而，体细胞突变与精神分裂症的关联研究仍处于起步阶段。由西奈山伊坎医学院的Andrew Chess、哈佛大学医学院的Christopher A. Walsh和Shamil R. Sunyaev领导的研究团队，首次揭示了体细胞单核苷酸变异(sSNV)与精神分裂症之间的联系，并在顶级期刊《科学》上发表了这一突破性研究成果。　　体细胞单核苷酸变异与精神分裂症的关联　　研究团队通过对61名精神分裂症患者和25名对照者的大脑神经元进行深度全基因组测序，发现了一些在产前神经发生过程中产生的突变。这些突变集中在启动子附近的转录因子结合位点，特别是CpG>GpG的替换率增加了23倍，T>G替换率更是暴增了81.6倍。这些变异的出现，提示它们可能与精神分裂症的发病机制密切相关。　　尽管全基因组范围内的体细胞单核苷酸变异数目在精神分裂症患者与对照组之间没有显著差异，但精神分裂症患者在开放染色质区域的体细胞变异显著增加。特别是在活性转录因子结合位点(TFBS)，这些区域的变异与DNA修复阻碍相关，类似现象也曾在癌症的研究中被发现。因此，研究人员推测，精神分裂症患者体内的这些体细胞变异可能影响了相关基因的调控，进而导致疾病的发生。　　特殊的碱基替换模式　　通过进一步的分析，研究团队注意到精神分裂症患者体内存在两种独特的碱基替换模式，这在对照组中没有观察到。首先是启动子附近CpG>GpG替换的富集，这种体细胞单核苷酸变异的发生率远高于预期水平。特别是在GRN基因的启动子区域，该基因与精神分裂症、成人额颞叶痴呆以及神经元退化疾病相关。其次是启动子附近的T>G替换，这一突变类型的发生率也显著增加。　　这些发现表明，精神分裂症患者在产前神经发生过程中可能积累了特定的体细胞突变，这些突变调控了重要基因的表达，可能成为精神分裂症的病理基础。　　体细胞单核苷酸变异对基因表达的影响　　研究团队进一步探索了这些突变对基因表达的潜在影响，结果显示，一些关键基因的表达显著受到了调控。例如，与大脑发育相关的基因NFIX、参与神经信号传导的基因ELAVL3，以及涉及神经增殖和分化的PBX1、BCL6和FOXO3等基因，都受到了体细胞变异的影响。这些基因与神经元的生长、分化以及神经信号的传导密切相关，其表达异常可能直接影响神经发育，进而诱发精神分裂症。　　研究的临床启示与未来展望　　这项研究不仅揭示了体细胞单核苷酸变异与精神分裂症之间的直接关联，还为未来的疾病分类和诊疗提供了新的线索。通过识别这些特定的突变模式，科学家有望进一步细分精神分裂症的亚型，进而更加精准地了解患者的临床表现和遗传背景。　　更重要的是，研究结果显示，精神分裂症的发病机制可能类似于癌症中的体细胞突变过程。正如体细胞突变推动了癌症的精准诊疗一样，精神分裂症的体细胞突变研究也有可能为其精准诊疗带来新的突破。未来，通过深入挖掘这些体细胞突变的机制，科学家可能会开发出更有效的诊疗方法，从而改善患者的生活质量。　　总结　　西奈山伊坎医学院与哈佛大学医学院的这一研究为探索精神分裂症的分子机制提供了重要突破，首次明确了体细胞单核苷酸变异与该疾病的关联。研究结果不仅揭示了精神分裂症的发病机制，还为未来精准诊疗的研发提供了新的方向。这一发现或将推动精神分裂症的治疗范式变革，类似于癌症治疗中的精准医学，使得精神分裂症的诊断和治疗更加个性化、精准化。

　　近年来，科学家们逐渐意识到肠道微生物群在人体健康和疾病中的关键作用。通过对宏基因组数据的深入分析，上海交通大学与美国罗格斯大学的研究团队联合国内外多家研究机构，发现了一种基于肠道微生物核心特征的模型，能够用于区分健康与疾病状态，并预测不同病患的免疫疗法反应。这项研究成果发表在国际顶尖期刊《Cell》上，题为《A core microbiome signature as an indicator of health》。　　新的分析方法：从特定基因组到功能群　　研究人员通过高纤维饮食干预治疗2型糖尿病以及15种不同疾病的26个病例对照数据，识别出了一组在饮食和疾病扰动下稳定相关的基因组对。这些基因组通过共丰度分析构成了两个相互竞争的功能群(TCG)，其中一个功能群专注于纤维发酵和丁酸生产，另一个则表现出毒性和抗生素耐药性。研究团队将这种功能关系比作“跷跷板模型”，并基于此开发了随机森林模型，在多种疾病中成功区分了健康与病患个体，同时准确预测了免疫疗法的效果。　　与传统的基于分类学标签的分析方法不同，研究团队提出了一种新的宏基因组分析策略——HQMAG(高质量宏基因组组装基因组)。HQMAG通过细致的基因组分辨率来区分肠道微生物的功能差异，能够识别和解析那些在基因组层面对宿主健康至关重要的微生物。这种方法通过1%的平均核苷酸相似度(ANI)差异阈值，实现了精确的基因组分辨率，显著提高了微生物群分析的准确性。　　核心微生物群与健康关联　　研究人员通过HQMAG的共丰度分析，发现了一个始终在饮食和疾病扰动中保持稳定的核心微生物群特征，这些基因组的相互作用揭示了肠道微生物生态系统的复杂性。肠道微生物群不仅仅是各个独立微生物的集合，更是一个复杂适应系统(CAS)，其中的微生物成员以动态、非线性的方式相互作用，形成了支持宿主健康的“功能群”。在这个复杂的系统中，不同分类学背景的微生物可以通过共丰度的方式协同工作，这种集体行为有助于保持系统的健康平衡。　　通过这种分析视角，研究团队深入探讨了肠道微生物与宿主健康的关系。每个“功能群”都与人类临床参数相关联，为理解微生物在健康与疾病中的作用提供了新的线索。例如，研究团队此前通过类似方法，阐明了肥胖、2型糖尿病、糖尿病肾病等疾病与肠道微生物功能群的关联，表明了微生物相互作用对宿主健康的广泛影响。　　跷跷板模型的应用与前景　　该研究中的“跷跷板模型”不仅揭示了不同功能群之间的竞争性相互作用，还展示了其在实际应用中的潜力。通过在15种疾病的26个数据集上进行验证，研究团队成功地利用这一模型准确区分了病例与对照组，并预测了多种免疫疗法的响应。这一发现为精准医疗特别是肠道微生物学的应用提供了全新的方法和工具。　　该研究团队强调，微生物之间的稳定相互作用可以作为生物标志物，用于疾病诊断和健康评估。这种基于微生物群功能群的框架，将帮助科学家更好地理解健康和疾病之间的微妙平衡，并为未来的疾病管理和治疗提供新的方向。　　总结与展望　　此次研究不仅提出了识别肠道微生物功能群的新方法，还为未来的精准医学和疾病管理提供了新的思路。通过识别核心微生物群，科学家们能够更准确地评估个体健康状况，并预测治疗反应。此外，随着这一方法的不断改进，研究人员将有可能进一步揭示微生物在其他复杂疾病中的作用。这一创新性的研究成果不仅为肠道微生物研究带来了新的突破，也为未来的健康管理提供了重要的基础。

　　肠道是人体内负责吸收营养、产生激素和防御病原体的重要器官。其上皮组织由不同类型的特化细胞构成，其中包括一种名为簇细胞(tuft cell, TCs)的特殊细胞。尽管对于小鼠体内簇细胞的研究已有一些进展，但人类肠道中簇细胞的确切功能仍不明确。最近，荷兰Hubrecht研究所类器官组的研究人员通过创新的类器官技术，揭示了簇细胞在肠道损伤后修复中的重要性，并展示了其作为备用干细胞的潜力。这项研究成果于2024年10月2日发表在《自然》杂志上。　　簇细胞的功能与研究背景　　簇细胞广泛存在于包括肠道在内的多个器官中。之前对小鼠的研究表明，簇细胞能够在感知到病原体的存在时，向免疫系统和上皮细胞发出信号，激活强烈的免疫反应，从而保护肠道免受病原体的侵害。然而，由于缺乏针对人类的研究模型，人们对簇细胞在人类肠道中的功能了解有限。　　为了深入探讨簇细胞的功能，Hubrecht研究所的研究团队开发了一种类器官技术。在实验室中，他们通过类器官模型培养出与人类肠道相似的微型肠道，包含了所有类型的肠上皮细胞。第一作者Lulu Huang指出：“这种类器官模型不仅能够让我们监测簇细胞的发育和功能，还为我们研究辐射对肠道功能的影响提供了平台。”　　簇细胞作为备用干细胞的发现　　此次研究的一个重要发现是，簇细胞在接收到免疫信号后能够分裂增殖。研究人员发现，当免疫系统触发簇细胞时，这些细胞可以分裂产生新的簇细胞。而这些新生成的簇细胞不仅能够继续保持簇细胞的特性，还可以通过转分化的过程生成其他类型的肠上皮细胞。这种能力表明，簇细胞在肠道损伤后能够起到修复作用，帮助受损的上皮组织恢复正常功能。　　此外，研究人员还通过辐射实验，进一步确认了簇细胞的独特生存能力。在辐射损伤下，肠道中的干细胞和祖细胞常常会失去再生能力，导致肠道功能的严重受损。然而，簇细胞却能在这种极端条件下存活，并通过增殖和分化生成其他类型的上皮细胞，从而维持肠道的再生过程。　　辐射损伤后的修复能力　　通过实验，研究团队观察到簇细胞在辐射损伤中的关键作用。他们培养了没有簇细胞的类器官，结果显示这些类器官无法从辐射损伤中恢复。而存在簇细胞的类器官则能够在辐射后重新修复损伤的上皮组织。这一现象进一步证明了簇细胞作为备用干细胞的功能，尤其是在肠道遭受严重损伤时，簇细胞的生存能力为肠道上皮的再生提供了至关重要的支持。　　组织再生中的潜在应用　　这项研究不仅揭示了簇细胞在肠道修复中的作用，也为再生医学带来了新的希望。簇细胞能够在正常情况下作为一种备用干细胞库，在组织损伤时被动员并参与修复过程。研究团队成员Jochem Bernink指出：“簇细胞在人类肠道中发挥了类似于储备干细胞的作用，它们可以在受伤时被激活，帮助组织再生。”　　这一发现可能对未来的再生医学研究具有重要意义。再生医学旨在通过刺激组织的自然修复机制或利用细胞疗法修复损伤组织。研究团队的工作表明，簇细胞的存活和分化能力可能为开发新的肠道损伤治疗方案提供了有力的依据。　　簇细胞在其他器官中的应用前景　　除了在肠道中的作用外，簇细胞还存在于许多其他器官，如肝脏、泌尿道和肺部。研究人员对簇细胞在这些器官中的功能同样充满兴趣。未来的研究可能会揭示簇细胞在其他器官损伤修复中的作用，进一步拓展其在再生医学中的应用范围。　　总之，Hubrecht研究所的类器官研究为簇细胞在肠道损伤修复中的功能提供了全新视角。簇细胞不仅能够感知病原体并激活免疫反应，还能在损伤后发挥备用干细胞的功能，修复受损的上皮组织。这一发现为未来的肠道损伤治疗以及再生医学研究提供了新的方向，也为其他器官中的簇细胞研究带来了广阔的前景。

　　转移性疾病，即癌症从原发部位扩散到身体其他部位，是导致癌症相关死亡的主要原因之一。尽管研究人员对癌细胞如何逃离原发肿瘤并在新部位产生肿瘤有了较为深入的了解，但为何有些癌细胞在休眠多年后才形成转移，而另一些癌细胞则并未激活，这个问题一直困扰着科学界。最近，美国蒙蒂菲奥里·爱因斯坦综合癌症中心的研究团队发现，老鼠体内的天然免疫机制可以有效防止癌细胞在体内扩散形成转移性肿瘤。这项研究的成果发表在《细胞》杂志上。　　休眠在转移性癌症中的关键作用　　癌细胞从原发肿瘤脱落并扩散至其他部位，这些扩散性癌细胞(DCCs)有两种不同的行为表现：一部分DCC会在迁移到新组织后快速形成新的肿瘤，而另一部分则进入一种被称为“休眠”的状态，处于类似于假死的阶段，可能长时间不活跃。研究发现，这些处于休眠状态的DCC有时可以在人体内维持数年甚至数十年，不会产生明显的病理症状。　　Aguirre-Ghiso博士及其团队的研究揭示了休眠的DCC与转移性癌症之间的复杂关系。该团队通过研究三种小鼠模型中的转移性乳腺癌，发现当乳腺癌DCC扩散至肺部气囊(肺泡)时，它们会被一种名为肺泡巨噬细胞的免疫细胞维持在休眠状态，从而防止其转化为新的肿瘤。这一发现不仅为了解DCC的休眠机制提供了新的见解，也为预防或治疗转移性疾病带来了新的希望。　　巨噬细胞在控制转移中的重要作用　　肺泡巨噬细胞是肺部的“第一反应者”，主要作用是保护肺部免受细菌和环境污染物的侵袭。这些特化的免疫细胞在胚胎发育过程中形成，并常驻于肺部，作为肺组织的重要组成部分。Aguirre-Ghiso博士的研究揭示了这些巨噬细胞在转移性癌症中的新作用，即它们可以通过分泌一种名为TGF-β2的蛋白质，诱导DCC进入休眠状态，从而抑制肿瘤的形成。TGF-β2通过信号传导使DCC维持在不活跃状态，防止其在肺部形成新的转移灶。　　更有趣的是，Aguirre-Ghiso博士的团队还推测，人体内的每个器官都有自己特定类型的组织巨噬细胞，这些细胞可能在控制器官内DCC的活性中发挥类似的作用。这种通过巨噬细胞对DCC的积极诱导，可能是解释为什么有些癌细胞在迁移到新环境后能够长期休眠的关键机制。　　实验验证巨噬细胞的重要性　　为了验证肺泡巨噬细胞在抑制转移性肿瘤中的作用，研究人员对小鼠体内的巨噬细胞进行了实验性耗竭处理。结果显示，消耗巨噬细胞的小鼠体内，活化的DCC数量显著增加，肺部转移的发生率也大幅提升。这一结果进一步证明了巨噬细胞在DCC休眠中的关键调控作用。　　尽管肺泡巨噬细胞能够通过分泌促休眠信号维持DCC的不活跃状态，但某些DCC在一定条件下会对这些信号产生抗性，从而逃逸出巨噬细胞的控制，重新激活并形成新的转移性肿瘤。研究人员发现，这种抗性是导致转移性疾病发生的重要原因之一。了解这一机制，或许能够为癌症的治疗提供新的靶点。　　未来展望：基于巨噬细胞的抗转移治疗　　Aguirre-Ghiso博士表示，理解巨噬细胞如何控制DCC休眠，不仅有助于解释转移性癌症的发生过程，还可能为开发新的抗转移疗法提供重要线索。未来的治疗方案或许可以通过加强巨噬细胞的信号传导，使得DCC永久保持在休眠状态，防止其复发。此外，还可以开发出阻止DCC对促休眠信号产生抗性的疗法，以防止这些细胞从休眠中“苏醒”。　　这一研究为癌症的治疗提供了新的视角，特别是在转移性疾病的预防方面，巨噬细胞的调控作用为新型治疗策略的开发提供了重要的依据。未来的研究可能会进一步揭示不同器官中的巨噬细胞如何对DCC进行调控，从而为转移性癌症的防治提供更多的治疗方案和可能性。

　　2024年10月10日，重庆医科大学研究团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“TRIM33 promotes glycolysis through regulating P53 K48-linked ubiquitination to promote esophageal squamous cell carcinoma growth”的研究论文。该研究揭示了TRIM33在食管鳞状细胞癌(ESCC)中的重要作用。研究表明，TRIM33在ESCC组织中高表达，且与患者的不良预后密切相关。TRIM33通过调控有氧糖酵解，促进肿瘤的快速生长，进而推动了对ESCC分子机制的深入理解。　　背景介绍　　食管鳞状细胞癌(ESCC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，其在全球的发病率和死亡率均处于较高水平。尽管近年来诊断和治疗技术有所进展，但ESCC的五年生存率依然较低，仅约为30%。因此，迫切需要开发新的早期诊断生物标志物，并探索新的分子靶点，以期改善患者的预后。　　癌症代谢重编程已被认为是癌细胞发展的标志之一，其中有氧糖酵解，即瓦博格效应，是癌细胞快速增殖的重要驱动因素。癌细胞在氧气充足的环境下，依然以糖酵解为主要代谢途径，从而为肿瘤提供所需的代谢产物和能量。研究发现，TRIM家族中的某些成员通过调节细胞代谢途径，促进了多种肿瘤的生长。TRIM33作为E3泛素连接酶家族的重要成员，在本研究中被证实对ESCC中的糖酵解调控起到了关键作用。　　TRIM33在有氧糖酵解中的作用　　为了探索TRIM33在ESCC中的具体作用机制，研究人员采用了免疫共沉淀和液相色谱-质谱联用(LC-MS)技术，分析了与TRIM33相互作用的蛋白质。生物信息学分析表明，TRIM33与多个与肿瘤代谢相关的信号通路密切相关，包括葡萄糖代谢、丙酮酸生成和TCA循环。研究人员发现，TRIM33通过促进有氧糖酵解驱动了ESCC的生长。　　通过敲低TRIM33的实验，研究人员发现其沉默显著降低了ESCC细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成，表明TRIM33确实促进了肿瘤中的糖酵解过程。进一步的Seahorse实验也显示，沉默TRIM33的细胞，其细胞外酸化率(ECAR)显著降低，耗氧速率(OCR)则升高。这些结果证实了TRIM33在ESCC中通过有氧糖酵解推动肿瘤生长。　　TRIM33通过调控p53促进肿瘤生长　　为了揭示TRIM33在糖酵解中的具体分子机制，研究人员进一步分析了其与肿瘤抑制蛋白p53的相互作用。p53在癌症中的作用主要是抑制细胞增殖，并通过多个途径抑制糖酵解。通过蛋白质对接分析和免疫共沉淀实验，研究发现TRIM33可以与p53直接结合，并抑制其稳定性。TRIM33通过促进p53 K48位点的多聚泛素化，增加其蛋白酶体降解，进而减少了p53的抑癌作用。这一过程显著促进了与糖酵解相关的关键基因，如GLUT1、HK2、PKM2和LDHA的表达，从而加速了肿瘤的代谢活性和生长。　　研究还发现，p53的K351位点是p53 K48位点泛素化的关键调控位点，这一位点的变异会影响TRIM33对p53的调控作用，从而影响ESCC的生长和糖酵解活性。此外，体内小鼠实验也显示，敲低TRIM33或过表达p53均可显著抑制肿瘤的生长和乳酸的生成，进一步验证了TRIM33-p53信号轴在ESCC中的重要作用。　　研究意义　　本研究首次揭示了TRIM33通过调控p53的泛素化，促进糖酵解并加速食管鳞状细胞癌的生长。TRIM33的高表达与患者的不良预后密切相关，未来可以作为ESCC的潜在早期生物标志物和治疗靶点。靶向调控TRIM33或恢复p53的功能，可能为ESCC的分子靶向治疗提供新的策略，从而提高患者的生存率并改善预后。

　　2024年10月，北京大学神经科学研究所王韵团队在《Cell Reports》上发表了一项题为“The chromodomain protein CDYL confers forebrain identity to human cortical organoids by inhibiting neuronatin”的研究。这篇论文详细介绍了染色质结构域Y样(CDYL)蛋白在调控人类皮层神经发生过程中的关键作用，特别是在维持神经干细胞(NSCs)命运方面的作用。研究表明，CDYL的缺失会导致皮质类器官中γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的显著增加，进一步强调了CDYL在神经系统发育中的独特作用。　　CDYL的结构与作用　　染色质结构域Y样(CDYL)蛋白是由氨基末端的经典染色质结构域和羧基末端的烯酰辅酶A水合酶/异构酶催化结构域组成，主要在基因抑制过程中发挥重要作用。早期研究表明，CDYL可以通过促进组蛋白H3K27me3(三甲基化)的建立与传播，调控与基因表达相关的染色质状态。CDYL还能够介导REST/CDYL/G9a复合物的形成，从而抑制基因的表达。特别是，它在中枢和周围神经系统的发育过程中，调控了神经元的迁移、兴奋性和突触可塑性。　　随着人类多能干细胞(hPSC)技术的发展，研究者们能够通过培养自组织脑类器官来模拟胚胎期大脑的发育。这些三维类器官为研究人类大脑发育过程中的关键分子机制提供了有效手段。在此次研究中，王韵团队利用这一技术确定了CDYL在维持人类皮质类器官(NSCs)中的重要作用。　　CDYL对NNAT基因的抑制作用　　通过对RNA-seq数据的分析，研究团队发现了NNAT基因在人类皮层发育中的异常表达。NNAT基因是与大脑发育中神经发生相关的一个重要靶标。研究表明，CDYL通过直接调控NNAT基因的表达，抑制了其在神经元分化过程中的过度表达。为了进一步验证这一结论，团队进行了染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)实验，结果显示CDYL蛋白与NNAT基因的转录起始位点结合，阻断了其过度表达。CDYL对NNAT基因的调控作用与H3K27me3密切相关，这一发现揭示了CDYL在维持皮质类器官中NSCs细胞命运中的关键作用。　　人类与小鼠皮层发育中的CDYL差异　　尽管CDYL在小鼠和人类的皮层发育中均具有重要作用，但研究发现其在两者之间的功能存在显著差异。研究人员通过对比分析发现，CDYL在人类和小鼠皮层发育中的靶基因存在显著差异。通过鉴定不同的差异表达基因(DEGs)，人类和小鼠的CDYL调控网络展现出不同的调控模式。特别是在人类中，CDYL与前脑发育和大脑模式规范相关的基因富集度较高，而小鼠中则主要与膜电位调控和代谢通路有关。此外，NNAT基因的异常表达仅在人类皮层中出现，表明CDYL在人类大脑发育中的作用可能更加复杂和多样化。　　通过对CDYL在小鼠和人类皮层发育中功能的详细对比，研究团队进一步阐明了CDYL在人类大脑皮层发育过程中更为广泛的作用。这一发现也为未来脑发育障碍的分子机制研究提供了新的方向。　　结论与意义　　王韵团队的这项研究为理解CDYL在人类大脑皮层发育中的作用提供了新的见解。研究不仅揭示了CDYL通过调控NNAT基因表达维持NSCs命运的分子机制，还首次比较了CDYL在人类和小鼠皮层发育中的差异。此次研究成果对进一步探索大脑发育的进化机制、揭示与神经系统相关的疾病发生机制具有重要意义。这些研究成果将为治疗涉及皮层发育的疾病(如自闭症和精神分裂症)提供新的思路和潜在的治疗靶标。

　　2024年10月11日，国家药品监督管理局(NMPA)官网宣布，已正式批准君实生物的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体昂戈瑞西单抗注射液(JS002，商品名：君适达)上市。该药物被批准用于与他汀类药物或他汀类药物联合依折麦布共同使用，帮助无法通过中等或更高剂量的他汀类药物控制低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的原发性高胆固醇血症(非家族性)和混合型血脂异常的成人患者。　　君实生物研发背景及药物机制　　昂戈瑞西单抗作为君实生物自主研发的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体，具备独特的降胆固醇机制。胆固醇作为一种血脂成分，主要以脂蛋白形式存在于血液中，其中低密度脂蛋白(LDL)是运输内源性胆固醇的主要载体，而LDL-C的含量则反映了血浆中LDL水平的高低。通过与肝细胞表面的低密度脂蛋白受体(LDL-R)结合，LDL能够被肝脏代谢和清除。然而，PCSK9蛋白酶的存在则加速了LDL-R的降解，导致体内LDL-C水平升高。　　昂戈瑞西单抗通过高亲和力与人体PCSK9结合，阻断PCSK9与LDL-R的结合，减少LDL-R的降解。这一过程显著提升了肝细胞对LDL的摄取能力，从而有效降低血液中的LDL含量与LDL-C水平。相比于他汀类药物主要通过抑制胆固醇合成来降低其“供给”的机理，PCSK9抑制剂则通过增强胆固醇“输出”，加速体内已合成的胆固醇清除。因此，昂戈瑞西单抗提供了一种全新的降胆固醇途径，为患者提供了更多元的治疗选择。　　临床试验与疗效数据　　根据JS002-003研究(NCT04781114)的结果，昂戈瑞西单抗对中国原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的疗效和安全性表现出色。该研究评估了患者在接受150mg每两周一次(Q2W)或300mg每四周一次(Q4W)皮下注射后的反应情况，结果显示，昂戈瑞西单抗能够在治疗期间显著降低LDL-C水平超过60%，并且这种降幅在52周的治疗周期内一直保持稳定。此外，研究还发现该药物对其他血脂参数也有显著的改善效果，进一步凸显了其作为全面降脂治疗方案的潜力。　　从安全性角度来看，研究显示昂戈瑞西单抗具有良好的耐受性。治疗期间出现的不良事件(TEAE)发生率与安慰剂组相当，这表明该药物在临床应用中的安全性风险较低。基于这些研究结果，昂戈瑞西单抗被视为具有高度临床价值的个体化降脂治疗选择，尤其在中国患者长期依从性和成本效益方面具有重要意义。　　扩展适应症与市场前景　　除此次获批的适应症外，今年4月，君实生物还向中国国家药监局药品审评中心(CDE)递交了昂戈瑞西单抗的两项新适应症上市申请，包括治疗杂合子型家族性高胆固醇血症以及他汀类药物不耐受或禁忌使用的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者。这意味着未来昂戈瑞西单抗的适用范围有望进一步扩大，为更多患者提供新的治疗选择。　　值得注意的是，国内PCSK9单抗药物的市场竞争日益激烈。除君实生物的昂戈瑞西单抗外，已有多款PCSK9单抗药物获批上市，包括安进的依洛尤单抗、赛诺菲的阿利西尤单抗、信达的托莱西单抗以及康方的伊努西单抗。其中，信达的托莱西单抗作为首个国产PCSK9抑制剂，于2023年8月获得批准，进一步加剧了这一领域的竞争。此外，恒瑞的瑞卡西单抗也已在国内申报上市，目前正在审评阶段。　　随着PCSK9抑制剂在临床应用中的不断普及，以及新适应症的不断拓展，这类药物在降脂治疗中的地位正在迅速提升。昂戈瑞西单抗的成功获批，标志着君实生物在这一领域迈出了重要一步，也为国内心血管疾病患者提供了更多创新的治疗选择。未来，随着更多相关药物的上市，患者将有望受益于更加个性化、精准化的治疗方案。

　　近年来，免疫检查点抑制剂(ICIs)在治疗微卫星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)型结直肠癌中展现了显著疗效。然而，大部分转移性结直肠癌患者属于微卫星稳定(MSS)或错配修复正常(pMMR)类型，因此无法从ICIs中获益。针对这些患者，研究者们开始探索新的机制以提高治疗效果。病毒拟态机制是当前的一种新兴策略，指的是通过激活细胞的抗病毒免疫反应，提升抗肿瘤效果。而KRAS基因突变在结直肠癌中较为常见，被认为是导致免疫逃逸和ICIs耐药的重要原因。　　2024年10月4日，中山大学附属肿瘤医院廖雯婷团队发表了一项重要研究，揭示了KRAS突变如何通过抑制DDX60的表达来破坏肿瘤细胞中的dsRNA积累，进而抑制病毒拟态效应并导致免疫逃逸。研究表明，KRAS突变通过影响AKT-GSK3β信号通路，抑制STAT3的磷酸化，导致DDX60表达下调。而DDX60是维持dsRNA稳定性的重要RNA结合蛋白，它通过与dsRNA结合，防止其被降解，从而有助于激活抗病毒的干扰素反应。　　在这项研究中，研究人员通过多种实验方法确认了KRAS突变显著降低了结直肠癌细胞中的dsRNA水平。具体机制为，KRAS突变通过增强RNA诱导的沉默复合体(RISC)的降解功能，减少了dsRNA的稳定性，进而抑制了干扰素信号的激活。这种抑制作用导致肿瘤细胞无法有效启动抗病毒免疫反应，使其逃避免疫系统的监控。　　此外，研究还发现，通过过表达DDX60或抑制KRAS，可以有效恢复dsRNA积累，激活干扰素反应，并增强抗肿瘤免疫。这一发现提示，靶向KRAS突变或通过基因治疗补充DDX60，可能为结直肠癌的免疫治疗带来新的突破。　　DDX60的过表达不仅在实验小鼠中显著抑制了肿瘤生长，还增强了肿瘤微环境中T细胞的浸润。尤其是在抗PD-1或抗CTLA-4疗法联合DDX60过表达的情况下，肿瘤生长显著减缓，生存率显著提高。研究还证明了DDX60过表达能够增强结直肠癌细胞对免疫检查点疗法的敏感性，特别是在KRAS突变背景下。这意味着通过靶向KRAS突变或提高DDX60表达，有望改善免疫治疗的效果，特别是针对目前难以治疗的MSS型结直肠癌患者。　　总的来说，这项研究揭示了KRAS突变通过抑制DDX60表达来影响dsRNA的稳态，进而破坏病毒拟态效应，导致肿瘤免疫逃逸。通过靶向KRAS或补充DDX60，不仅可以恢复肿瘤细胞中的dsRNA积累，还可以激活抗肿瘤免疫反应，提高免疫检查点治疗的效果。这为克服结直肠癌免疫治疗的耐药性提供了新的潜在策略。