脑部感染和神经退行性疾病会引起大脑发炎，但令人困惑的是，患有脑炎的患者常常会出现与中枢神经系统无关的肌肉问题。圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员最近揭示了一种新的机制，解释了脑炎如何通过释放一种特定的蛋白质，从而影响肌肉功能。　　在一项针对果蝇和小鼠的研究中，研究人员发现脑炎会释放一种名为白细胞介素6(IL-6)的蛋白质，这种蛋白质通过血液传播到肌肉，导致肌肉功能下降。更重要的是，他们还找到了一种阻断这种过程的方法，这对治疗或预防炎症性疾病(如细菌感染、阿尔茨海默病和长期新冠肺炎)引起的肌肉萎缩具有潜在的重大意义。该研究于2024年7月12日发表在《科学免疫学》杂志上。　　研究的资深作者、发育生物学副教授Aaron Johnson博士表示，他们的兴趣在于理解一些常见疾病引起的深层肌肉疲劳问题。研究表明，当我们生病时，大脑中的信使蛋白通过血液循环，降低了骨骼肌的能量水平。这不仅仅是因为我们生病时缺乏运动的动力，这一过程实质上削弱了骨骼肌的正常运动和功能能力。　　研究方法与发现　　为了研究脑部炎症对肌肉功能的影响，研究人员模拟了三种不同类型的疾病：大肠杆菌细菌感染、SARS-CoV-2病毒感染和阿尔茨海默病。当大脑暴露于这些疾病特有的炎症蛋白时，有害化学物质——活性氧(ROS)就会积聚。这些活性氧促使脑细胞产生IL-6，这种免疫相关分子通过血液流遍全身。　　研究发现，小鼠体内的IL-6以及果蝇体内的相应蛋白质会降低肌肉线粒体(细胞的能量工厂)的能量产生。Johnson博士解释说，含有COVID相关蛋白的果蝇和小鼠表现出运动功能的下降，果蝇的攀爬能力和小鼠的奔跑能力均不如对照组。　　与人类疾病的关联　　Johnson博士与佛罗里达大学的合作者杨硕博士(在Johnson实验室担任博士后研究员)提出，同样的过程可能也适用于人类。例如，细菌性脑膜炎已知会增加IL-6水平，并可能与患者的肌肉问题有关。在COVID-19患者中，尸检显示其脑中存在炎性SARS-CoV-2蛋白，许多长期COVID患者报告称，即使在初始感染消除后很长时间内，他们仍然感到极度疲劳和肌肉无力。此外，阿尔茨海默病患者血液中的IL-6水平也较高，并且常常伴有肌肉无力。　　未来治疗的潜在方向　　这项研究确定了预防或治疗与脑部炎症相关的肌肉无力的潜在目标。研究人员发现，IL-6激活了肌肉中的JAK-STAT通路，这导致了线粒体能量产生的减少。美国食品和药物管理局(FDA)已批准几种治疗其他疾病的疗法可以阻断这种通路。JAK抑制剂以及几种针对IL-6的单克隆抗体已经被批准用于治疗各种类型的关节炎和其他炎症状况。　　Johnson博士表示，他们仍不完全清楚为什么大脑会产生一种对许多不同疾病类别的肌肉功能造成如此损害的蛋白质信号。他猜测，这可能是大脑在抵抗疾病时重新分配资源的一种方式，但需要更多研究来更好地理解这一过程及其对整个身体的影响。　　与此同时，研究团队希望他们的研究能够激发更多关于这一途径的临床研究，并探讨阻断该途径的现有治疗方法是否可以帮助那些经历这种使人衰弱的肌肉疲劳的患者。这一发现为治疗因脑部炎症引起的肌肉功能丧失提供了新的希望。

　　在一项小型临床试验的初步发现中，一种创新的细胞免疫疗法显示出对转移性实体肿瘤的治疗潜力。这项试验由美国国立卫生研究院(NIH)的研究人员开展，他们通过基因改造患者的正常白细胞(淋巴细胞)，使其能够识别并攻击特定的癌细胞。这些初步结果来自几位已接受多种前期治疗的转移性结直肠癌患者。个性化免疫疗法使几名患者的肿瘤缩小，并在长达七个月内阻止了肿瘤复发。该研究结果发表在2024年7月11日的《自然医学》杂志上。　　目前已有的细胞免疫疗法，例如嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法，已被证明对某些血癌有效，另一种称为肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法则对转移性黑色素瘤有效。然而，对于其他类型实体癌，找到有效的细胞疗法仍然具有挑战性。美国国家癌症研究所癌症研究中心(CCR)的Steven A. Rosenberg博士表示，他与CCR外科部门的Maria Parkhurst博士共同领导了这项研究。　　克服细胞免疫治疗的挑战　　这种新方法解决了细胞免疫治疗中的两个主要挑战：如何产生大量能够特异性识别癌细胞的T细胞，以及如何增强这些改良T细胞在返回患者体内后的增殖能力。对于每位患者，研究团队从患者的肿瘤中收集了淋巴细胞，然后使用复杂的分子表征技术识别并分离这些淋巴细胞上的T细胞受体，这些受体可以识别每位患者肿瘤中的特定变化。在对这些受体进行基因测序后，他们使用逆转录病毒将受体的基因插入从患者循环血液中收集的正常淋巴细胞中。　　实验性个性化细胞免疫疗法的效果　　这些经过基因改造的淋巴细胞在实验室中繁殖到数亿个，并注入患者体内，使其表达肿瘤特异性T细胞受体并继续增殖。Rosenberg博士解释道：“通过提取极少数细胞中的天然T细胞受体，并将其放入我们拥有的大量正常淋巴细胞中(每滴血液中有一百万个)，我们可以生成任意数量的抗癌细胞。”　　在一项更大规模的二期试验中，七名转移性结肠癌患者接受了这种实验性个性化细胞免疫疗法。这些患者在接受细胞疗法之前均接受了几剂免疫疗法药物派姆单抗，之后又接受了另一种名为IL-2的免疫疗法药物。结果显示，三名患者的肝脏、肺部和淋巴结的转移性肿瘤明显缩小，这种情况持续了四到七个月。疾病进展的中位时间为4.6个月。　　未来研究方向　　Rosenberg博士指出，在三名对治疗有反应的患者中，有两名接受了来自细胞毒性T细胞的T细胞受体，这些细胞主要负责杀死患病细胞。他表示，研究小组正在探索如何将T细胞受体放入正常淋巴细胞的亚型中，以提高其反应性。结肠癌只是研究团队正在研究的众多实体肿瘤之一，该试验仍在进行中，受试者包括患有不同类型实体癌的患者。　　Rosenberg博士总结道：“这只是将正常淋巴细胞转化为能够治疗常见实体癌的细胞的开始。这项研究表明这是可能的。一旦你知道这是可能的，你就会努力改进它。”　　这项研究不仅为治疗转移性实体肿瘤带来了新的希望，也为未来的细胞免疫治疗研究指明了方向。通过进一步的研究和改进，这种新型细胞免疫疗法有望为癌症患者提供更有效的治疗选择。

　　弓形虫是一种导致弓形虫病的寄生虫，弓形虫病是一种终生慢性感染，全球约有30%的人口受到其影响。尽管对健康人危害不大，但对于免疫功能低下的人群，弓形虫感染可能导致严重后果。如果孕妇在怀孕期间感染弓形虫，这种寄生虫能够穿过胎盘，可能导致胎儿出现视网膜或神经系统的问题，甚至可能导致胎儿死亡。　　目前，针对弓形虫感染尚无疫苗，而且该寄生虫如何影响宿主细胞代谢的具体机制仍未得到充分研究。在《mBio》杂志上发表的一项新研究中，莫格里奇的研究团队首次利用光学代谢成像(OMI)技术揭示了弓形虫感染如何改变宿主细胞的代谢过程。　　研究背景及方法　　这项研究由莫格里奇博士后研究员项目的校友吉娜·加列戈·洛佩兹(Gina Gallego-Lopez)领导，她是该研究的第一作者。她的合作伙伴包括莫格里奇生物医学成像研究员梅利莎·斯卡拉(Melissa Skala)和威斯康星大学麦迪逊分校医学微生物学和免疫学教授劳拉·诺尔(Laura Knoll)。Knoll实验室主要研究弓形虫和其他相关寄生虫，而Skala实验室则开发包括OMI在内的生物医学成像工具，以监测细胞活动。　　OMI是一种非侵入性技术，能够通过检测细胞内已存在的荧光活性来监测活细胞的代谢活动，无需固定或染色样本，从而避免对细胞造成损伤。在这项研究中，研究人员观察了弓形虫感染过程中宿主细胞氧化还原生物学的变化，具体通过代谢物NAD(P)H和FAD的化学活性来衡量。　　研究发现　　研究人员发现，在弓形虫感染48小时内，受感染的宿主细胞的氧化程度增加，NAD(P)H的平均寿命延长，这表明寄生虫能够显著改变宿主细胞的代谢。此外，研究人员还观察到葡萄糖、乳酸和活性氧(ROS)生成水平的变化，这些变化与受感染细胞的氧化还原生物学变化相关。　　加列戈·洛佩兹解释道：“弓形虫需要能量才能繁殖。我们发现，在感染的早期阶段，葡萄糖水平增加，而在感染后期，随着时间的推移，这一水平则下降，氧化还原比也是如此。因此，我们能够首次了解弓形虫感染对宿主细胞在氧化还原生物学层面上的影响。”　　研究的进一步探索　　除了研究弓形虫感染对宿主细胞的直接影响外，研究人员还对寄生虫的“亲吻和吐痰”机制感到兴趣。弓形虫在完全入侵宿主细胞之前，会与细胞表面发生相互作用，这一过程被称为“亲吻和吐痰”。　　加列戈·洛佩兹表示：“我们观察到，即使寄生虫仅仅是‘亲吻’了细胞，然后注入了一些蛋白质，这也足以引起宿主细胞的代谢变化。这一发现令我们感到非常惊讶，因为它表明寄生虫的简单接触就能够显著影响宿主细胞的代谢。”　　未来研究方向　　尽管这项研究揭示了许多新的发现，但仍有许多问题需要解答。加列戈·洛佩兹认为，OMI是一种完美的工具，因为它能够准确测量非常细微的变化。未来的研究将包括将OMI数据与代谢组学数据和基因表达分析相结合，以进一步研究这些代谢途径中的遗传靶标。　　加列戈·洛佩兹希望能够建立自己的实验室，继续研究弓形虫和隐孢子虫等顶复门寄生虫，后者与结直肠癌有关。她说：“我想了解这些寄生虫如何诱导宿主细胞的变化，从而随着时间的推移引发癌症。我正在使用弓形虫作为模型来研究这些变化，以便将来能够应用于隐孢子虫的研究。这是我的目标。”　　通过这项研究，科学家们不仅揭示了弓形虫感染对宿主细胞代谢的具体影响，还为未来的疫苗开发和药物治疗提供了新的方向。这一发现可能为应对弓形虫感染及其相关的健康问题带来新的希望。

　　在一项分析了超过150万名2型糖尿病(T2DM)患者病历的研究中，研究人员发现使用二甲双胍和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)治疗的患者患痴呆症和阿尔茨海默病(AD)的风险显著低于使用其他抗糖尿病药物的患者。这项研究结果发表在Elsevier出版的《美国预防医学杂志》上。　　研究背景及重要性　　2型糖尿病已成为全球性的重大健康问题，影响着约5.3亿人。大量证据表明，T2DM患者认知障碍和痴呆症的风险增加了至少50%，这些认知问题包括执行功能、记忆力和注意力的损伤。同时，痴呆症本身也是一个全球性的严重健康问题，影响着超过4000万患者。因此，了解抗糖尿病药物对认知健康的潜在影响，对于优化患者护理和制定临床实践指南至关重要。　　研究方法　　此次研究由首席研究员Yeo Jin Choi博士领导，他是韩国首尔庆熙大学药学院药学系、研究生院监管科学系和科学监管创新研究所(IRIS)的教授。研究团队通过Cochrane临床对照试验中心注册库、Embase、MEDLINE(PubMed)和Scopus数据库，搜寻了相关文献，从建库至2024年3月，旨在查找关于患者开始服用抗糖尿病药物后痴呆和AD发病率的观察性研究。最终，研究纳入了来自16项研究的1,565,245名患者的数据。　　研究人员使用贝叶斯网络荟萃分析(Bayesian network meta-analysis)对数据进行了综合分析，以确定与六类抗糖尿病药物相关的痴呆和AD风险：DPP4抑制剂、二甲双胍、SGLT-2抑制剂、磺酰脲类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类(TZD)。　　研究发现　　早期的研究表明，某些抗糖尿病药物可能增加痴呆症的风险，特别是那些具有高降血糖风险的药物，如磺酰脲类和α-葡萄糖苷酶抑制剂。然而，本研究发现，与这些药物相比，使用二甲双胍和SGLT-2抑制剂的患者患痴呆症和AD的风险最低。尤其是SGLT-2抑制剂(包括Farxiga®和Jardiance®)不仅与降低痴呆症和AD风险相关，还具有显著的心血管健康益处。　　对于75岁以下的患者，SGLT-2抑制剂引起的痴呆风险与其他抗糖尿病药物相似。然而，对于75岁及以上的患者，DPP4抑制剂、二甲双胍、磺酰脲类药物和TZD引起的痴呆风险显著高于SGLT-2抑制剂。此外，对于女性患者，SGLT-2抑制剂引起的痴呆风险也显著低于磺酰脲类药物。　　临床实践的影响　　研究人员强调，本研究未评估与二线或三线抗糖尿病药物(如GLP-1激动剂和胰岛素)相关的痴呆和AD风险。然而，这项研究为糖尿病管理提供了重要的见解，强调了在临床实践中同时考虑代谢和认知健康结果的重要性。研究结果支持个性化治疗方法在糖尿病管理中的应用，考虑到患者的具体因素，如年龄、性别、并发症、体重指数(BMI)、糖化血红蛋白(A1C)和认知健康状况，为医疗专业人员提供了决策参考。　　未来展望　　Yeo Jin Choi博士总结道：“我们对研究结果感到非常惊讶，特别是SGLT-2抑制剂在75岁及以上患者中的潜在认知优势。鉴于SGLT-2抑制剂目前也用于心力衰竭管理，这一发现尤其值得关注。我们的研究表明，SGLT-2抑制剂在减轻痴呆风险方面具有潜在的额外益处，从而为糖尿病管理提供了重要的临床意义，为现有证据做出了贡献。”　　总之，这项研究为理解2型糖尿病患者的认知健康风险提供了新的视角，并为未来的治疗策略提供了依据。通过深入研究抗糖尿病药物的认知影响，医疗专业人员可以更好地为患者制定综合性、个性化的治疗方案，改善患者的整体健康状况。

　　贝勒医学院、德克萨斯儿童医院、多伦多儿童医院及其合作机构的研究团队在一项突破性研究中确定了一组干细胞样细胞，这些细胞在发育中的大脑中启动并维持三组髓母细胞瘤(Gr3-MB)，这是儿童脑癌中最具侵袭性的类型之一，通常与转移性扩散和较低的存活率相关。　　研究背景及目标　　研究人员发现，通过消除Gr3-MB肿瘤中的少量干细胞样细胞，可以在临床前模型中显著缩小肿瘤体积。这项研究为治疗Gr3-MB儿童提供了新的潜在途径，相关结果发表在《细胞》杂志上。　　贝勒医学院和德克萨斯儿童医院儿科、血液学-肿瘤学和神经外科教授Michael D. Taylor博士解释道：“我们认为Gr3-MB在发育过程中保留了胚胎发育的特征，从而导致肿瘤的快速生长。我们的目标是确定产生肿瘤的胚胎细胞，以及它们的位置和驱动其生长的因素。”　　研究方法及发现　　研究人员将六种Gr3-MB肿瘤细胞的基因表达与妊娠前三个月人类胎儿后脑细胞的基因表达进行了比较，发现了特定的癌症干细胞样细胞。这些细胞位于发育中的小脑中的一个特定脑区——菱唇，并嵌入人类独有的中间血管丛结构中。当Gr3-MB肿瘤发展时，这些细胞会重建血管丛，而其他类型的髓母细胞瘤则没有这种独特的血管结构。　　研究人员指出，“肿瘤中的干细胞样细胞生活在这个未成熟的血管巢中，肿瘤细胞和血管细胞相互交流，维持一个对两种细胞都有益的共生环境。”　　治疗Gr3-MB的新方法　　这一发现促使研究人员探索一种针对Gr3-MB的新治疗方法，即消除少量维持肿瘤生长的干细胞样细胞。Taylor博士解释说：“我们假设，与攻击整个肿瘤相比，消除维持肿瘤的少量干细胞样细胞可以达到治疗效果，这类似于通过除掉领导者来解散军队。”　　实验结果支持这一假设，针对干细胞样细胞的治疗在动物模型中显示了显著效果。研究团队利用CAR T细胞免疫疗法，针对表达原蛋白的肿瘤维持细胞。CAR T细胞疗法是一种有前途的策略，其中免疫T细胞被修改以攻击特定目标——在这种情况下是原蛋白，从而使它们能够杀死癌细胞。这一发现为进一步研究该策略在治疗人类Gr3-MB中的潜力提供了支持。　　此外，研究还表明，针对支持肿瘤细胞生长的血管微环境也是一种潜在的治疗选择。未来的研究将进一步探索这种可能性，旨在通过破坏肿瘤细胞赖以生存的微环境来阻止肿瘤生长。　　未来展望　　这项研究不仅揭示了Gr3-MB儿童脑癌的新治疗途径，还为癌症治疗的未来发展提供了重要的见解。通过深入了解癌症干细胞样细胞与其微环境之间的相互作用，研究人员希望开发出更加有效的治疗方法，从而提高患者的生存率和生活质量。　　尽管这些发现令人鼓舞，但研究人员强调还需要更多的研究来验证这些方法在临床中的应用效果。未来的工作将继续关注如何优化这些治疗策略，并评估它们在更大范围内的有效性和安全性。　　总的来说，这项研究为理解和治疗Gr3-MB儿童脑癌提供了新的视角，并为未来的治疗方法奠定了基础。通过消除维持肿瘤生长的干细胞样细胞和破坏其微环境，这一新策略有望为患有这种侵袭性癌症的儿童带来新的希望。

　　在《自然遗传学》杂志上最近发表的一项研究中，科学家们对BRCA1相关蛋白1基因(BAP1)进行了全面的饱和基因组编辑(SGE)，揭示了该基因在癌症和神经发育障碍中的重要作用。　　研究背景　　BAP1基因的功能丧失突变会导致肿瘤易感性，并与神经发育问题相关。许多BAP1基因变异的致病性仍不明了，这些未知变异会导致患者在治疗过程中面临挑战。确定这些变异的功能对于识别高危人群并制定个性化治疗方案至关重要。　　研究目标　　此次研究的主要目标是通过SGE技术，深入探讨BAP1基因中的单核苷酸变异，提升精准医疗的水平。研究人员特别关注那些意义不明的变异(VUS)，以评估其在癌症和神经发育疾病中的作用。他们还研究了这些变异与皮肤黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤、胆管癌、间皮瘤、脑膜瘤和肾癌等多种癌症的关系。　　研究方法　　研究团队进行了广泛的实验，对18,108个不同的BAP1变异进行了分析，其中6,196个显示出异常功能。他们利用这些数据评估了英国生物库、基于人群的肿瘤收集、癌症谱系和ClinVar中的表型关系。　　研究人员开发了一种HAP1 DNA连接酶4(LIG4)敲除菌株，改进了质粒和转染方法，筛选了所有BAP1编码外显子。此外，他们进行了针对每个SGE区域的多项独立研究。细胞适应度被用作BAP1功能的生物学指标，展示了其在HAP1细胞中的重要性以及SGE的有效性。　　数据分析　　研究团队对基因结构和保守性进行了详细分析，将变异分为不同的功能类别。功能评分被用来分类变异，错误发现率(FDR)≥0.01的变异被归类为未改变的变异，而FDR≤0.01且功能评分为负的变异被归类为缺失的变异。FDR≤0.01且功能评分为正的变异被归类为富集的变异。　　他们将这些结果与SGE结果进行了比较，并通过不同基因组编辑研究的log2倍数变化(LFC)来测试每个变异的功能评分和分类的可靠性。　　研究结果　　该研究发现，破坏性、非同义型的BAP1种系突变与癌症诊断和胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平升高相关，暗示可能存在致病机制和潜在治疗靶点。功能评分精确地分类了变异，灵敏度超过99%，特异性超过98%，曲线下面积(AUC)值超过0.999。　　改进的SGE方法通过在HAP1 LIG4 KO细胞系中建立BAP1的必需性，增加Cas9活性并维持稳健的单倍体，提高了实验的质量。改进的SGE程序将HAP1细胞中的转染效率从5%以下提高到60%以上。BAP1的必需性使得突变后果的分离成为可能，其中停止增益和移码变体的功能评分主要为负值。　　错义变异和密码子缺失的评分呈双峰分布，使研究人员能够精确定位关键的BAP1蛋白残基和结构域。在18,108个BAP1变异中，11,912个是恒定的，5,665个是缺失的，531个是富集的。未改变的变异没有进行功能评估，但富集的变异获得了更好的评分。研究中还观察到了一些缺失的同义变异，这些变异显示出比未改变的同义变异更高的SpliceAI评分。　　结论　　这项研究表明，通过SGE对基因座进行广泛的功能评估，可以显著改善患者的诊断、对疾病原因的生物学理解以及对基因和蛋白质功能的基本理解。研究结果为未来的精准医疗和个性化治疗方案提供了坚实的基础，有望为更多癌症和神经发育障碍患者带来福音。

　　剑桥大学的研究团队开发了一种详细的蛋白质图谱，这一突破性工具描述了蛋白质在人体细胞内的行为，旨在揭示与蛋白质功能异常相关的疾病起源，如痴呆症和多种癌症。　　研究背景　　这项研究成果发表在《自然通讯》杂志上，研究人员通过该图谱揭示了细胞内许多重要功能的新蛋白质。研究的重点是细胞内一种名为凝聚物的液滴状部分，这是蛋白质聚集和自我组织的重要枢纽，同时也是疾病过程开始的关键部位。　　研究的意义　　该研究提供了预测结果，使全球的研究人员能够探索他们感兴趣的蛋白质目标及其周围的凝聚系统。托马斯·诺尔斯教授(Tuomas Knowles)领导了这项研究，他指出，通过这一模型，他们发现了生物学中无膜区室的新成分，并揭示了其功能背后的新原理。　　凝聚物的角色　　细胞由高度组织的分子组成，这些分子自我组织成凝聚物。凝聚物是细胞内非常微小的聚集体，是使活细胞运转的基本机制之一。它们在细胞功能中起着至关重要的作用。　　使用人工智能解析蛋白质行为　　尽管细胞内蛋白质的组织规则尚不完全明确，研究团队决定建立一幅图谱，以预测哪些蛋白质会在凝聚物内相遇。研究的动机在于希望理解蛋白质凝聚物的全部复杂性，超越之前科学家的研究深度。　　数据的整合与分析　　研究人员利用了大型数据库，如StringDB和BioGRID，这些数据库包含了关于细胞许多方面的数据，以及有关单个凝聚物的更深入案例研究。尽管信息量庞大且复杂，人工智能的强大功能让科学家能够整合这些数据。以前的研究主要集中在少数几种蛋白质上，而该图谱则可以描绘出细胞的全貌。　　卡迪·利斯·萨尔博士(Cadi Lis Saar)，该研究的第一作者和错误折叠疾病中心的博士后研究员，评论道：“通过这个图谱，我们可以预测细胞中每种蛋白质的确切位置以及与哪些其他蛋白质相互作用。”这为研究人员创造了新的机会，并为干预与异常凝聚物形成相关的疾病开辟了新的可能性。　　人工智能的发现　　人工智能模型还发现了模型细胞中以前从未观察到的蛋白质。如果这些蛋白质现在在实验室中被发现，这将是一个很好的指标，表明人工智能预测的准确性。　　在研究过程中，研究人员发现了凝聚物中存在以前未见过的蛋白质。这些蛋白质参与了人体的重要功能，如脂肪分布、细胞内肌动蛋白的产生以及新蛋白质的生成。这些新发现的蛋白质在之前用作训练集的研究中并未检测到。　　未来的研究方向　　研究团队希望这些数据能够带来对凝聚物的生物学作用及其形成背后的生物物理驱动因素的新发现。这一研究不仅揭示了蛋白质在细胞内的行为，还为理解和治疗由蛋白质功能异常引起的疾病提供了新的路径。　　总之，剑桥大学的这一研究为科学界提供了一种新的工具，帮助探索蛋白质行为异常与疾病之间的关系。这一突破性图谱有望在未来带来更多关于疾病机制的深刻理解，并推动相关治疗方法的开发。

　　在《细胞》杂志上最近发表的一项研究中，研究人员揭示了癌症与妊娠中共同的免疫耐受机制，特别是孕激素诱导的B7同源物4(B7-H4)，这种免疫检查点蛋白在癌症与胎儿的免疫耐受中扮演着重要角色。　　背景　　免疫检查点阻断(ICB)在多种癌症中能引发持久反应。然而，由于肿瘤微环境(TME)中形成的抑制网络，关键的免疫调节机制阻碍了大多数患者对现有免疫疗法的反应，从而导致癌症的免疫逃避和对ICB的抵抗。妊娠则是探索免疫耐受的理想模型，与癌症共享多个关键的免疫抑制途径，如程序性死亡配体1(PD-L1)、人类白细胞抗原-G(HLA-G)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和调节性T细胞(Treg)。因此，有必要进一步研究B7-H4在癌症和妊娠相关免疫耐受中的机制及其治疗潜力。　　研究方法　　在动物实验中，研究人员使用醋酸甲羟孕酮(MPA)和7,12-二甲基苯并[a]蒽(DMBA)诱导自发性肿瘤模型。雌性野生型(WT)小鼠和B7-H4缺失小鼠被皮下植入含有缓释MPA的颗粒，并通过口服管饲法每周给予1毫克DMBA，共六次。　　研究人员监测了肿瘤的生长情况，并记录可评估肿瘤的数量和尺寸。此外，他们还监测了无瘤生存率和总生存率。为了建立可移植肿瘤，研究人员从肿瘤结节中分离出原代细胞，并将其接种到野生型小鼠皮下进行体内传代。然后使用米非司酮(RU486)、BD-9136或抗PD-L1的治疗模型，对这些细胞建立皮下移植肿瘤进行研究。　　在妊娠模型中，雌性C57BL/6(WT)小鼠与Bagg Albino、C品系(BALB/c)和C57BL/6小鼠交配，进行同种异体和同系交配。怀孕的小鼠在妊娠第13.5天被安乐死，并记录所有胎儿和吸收胎儿的数量。研究人员还使用特异性抗体消耗分化簇(CD)4和CD8 T细胞，并通过流式细胞术确认消耗效率。　　研究结果　　研究人员通过分析来自不同TME和胎盘的14个单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据集，探讨了肿瘤胎儿免疫耐受机制。重点分析了肿瘤和滋养层细胞的“非自身”细胞成分。结果显示，在肿瘤和滋养层细胞中表达的关键基因，如肿瘤细胞中的高纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)和胎盘滋养层细胞中的高HLA-G表达。在肿瘤和胎盘中，B7-H4 V-Set结构域包含的T细胞活化抑制剂1(VTCN1)被列为高表达基因之一。　　进一步分析表明，B7-H4主要由肿瘤细胞表达，而PD-L1在不同类型的细胞中广泛表达。在多种癌症中，尤其是女性生殖器官的癌症，如乳腺癌和卵巢癌中，B7-H4转录本水平最高。这与Cancer Genome Atlas(TCGA)中的RNA-seq数据一致，显示乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中B7-H4转录本水平最高。　　在人类妊娠早期，B7-H4主要由滋养层细胞表达。这些细胞包括绒毛外滋养层细胞(EVT)、绒毛细胞滋养层细胞(VCT)和合体滋养层细胞(SCT)。在体外分化的EVT中也检测到VTCN1转录本。免疫组织化学(IHC)染色显示HLA-G+ EVT表达B7-H4蛋白，这在JEG-3(人类胎盘绒毛膜癌细胞系)中也得到验证。　　结论　　综上所述，免疫耐受对癌症进展和对ICB的抵抗，以及妊娠期间胎儿的成功发育都至关重要。TME和胎盘之间共享多种免疫抑制通路，如PD-L1、HLA-G、IDO和Tregs。这项研究发现，B7-H4是一种由孕激素信号驱动的肿瘤胎儿免疫耐受检查点。B7-H4支持肿瘤微环境和母胎界面的局部免疫抑制，确保这些部位在癌症进展和妊娠期间保持免疫特权。这种分子调控对于癌症和妊娠中的免疫耐受都至关重要。

　　约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心及其路德维希中心、拉斯特加滕实验室和彭博金梅尔癌症免疫治疗研究所的研究团队，利用基因工程技术设计了一种新型细胞，旨在识别和对抗癌症。这种新型细胞被称为Co-STAR(共刺激合成T细胞受体和抗原受体)细胞。　　Co-STAR细胞的构建　　为了生产这种Co-STAR细胞，研究人员将人体用来防御入侵者的四种细胞的遗传成分组合在一起，形成了一种全新的强大细胞类型。这四种成分分别来自T细胞的T细胞受体(TCR)、B细胞的抗体、白细胞(单核细胞)的MyD88以及树突状细胞和其他细胞的CD40。TCR和抗体成分充当“入侵者检测装置”，将癌细胞识别为外来细胞，而MyD88和CD40成分则增强了这种混合检测器触发的“警报”。　　实验室研究成果　　在实验室研究中，Co-STAR细胞在试管和小鼠体内对人类癌细胞展现了持续的抗肿瘤反应。这项研究的结果发表在《科学转化医学》上。波士顿布莱根妇女医院内科住院医师、医学博士Brian Mog解释说，T细胞疗法是治疗晚期癌症的最有前景的方法之一，但传统的TCR和CAR(嵌合抗原受体，通常以抗体为检测体)各自都有其局限性。通过结合这两者的优势，并辅以额外的信号增强剂，Co-STAR细胞能够更有效地对抗癌症。　　针对特定抗原的挑战　　Mog解释说，研究团队的目标是针对一种称为肽-HLA(人类白细胞抗原)抗原的特定抗原，这些抗原是癌细胞内突变蛋白的肽片段，由肽保持蛋白(HLA)展示在细胞表面。具体目标是含有p53的R175H突变的肽(p53的第175个氨基酸从精氨酸突变为组氨酸)，展示在HLA-A2等位基因上。p53是人类癌症中最常见的突变基因之一。然而，这些抗原在癌细胞中的数量非常少(只有1到10个)，传统的CAR形式无法对如此少量的抗原做出反应。　　工程设计与测试　　经过多轮工程设计，研究团队最终设计出了一种受体，并在试管中的模型癌细胞系和小鼠癌症模型中测试了这些受体。最终的Co-STAR T细胞在试管中持续杀死人类癌细胞，并在小鼠癌症模型中诱导了T细胞的强劲、持久增殖，这些T细胞能够使小鼠体内生长的人类癌细胞深度缓解，并通常能够治愈它们。相比之下，更传统的T细胞或CAR-T细胞只能暂时控制小鼠的肿瘤，几天后癌症就会复发。　　研究人员的感受　　“说实话，我对Co-STAR在小鼠身上的效果非常惊讶，”Mog表示。“在四年内培育了这么多不同类型的T细胞，这些细胞只能减缓小鼠体内癌症的生长，见证这些治愈过程是一个非常激动人心的时刻。”　　展望与意义　　这一研究表明，Co-STAR细胞有望成为对抗癌症的新型有效工具，通过结合TCR和CAR的优势并增强信号传导，提供了一种新的治疗途径。未来的研究将继续探索Co-STAR细胞在更多类型癌症中的应用和潜力，进一步推进癌症免疫疗法的发展。　　这项突破性的研究不仅展示了科学家们在癌症治疗领域的创新能力，也为未来癌症患者带来了新的希望。通过持续的研究和临床试验，Co-STAR细胞有望成为癌症治疗的新标准，为无数患者带来新的生命机会。

　　在瑞典，经过五个月的基础军事训练后，女性新兵缺铁的比例从25%上升到55%，这一显著变化引发了研究人员的关注和呼吁采取行动提高铁含量。研究结果发表在《BMJ 军事健康》杂志上，基于对恩雪平指挥和控制团士兵的调查数据。该团是瑞典武装部队的指挥和控制核心资源之一。　　研究方法与背景　　研究对恩雪平指挥和控制团的士兵在入伍时和五个月的基本军事训练后进行铁含量测量。最初，共有112名女性和148名男性参与了测量，最终有58名女性和104名男性完成了第二次采样和测试。研究结果显示，女性应征士兵缺铁患病率与社会同年龄段女性相似，约为25%，缺铁性贫血的发病率为8%。　　缺铁现象的显著增加　　研究期间，女性应征士兵的缺铁比例从25%激增到55%，而男性从4%增加到7%。这表明，女性在基础军事训练期间面临更高的缺铁风险。　　同时，研究发现，血红蛋白(Hb)水平在训练期间普遍上升，血红蛋白负责血液中的氧气运输。然而，反映体内铁储存的铁蛋白水平在男女中均下降，女性的下降幅度显著高于男性。　　体力劳动能力与适应性服役的关系　　研究还揭示，入伍时体力劳动能力较强的士兵较少面临适应性服役的风险，适应性服役意味着士兵因伤病无法完全参加强化训练。这一发现表明，体力劳动能力与士兵在基础军事训练中的表现和健康状况密切相关。　　研究的合作与重要性　　这项研究由哥德堡大学萨尔格伦斯卡学院、萨尔格伦斯卡大学医院、斯德哥尔摩瑞典体育与健康科学学院 (GIH)、哥德堡瑞典武装部队国防医学中心和恩雪平指挥与控制团共同完成。这是首次有研究表明，瑞典在接受基本军事训练之前和之后都存在较高的缺铁患病率。　　缺铁通常会导致一系列症状，如疲劳、嗜睡、注意力不集中、头晕和头痛。铁含量主要受到饮食和女性经期失血的影响，饮食应多样化且富含铁，包括动物来源的铁。　　呼吁采取行动　　鉴于铁在健康中的核心作用，哥德堡大学临床营养学副教授、萨尔格伦斯卡大学医院营养师兼合著者之一英格丽德拉尔森强调了这一研究的重要性。她表示，这不仅是武装部队内部的重要讨论，也需要引起更广泛的关注。　　为了应对这一问题，研究人员建议应对新兵的铁含量进行定期监测，并根据个体需要调整饮食和补铁方案。这不仅有助于提高新兵的整体健康水平，还能确保他们在军事训练期间的最佳表现和适应能力。　　结论　　这项研究揭示了基础军事训练对女性新兵铁含量的显著影响，并呼吁采取措施提高铁含量。通过改善饮食和定期监测铁含量，可以有效减少缺铁对新兵健康和训练表现的负面影响。这一发现不仅对瑞典武装部队具有重要意义，也为全球其他国家的军事和健康管理提供了宝贵的参考。