中国农业科学院深圳农业基因组研究所的动物表观基因组学创新团队最近取得了一项重要突破，他们利用人工智能技术发现了一种新型蛋白——胞嘧啶脱氨酶，开发出高效、无序列偏好的胞嘧啶碱基编辑工具。这项研究成果已发表于《自然·生物医学工程》杂志。该技术不仅为基因编辑带来了更高的精确性和效率，同时也推动了其在生物医学和农业领域的广泛应用。　　人工智能助力蛋白筛选　　基因编辑工具的发展大大得益于人工智能技术的进步。在这项研究中，研究团队运用了人工智能预测蛋白质三维结构的工具，如AlphaFold2，来筛选新的胞嘧啶脱氨酶蛋白。通过对大量蛋白结构进行聚类分析，团队发现了多种高效的新型胞嘧啶脱氨酶。这些蛋白质不仅在基因编辑效率上表现突出，还展现出较低的脱靶效应，并具备广泛的编辑窗口。　　胞嘧啶脱氨酶是胞嘧啶碱基编辑器(CBE)的关键组成部分，它通过将胞嘧啶转化为胸腺嘧啶，精确修改基因中的特定碱基。然而，传统的脱氨酶常常在编辑过程中效率较低，且具有明显的序列偏好性。此次研究不仅解决了这些问题，还首次发现了几种在编辑位点序列上没有明显偏好的胞嘧啶脱氨酶，意味着这些蛋白能够无选择性地编辑不同的基因序列，显著扩展了CBE的应用范围。　　单碱基编辑器的独特优势　　单碱基编辑器是一种革命性的基因编辑工具，与传统的CRISPR-Cas9基因编辑技术相比，它不需要引发双链断裂，也不需完全替换整个基因序列。通过利用特定的脱氨酶和靶向RNA，单碱基编辑器能够精确修改DNA中的单个碱基，从而实现基因的精准调控。　　目前已有几种主要的单碱基编辑器用于基因编辑实验，其中包括胞嘧啶碱基编辑器(CBE)和腺嘌呤碱基编辑器(ABE)。CBE能够将胞嘧啶转换为胸腺嘧啶，而ABE则可以将腺嘌呤直接转换为鸟嘌呤。这种技术极大地减少了基因组范围内不必要的突变，同时避免了传统基因编辑技术中的双链断裂修复机制，从而提高了基因组的稳定性。　　基因编辑的广泛应用　　单碱基编辑技术在生物医学和农业领域展现出广泛的应用潜力。在医学方面，单碱基编辑器已被用于治疗由单碱基突变引发的遗传疾病，如囊性纤维化和镰状细胞贫血等。与传统疗法不同，单碱基编辑器能够直接修复导致疾病的基因突变，恢复正常的基因功能，从而提供更为精准的治疗方案，减少副作用，提高患者的生活质量。　　除此之外，单碱基编辑技术在癌症治疗方面也展现了巨大的潜力。通过修复与肿瘤生成相关的基因突变，科学家可以增强免疫疗法的效果，并减少癌细胞的耐药性。这一技术的应用为个性化治疗提供了新的可能，极大提升了临床治疗的成功率。　　在农业领域，单碱基编辑技术被广泛用于作物和家畜的遗传改良。例如，研究人员可以通过这种技术精确调控作物的抗病性、耐旱性和产量等重要性状，从而提高农业生产的效率和经济效益。这种精准育种不仅能缓解全球粮食危机，还能减少对化学农药的依赖，有助于保护环境和生物多样性。　　人工智能技术的前景　　人工智能技术的引入为基因编辑领域带来了前所未有的突破。通过AI辅助的蛋白质结构预测工具，研究人员能够在更短的时间内筛选出功能特异的新蛋白，这极大提升了新型基因编辑工具的开发效率。此次研究中的胞嘧啶脱氨酶筛选过程正是AI与基因编辑结合的成功典范。　　总的来看，单碱基编辑技术结合人工智能预测工具为基因编辑领域开辟了新的研究方向。这种技术不但推动了基础科学研究的进展，也为生物医学和农业生产带来了巨大的实际应用价值。未来，随着技术的不断发展，单碱基编辑工具将成为基因编辑领域的核心工具，带来更多的创新和应用机会。　　正如研究团队所期待的那样，单碱基编辑器将继续在基因功能研究、疾病治疗和农业育种等多个领域发挥重要作用，推动全球生物技术的发展，造福人类健康和农业生产。

　　今年7月，全球迎来了第七位艾滋病治愈者，这一消息不仅令人振奋，也使人们对未来彻底治愈艾滋病的希望再次燃起。艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引发的。自1981年美国发现全球首例艾滋病病例以来，科学家们一直孜孜不倦地研究和开发治疗手段，努力为全球患者寻找有效的治疗方法。　　目前，治疗艾滋病的主要手段是抗逆转录病毒疗法(ART)，也称为“鸡尾酒疗法”。这一疗法虽然能有效抑制HIV在患者体内的复制，但无法彻底清除病毒。此外，患者需要终身服药，一旦停止治疗，HIV病毒便会迅速反弹。ART的局限性促使科学家们不断探索新的治疗方案，干细胞移植和基因疗法逐渐成为研究焦点。　　干细胞移植的局限与突破　　干细胞移植作为一种创新疗法，已经取得了显著的成功。第七位艾滋病治愈者便是通过干细胞移植实现的。科学家们通过移植含有CCR5突变的骨髓干细胞，使HIV无法通过CCR5蛋白进入宿主细胞。这一突变阻止了病毒的入侵，从而有效清除患者体内的HIV病毒。　　然而，干细胞移植的成功率并不高，目前全球仅有7人通过此疗法治愈。更重要的是，这些患者都患有需要进行骨髓移植的癌症，治疗的普适性因此大大受限。干细胞移植是高度侵入性的手术，可能引发严重的并发症，因此在临床应用中仍面临诸多挑战。　　尽管如此，干细胞移植的成功为研究提供了重要线索，促使科学家们进一步探索如何通过其他方式阻断CCR5蛋白的功能。基因编辑技术应运而生，为HIV的治愈带来了新的希望。　　基因疗法的潜力与进展　　借助CRISPR基因编辑技术，科学家们已经在实验室环境下成功从HIV感染的细胞中清除了病毒。该技术使得研究人员能够精准地修改基因，删除HIV进入人体细胞所必需的CCR5蛋白。然而，这一技术仍处于临床试验阶段，尚未广泛应用于临床治疗。　　除了CRISPR技术，科学家还在研究其他针对HIV储存库的治疗方法。HIV储存库是指感染了HIV但不产生病毒的细胞，这些细胞在患者停止ART治疗后会被重新激活，导致病毒再次复制和扩散。科学家们希望通过唤醒这些“沉睡”的细胞，并用免疫系统或其他疗法将其清除，从而实现根治。　　这一策略被形象地称为“引蛇出洞，再杀死病毒”。通过增强患者的免疫反应，或是让病毒永久保持休眠，科学家们正积极寻找治疗HIV储存库的有效方案。　　长效药物与疫苗的探索　　在抗HIV治疗领域，长效药物也取得了一定进展。目前已有多种长效药物获批，如卡博格韦和利匹韦林组合疗法，患者只需每两个月注射一次即可控制病毒。更为便利的是，来那卡帕韦的长效注射疗法已获批，患者每6个月注射一次便可抑制病毒复制，这为长期治疗提供了更好的选择。　　同时，HIV疫苗的开发也在不断推进。科学家们希望研制出一种能够中和多种HIV毒株的疫苗，但由于HIV病毒的高度变异性，这一目标至今未能实现。尽管如此，免疫学家们正在研发一种能诱导广泛中和抗体的疫苗。研究表明，这种新型疫苗已经在猕猴实验中产生了显著的中和抗体反应，目前正在进行Ⅰ期临床试验。　　预防措施与未来展望　　除了治疗手段的进展，预防HIV的措施也在逐步完善。暴露前预防(PrEP)被证明可以将感染HIV的风险降低99%。美国食品和药物管理局已经批准了卡博格韦用于PrEP，这种长效药物每年只需注射两次，极大地提高了预防的可行性。　　尽管科学家们在艾滋病治疗和预防方面取得了令人鼓舞的成果，距离彻底治愈艾滋病仍有很长的路要走。当前的治疗手段主要是通过抑制HIV病毒复制或减少病毒对人体的伤害，而非彻底根除病毒。未来，随着基因疗法、干细胞移植和疫苗研发的不断进步，人类有望在不久的将来找到治愈艾滋病的最终方案。　　科学家们对艾滋病的研究无疑正在稳步推进。正如前述病例所展示的那样，尽管挑战重重，治愈艾滋病的目标不再遥不可及。在这条曲折的探索之路上，无数科学家仍然坚定不移地向前迈进。

　　在新生儿出生后不久，肠道内迅速定植着各种微生物群，这些微生物对于婴儿的健康发育至关重要。威康桑格研究所、伦敦大学学院 (UCL) 和伯明翰大学的研究人员通过全基因组测序，揭示了三种主要的先锋细菌，它们在新生儿肠道中发挥着重要作用。研究指出，这些细菌之一，尤其是双歧杆菌家族的成员，具有作为天然益生菌的潜力，为未来个性化婴儿益生菌的开发提供了重要线索。　　研究背景与方法　　这项研究是迄今为止最大规模的英国婴儿微生物组研究，分析了来自 1,288 名健康新生儿的粪便样本。所有婴儿的年龄均未满一个月，这意味着研究人员能够捕捉到微生物群在生命初期的关键发育阶段。研究的主要目的是探索哪些细菌在婴儿肠道中占据主导地位，并如何影响微生物群的长期发育。　　研究小组通过对粪便样本的全基因组测序，识别出了三种不同的微生物群落，这些群落分别由不同的先锋细菌主导。令人感兴趣的是，这些细菌能够充分利用母乳中的营养成分，这为它们在新生儿肠道中定植和繁衍提供了有利条件。　　先锋细菌的角色　　在这三种先锋细菌中，长双歧杆菌长亚种 (B. longum) 和 短双歧杆菌 (B. breve) 被认为是有益的细菌，它们不仅能帮助消化母乳中的营养成分，还能促进其他有益微生物的稳定定植。研究发现，这些细菌能够阻止病原体在新生儿肠道中定植，凸显了它们作为天然益生菌的潜力。　　与之形成对比的是，粪肠球菌 (E. faecalis) 被认为具有潜在的危险性，因为它可能导致抗生素耐药性细菌的定植，从而增加肠道感染的风险。这种细菌的存在对婴儿微生物群的健康发育构成威胁，需要特别关注。　　母乳喂养与抗生素的影响　　研究发现，约 85% 的受试婴儿在出生后的前几周接受母乳喂养。母乳喂养为婴儿提供了丰富的营养物质，并帮助有益细菌在肠道中定植。然而，研究人员指出，母乳喂养与配方奶喂养并未显著影响婴儿肠道中的先锋细菌类型，但抗生素的使用对微生物群的发育产生了明显影响。　　抗生素不仅能够杀死致病菌，还会对有益的先锋细菌产生负面影响，进而干扰肠道微生物群的平衡。研究人员强调了进一步研究抗生素对新生儿微生物群长期影响的必要性。　　新型天然益生菌的潜力　　研究团队特别关注短双歧杆菌 (B. breve)，发现它在新生儿肠道中具有显著的优势。短双歧杆菌并非通过母亲肠道传播，而是通过基因调控，能够有效利用母乳中的营养物质，并阻止有害病原体的定植。与此相反，一些商用婴儿益生菌中常见的长双歧杆菌婴儿亚种 (B. infantis) 在英国婴儿中却很少见，研究表明它并非主要的先锋细菌。　　这一发现与其他西方工业化国家的研究结果一致，表明 B. breve 可能是一种更有效的天然益生菌，适用于未来的婴儿益生菌开发。这种细菌具有显著的功能优势，能够自然定植在婴儿肠道中并发挥保护作用。　　个性化益生菌的未来　　该研究揭示了个性化益生菌治疗的潜力。通过绘制新生儿肠道微生物组的图谱，科学家们能够识别出婴儿肠道中的先锋细菌，从而预测其微生物群的发育情况。如果检测到婴儿缺乏某些有益的细菌，未来可以提供定制化的益生菌，以促进健康的微生物群发育并预防感染。　　此外，这项研究还为开发新型婴儿配方奶粉提供了依据，这些配方奶粉可以含有最适合婴儿肠道的天然菌株，帮助支持婴儿早期健康发育。　　未来研究方向　　研究人员强调，虽然这项研究初步揭示了三种先锋细菌在婴儿微生物组发育中的重要性，但其对婴儿和成年后健康的长期影响仍需进一步研究。为此，威康桑格研究所还在进行一项更大规模的研究项目“微生物、牛奶、心理健康和我 (4M)”，旨在探索婴儿微生物群如何影响成年后的大脑发育、行为、情绪和心理健康。　　总结　　这项关于新生儿肠道微生物群的研究提供了重要的发现，揭示了三种先锋细菌对婴儿健康的潜在影响。通过理解这些细菌的作用，科学家们为未来个性化益生菌疗法和婴儿配方奶粉的开发奠定了基础。特别是短双歧杆菌 (B. breve) 的发现，展示了其作为天然益生菌的巨大潜力，有望为婴儿提供早期健康保护。随着进一步研究的展开，科学家们将继续探索如何通过调节婴儿肠道微生物群来支持健康发育，并预防潜在疾病。

　　肺腺癌是全球范围内致死率最高的癌症之一，肺腺癌的转移性扩散往往是导致患者死亡的主要原因。近年来，科学家们对癌症转移背后的生物机制进行了深入研究，试图找出能够有效抑制这种致命进程的方法。纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSK) 的研究团队在近期发表的研究中，首次揭示了两种信号通路——TGF-β 和 RAS——如何共同作用推动癌症转移的发生，特别是肺腺癌的扩散。　　TGF-β 和 RAS 信号通路的角色　　TGF-β(转化生长因子-β)是一种在细胞信号传导中扮演重要角色的细胞因子，通常参与调控胚胎发育和组织修复。然而，TGF-β 在癌症中展现出了截然不同的一面，它被激活时会促进癌细胞的扩散和转移，使本来固定的细胞变得能够移动并侵入其他组织。TGF-β 本身虽然是癌症进展的关键因素，但由于它在身体的许多正常生理过程中扮演着不可或缺的角色，直接抑制 TGF-β 会带来显著的副作用风险，因此它并不是一个理想的药物靶点。　　与此相对应，RAS 信号通路的主要功能是将细胞外部的信号传递至细胞内部的细胞核，从而激活控制细胞生长、分裂和分化的基因。在肺腺癌中，RAS 通路同样发挥了关键作用，它通过调控某些基因的表达，驱动癌细胞的生长和扩散。　　在 MSK 的这项研究中，研究人员发现 RAS 和 TGF-β 通路实际上在癌症转移的过程中协同工作。RAS 信号通路中的一个关键转录因子——RAS 反应元件结合蛋白 1 (RREB1)，与由 TGF-β 控制的 SMAD4 信号复合物协作，共同促进癌细胞的转移。当研究团队抑制 RREB1 时，动物模型中的肺腺癌转移被成功阻断。这一发现表明，RREB1 可能是一个新的药物靶点，可以帮助开发针对癌症转移的新疗法。　　肿瘤微环境在癌症转移中的作用　　肿瘤微环境(TME)指的是癌细胞与周围细胞和基质的相互作用，在癌症的发生和发展中起着至关重要的作用。在这项研究中，科学家们深入探索了肺腺癌转移中 TGF-β 和 RAS 信号通路如何通过肿瘤微环境共同作用。研究揭示了癌细胞与周围成纤维细胞的密切互动，成纤维细胞是生成胶原纤维的细胞，在癌症的扩散中起到了重要的支持作用。　　这项研究特别指出，癌细胞通过与这些周围细胞的相互作用，能够改变细胞行为并侵占新的组织部位。这一机制不仅仅局限于肺腺癌，研究人员认为它可能适用于其他类型的肿瘤和器官中的癌症转移。此外，TGF-β 还与肺纤维化等疾病密切相关，肺纤维化是一种因纤维疤痕组织异常增生引起的疾病，影响着全球数十万人的健康。　　TGF-β 抑制剂的潜力与挑战　　虽然抑制 TGF-β 信号传导是抑制癌症扩散的一个潜在途径，但长期使用 TGF-β 抑制剂可能会带来严重的副作用。例如，TGF-β 对免疫系统的调节作用极为重要，破坏 TGF-β 的功能可能会导致免疫系统过度活跃，进而引发一系列自身免疫性疾病。因此，科学家们一直在寻找更安全有效的方式来有选择地靶向 TGF-β 通路。　　MSK 的这项研究为 TGF-β 抑制提供了新的方向。通过靶向 RREB1 这样的伴侣信号，而不是直接抑制 TGF-β 本身，研究人员能够有效地阻止癌症转移的发生，而不会引发过度的副作用。这一发现为未来癌症和纤维化疾病的治疗提供了新的希望。　　科学合作的力量　　这项研究由 MSK 科学家 Joan Massagué 博士领导，并与多个领域的科学家紧密合作完成，研究历时数年。这项研究的第一作者李博士不仅从事了实验室研究，还招募了 MSK 和其他研究机构的专家，共同探讨癌症转移背后的复杂机制。　　Massagué 博士强调了跨学科合作在癌症研究中的重要性。在他的领导下，MSK 的科学家们通过合作，进一步了解了癌症进展和转移的复杂生物学过程。这项研究的发现不仅限于肺腺癌，它为探索其他肿瘤类型的转移机制提供了一个全新的思路。　　展望未来　　此次研究标志着科学家们在理解癌症转移的过程中迈出了重要一步。通过揭示 TGF-β 和 RAS 信号通路在癌症扩散中的协同作用，研究人员为未来癌症治疗的开发提供了新的靶点。特别是 RREB1 这一转录因子的发现，打开了一个全新的研究方向。　　未来的研究还将进一步探索这些信号通路在其他肿瘤类型和纤维化疾病中的作用，并着眼于如何通过靶向特定的信号路径来有效抑制癌症转移的发生。总之，这一发现为抗癌研究带来了新的曙光，并为最终战胜癌症提供了新的希望。

　　乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂多样，涉及遗传因素、环境因素以及体内激素变化等多种因素。尽管健康个体的乳腺组织看似正常，实际上其中可能存在大量具有突变的细胞，而这些突变细胞可能在未来发展为肿瘤。关于这些突变细胞如何在乳腺组织中扩散，科学界长期以来存在诸多假设。近日，荷兰鲁汶 VIB-KU 癌症生物学中心、荷兰癌症研究所、Oncode 研究所和剑桥大学的研究人员通过合作研究，揭示了月经周期中乳腺组织的自然重塑过程在这一机制中可能发挥的关键作用。　　乳腺组织的月经周期性重塑　　女性在月经周期期间，受激素水平变化的影响，乳腺组织会经历频繁的重塑过程。尤其是在雌激素水平升高的情况下，乳腺中的乳管会扩展并形成小肺泡，这些肺泡在怀孕期间用于分泌乳汁。然而，当月经周期结束且女性没有怀孕时，乳腺中的这些小肺泡和扩展的乳管就不再有用，身体会启动自然清除过程，分解多余的细胞，恢复组织的原始结构。这一过程被认为是乳腺健康的重要保护机制，有助于防止细胞异常增殖。　　然而，最新的研究表明，尽管这个过程能有效去除多余的细胞，特别是那些在生长过程中可能发生突变的细胞，但它并非完美无缺。在月经周期结束时，并不是所有突变细胞都能被完全清除。相反，有些突变细胞可能会在这一过程中幸存下来，并在下一次月经周期的组织重塑过程中进一步扩散到健康组织中。这一现象为突变细胞的扩散提供了一个潜在的通道，可能导致它们最终发展为肿瘤。　　研究发现的关键点　　此次研究由 VIB-KU 鲁汶癌症生物学中心的 Colinda Scheele 教授和荷兰癌症研究所的 Jacco van Rheenen 等多位科学家领导。他们发现，随着月经周期的推移，乳腺组织的重塑不仅有助于清除多余的正常细胞和突变细胞，也为部分突变细胞的生长扩散提供了机会。　　研究指出，乳腺组织中的这些突变克隆体可能会在周期性重塑的过程中增大，逐步占据更大的组织区域。这一现象为突变细胞的扩展创造了有利条件，使得乳腺组织内的某些区域可能含有大量突变细胞，而这些细胞在特定条件下可能演变为癌症。　　Jacco van Rheenen 教授表示：“随着月经周期次数的增加，突变细胞扩散到乳腺组织的可能性也随之增加，这意味着患乳腺癌的风险可能随着月经周期的增加而增加。” 这一发现或许能够解释为何女性怀孕和母乳喂养能够在某种程度上降低乳腺癌的发病风险。怀孕和哺乳减少了月经周期的次数，从而可能减少了乳腺组织重塑的机会，也就减少了突变细胞扩散的可能性。　　月经周期与乳腺癌风险的关系　　研究结果表明，月经周期中的乳腺组织重塑机制，尽管对维持乳腺健康起到了至关重要的作用，但在一定条件下也可能成为癌症发展的潜在驱动力。每一个月经周期中的乳腺重塑过程都是一种复杂的细胞更新，既有助于清除老化和无用的细胞，也可能为一些突变细胞的扩散提供机会。　　这一发现为理解乳腺癌的早期形成过程提供了新的视角。科学家们推测，乳腺癌可能并非单一的突变细胞导致，而是由于多个突变细胞在乳腺组织内的扩散和累积，最终某些突变细胞发生进一步的遗传或表观遗传改变，导致其转化为恶性肿瘤细胞。　　下一步研究方向与临床意义　　尽管此次研究揭示了乳腺组织重塑过程中突变细胞扩散的机制，但还需要进一步的研究来验证这些发现是否适用于人体乳腺组织。研究团队计划接下来研究人体乳腺组织，以确定是否存在类似的机制。此外，研究人员还希望通过深入研究，了解哪些具体因素可能促使突变细胞在乳腺组织内的扩散，从而为临床干预提供新的治疗靶点。　　Colinda Scheele 教授指出：“虽然我们现在对乳腺癌的早期阶段有了更好的了解，但如何干预以确保这些突变细胞不会发展为癌症仍是一个尚待解决的问题。”　　这一研究为临床医生提供了新的思路，即如何在月经周期相关的乳腺重塑过程中，更有效地监测和预防突变细胞的扩散与增殖。通过更好地理解这些突变细胞的行为，未来的治疗策略或许能够通过干预乳腺组织的重塑过程，来降低女性患乳腺癌的风险。　　结语　　此次研究揭示了月经周期中乳腺组织的自然重塑过程在突变细胞扩散中的潜在作用，帮助科学家更好地理解乳腺癌的早期形成机制。随着研究的进一步深入，未来有望开发出更加精准的预防和治疗方法，从而减少乳腺癌的发病率并提高患者的生存率。这一发现不仅为乳腺癌的研究提供了新的视角，也为其他与体内组织重塑相关的癌症研究提供了借鉴。

　　急性肾损伤 (AKI) 是一种常见但严重的肾脏疾病，其治疗选择有限，常常导致慢性肾病 (CKD) 的进展。CKD 影响全球数百万人，在美国，估计有 3700 万成年人患有慢性肾病，占总人口的七分之一以上。随着 CKD 进一步恶化，患者的肾功能逐渐丧失，最终可能发展为不可逆的肾衰竭，需依赖透析或肾移植维持生命。因此，深入了解 AKI 之后细胞如何在肾脏微环境中相互作用，有助于为防止 CKD 的进展提供新的治疗思路。　　近日，《自然通讯》杂志发表了一项重要研究，这项研究提供了关于 AKI 后细胞在受损微环境中相互作用的全新见解。该研究是南加州大学 Andy McMahon 实验室和加州理工学院 Cai Long 实验室的合作成果，获得了南加州大学布罗德创新奖的支持。通过这项合作，研究团队利用了由 Cai 实验室开发的先进技术 seqFISH，成功揭示了小鼠肾脏组织在急性肾损伤后的细胞活动模式。　　新技术揭示微观层面的肾脏损伤　　seqFISH 是一种尖端的成像技术，能够在完整组织中进行大规模的基因表达分析。这一技术允许科学家精确地定位和分析组织中的细胞基因活动，帮助他们理解细胞之间的相互作用及其在病理状态下的变化。在此次研究中，研究团队应用 seqFISH 技术，分析了患有急性肾损伤 (AKI) 小鼠的肾脏组织，重点关注了不同细胞类型在损伤后如何相互交流，及其可能对慢性肾病 (CKD) 进展的影响。　　通过分析超过 1000 个基因的表达，研究人员能够详细描绘肾脏中与损伤相关的微环境，并识别出多个关键信号通路，这些通路可能是肾脏损伤进展至慢性肾病的核心驱动因素。这些发现为研究人员提供了宝贵的信息，有望帮助开发针对性治疗，以防止 CKD 的进一步恶化。　　病理微环境 ME-5：近端小管细胞与成纤维细胞的相互作用　　研究团队发现，在肾脏的最外层存在一种病理性的微环境，命名为“ME-5”。在 ME-5 微环境中，科学家发现了肾脏中的一种特别容易受到损伤的细胞类型，即近端小管细胞 (PT)。这些细胞是肾脏重要的滤过功能单元，当 AKI 发生时，PT 细胞常常首当其冲，受到损伤。　　更为关键的是，受损的 PT 细胞不仅自身处于应激状态，还通过信号交换与其邻近的结缔组织细胞(成纤维细胞)互动。研究人员识别出两条重要的基因信号通路——Clcf1 和 Crfl1——它们在 ME-5 中被激活。这两个基因编码的蛋白质与炎症反应和纤维化(瘢痕形成)密切相关，可能推动了肾脏损伤的进一步恶化。成纤维细胞与 PT 细胞之间的相互作用被认为是 AKI 发展为慢性肾病的关键机制之一。　　除了促炎和促纤维化信号，ME-5 微环境中还发现了促进免疫细胞募集的信号通路。这些信号通路的活跃可能导致更多的免疫细胞聚集在受损区域，进一步加剧炎症和纤维化反应，推动肾脏从急性损伤向慢性病变的转化。　　免疫相关微环境 ME-16：炎症扩散的关键　　除了 ME-5，研究团队还发现了另一种重要的微环境，命名为“ME-16”。这一微环境的显著特点是聚集了多种免疫细胞类型，形成了所谓的“三级淋巴结构”。这种结构在其他慢性炎症性疾病中也有所报道，与长期炎症反应密切相关。ME-16 并不局限于肾脏的某个特定区域，而是广泛分布于受损肾脏的各个区域，这种扩散性可能进一步加剧了肾脏的慢性炎症状态。　　三级淋巴结构的存在被认为是慢性炎症的标志，通常与多种免疫细胞的持久存在有关。这些免疫细胞不断释放促炎信号，导致肾脏组织的持续损伤和纤维化。由于 ME-16 的广泛分布，肾脏在 AKI 后很难完全恢复，最终导致慢性肾病的发展。　　研究意义与未来展望　　此次研究通过使用先进的 seqFISH 技术，揭示了肾脏损伤后细胞间的复杂相互作用及其在微环境中的角色。这些发现为我们提供了关于肾脏疾病发展的新见解，特别是 AKI 如何转化为 CKD 的关键机制。　　南加州大学的 Andy McMahon 教授强调：“需要更深入地了解肾脏损伤后细胞的相互作用，以确定阻止慢性肾病进展的潜在治疗靶点。”这项研究不仅为了解肾脏疾病的发生机制提供了重要基础，还为开发新疗法提供了理论支持。　　该研究的另一位领导者、加州理工学院的 Cai Long 教授补充道：“我们的 seqFISH 技术为研究肾脏损伤提供了前所未有的视角，跨机构和跨学科合作对推动生物医学研究的发展至关重要。”　　未来，研究人员可以通过进一步分析这些微环境中的信号通路，找到阻止炎症和纤维化反应的关键靶点，并开发出新的治疗方法，预防 AKI 患者向 CKD 过渡。这项研究展示了跨学科合作在推动生物医学前沿研究中的巨大潜力，也为未来治疗肾脏疾病的创新疗法奠定了基础。

　　抗生素诱导性已成为全球范围内的健康威胁，导致感染治疗日益困难。随着这种趋势的加剧，科学家们不得不寻找新的替代疗法来应对这一危机。格拉德斯通研究所的研究人员通过开发一种全新的噬菌体编辑技术，使我们距离这种替代疗法又近了一步。噬菌体是一种专门攻击并杀死病毒的病毒，通过对噬菌体的基因组进行精准编辑，科学家们正试图将其转化为对抗抗生素的有效武器。　　噬菌体的潜力与挑战　　噬菌体重复独特的繁殖机制，已经被认为是对抗抗生素依赖性的一种潜在治疗方法。与传统的广谱感染抗生素不同，噬菌体具有高度的杀菌机制，能够只针对某种或几种特异性近年来，噬菌体疗法已在一些危及生命的抗生素中引起性感染患者的成功应用。然而，开发这种疗法的过程复杂且运行，而且在大规模推广方面面临着抗生素的挑战。医生往往需要从筛选中筛选噬菌体，以寻找能够有效对抗某位患者体内特异性细菌的病毒，这很大程度上限制了噬菌体治疗的应用。　　格拉德斯通研究的突破　　为了克服这些障碍，格拉德斯通的科学家们开发了一种基于逆转录高效子的技术，使得对噬菌体基因组的编辑变得更加精确和。逆转录子是噬菌体免疫系统中的一种分子，能够在细胞内部复制并生产所需的DNA。通过对逆转录子进行编程，研究团队可以让他们生成特定的DNA序列，当噬菌体感染细菌时，这些DNA序列会被整合到噬菌体的基因组中，产生经过编辑的噬菌体。　　该研究的主要研究人员Seth Shipman博士表示：“为了利用噬菌体来治疗抗生素就像性感染一样，我们需要一种能够快速制造和测试大量噬菌体变体的方法，以找到最有效的变体。这是什么?”新的东西让我们可以在短时间内进行不同的编辑，创造出多种噬菌体变体。”　　基因组编辑与治疗潜力　　通过这项新技术，研究人员可以大规模地对噬菌体进行基因编辑，并筛选出具有最佳治疗潜力的变体。这种方法不仅能够加速噬菌体治疗的开发，还能帮助科学家更好地理解噬菌体的作用机制，以及哪些基因变化能够提高噬菌体的杀菌效果。　　与抗生素不同，噬菌体只针对特定的细菌菌株。这使得它们在对抗抗生素耐药性细菌时具有更大的潜力，尤其是在面对那些已经对传统药物产生耐药性的感染时。技术上，研究人员能够生成更多的噬菌体变体并进行筛选，从而提高找到最佳治疗方案的概率。　　技术应用的未来展望　　该技术不仅加速了噬菌体治疗的发展，还为更深入地研究噬菌体与细菌之间的关系提供了工具。格拉德斯通研究所的研究团队已经开始利用该技术对噬菌体基因组进行持续编辑，并逐步增加噬菌体落中的不同逆转录子数量，从而形成更大规模的编辑组合。这种大规模编辑噬菌体基因组的最终能力，将有助于科学家预测并优化噬菌体治疗的效果。　　研究团队的目标是扩大噬菌体变体库，最终形成一个包含数百万种噬菌体编辑组合的筛选平台。通过这种大规模能够快速筛选，科学家将能够找到有效对抗特异性细菌感染的噬菌体，并为不同的患者定制个性化的治疗方案。这不仅可以显着提高治疗效率，还能够减少对广谱抗生素的依赖，从而加剧抗生素的扩散性。　　结语　　噬菌体治疗的前景已经变得更加光明。随着格拉德斯通研究所的新应用，科学家们正在一步一步揭开噬菌体在对抗抗生素方面的潜力。虽然噬菌体许多未知的领域需要进一步深入探索，但这项技术无疑为我们提供了一个新的方向，也许不久之后，噬菌体将成为对抗抗生素带来性危机的有效武器。

　　2024年9月6日，南昌大学周凡研究团队在《Cell Death&Disease》期刊上发表了题为“Identification of STAM-binding protein as a target for the treatment of gemcitabine resistance pancreatic cancer in a nutrient-poor microenvironment”的研究论文。研究揭示了STAM-binding protein(STAMBP)在胰腺癌(PC)耐药性中的关键作用，探索了抑制STAMBP对增强吉西他滨(GEM)化疗敏感性的潜力，提出了一种针对胰腺癌耐药的新机制，并发现了药物恩曲替尼(entrectinib)可作为STAMBP抑制剂，从而增强吉西他滨的抗肿瘤作用。　　01 背景知识　　胰腺癌(PC)是一种恶性程度极高的肿瘤，其预后极差，全球范围内的5年生存率不到10%。预计到2030年，胰腺癌将成为癌症相关死亡的第二大常见原因。目前，尽管根治性手术是胰腺癌最有效的治疗方法，但术后复发率高达95%，中位无进展生存时间通常不超过2年。对于转移性或晚期局部胰腺癌，化疗是主要的治疗选择，其中吉西他滨(GEM)是常用的化疗药物。然而，胰腺癌对化疗的获得性耐药问题严重影响疗效，使患者预后进一步恶化。　　近年来，随着研究的深入，胰腺癌细胞通过有氧糖酵解增强其生存能力和抗药性已成为一种重要机制。有氧糖酵解是一种在氧气充足的条件下，通过糖酵解获取能量的代谢方式，尽管效率较低，但可提供肿瘤细胞快速增殖所需的生物原料，进而促进肿瘤进展。研究表明，调控糖酵解途径的酶类及相关因子，如PDK1(3-磷酸依赖性蛋白激酶1)，在胰腺癌耐药过程中发挥关键作用。因此，探讨如何通过调节糖酵解途径来逆转化疗耐药，是当前胰腺癌治疗中的重要方向。　　02 STAMBP在胰腺癌耐药中的作用　　本研究利用生物信息学工具分析了胰腺癌组织样本数据库，发现在胰腺癌细胞中STAMBP(STAM结合蛋白)的脱乙酰酶表达显著上调。通过功能实验，研究人员发现STAMBP敲低可以显著增强胰腺癌细胞对吉西他滨的敏感性，且通过多组学分析进一步揭示了其机制。STAMBP通过增强有氧糖酵解并抑制线粒体呼吸，促进了胰腺癌细胞对GEM的耐药性。STAMBP敲低后，胰腺癌细胞中PDK1的水平显著下降。PDK1是调节有氧糖酵解的重要因子，其通过抑制丙酮酸脱氢酶(PDH)的活性，阻止丙酮酸进入三羧酸循环，从而促进有氧糖酵解的进行。　　进一步的机制研究表明，STAMBP通过直接与转录因子E2F1结合，抑制其降解和泛素化，从而维持PDK1的高表达，促进有氧糖酵解，最终导致胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。E2F1是一种参与细胞周期调控的重要转录因子，其通过调控多种基因表达，促进癌细胞增殖和代谢重编程。研究人员发现，STAMBP通过影响E2F1稳定性，间接促进PDK1的表达，进而引发胰腺癌的瓦博格效应，增强其化疗耐药性。　　03 恩曲替尼的敏化作用　　通过三维蛋白质结构分析及高通量化合物库筛选，研究团队发现FDA批准的药物恩曲替尼(entrectinib)能够作为STAMBP的有效抑制剂，显著增强胰腺癌细胞对吉西他滨的化疗敏感性。在患者来源的胰腺癌异种移植(PDX)模型中，联合使用恩曲替尼和吉西他滨可以有效抑制肿瘤生长，与单独使用吉西他滨相比，联合治疗组的肿瘤体积显著缩小，生存期也得到了显著延长。　　04 研究小结与临床前景　　本研究首次揭示了STAMBP在胰腺癌耐药性中的作用，并通过STAMBP-E2F1-PDK1轴阐述了其机制。STAMBP通过稳定E2F1，促进PDK1介导的有氧糖酵解，从而增强胰腺癌细胞的耐药性。同时，研究还发现，FDA批准的药物恩曲替尼作为STAMBP的抑制剂，能够有效逆转胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性。该发现为胰腺癌化疗耐药的治疗提供了一种新的潜在策略，未来有望通过联合使用恩曲替尼与吉西他滨，改善胰腺癌患者的预后。　　综上所述，STAMBP通过调控E2F1-PDK1轴的活性促进胰腺癌的化疗耐药性，靶向STAMBP/E2F1/PDK1轴可能成为胰腺癌治疗的新突破口。研究结果不仅为揭示胰腺癌耐药机制提供了新的视角，也为临床治疗方案的优化提供了重要依据。未来，通过进一步的临床试验，恩曲替尼与吉西他滨的联合应用有望为胰腺癌患者带来更多的治疗选择，改善其生存率。

　　国卫办药政函〔2024〕320号　　各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委、工业和信息化主管部门、药监局：　　为进一步落实《关于保障儿童用药的若干意见》(国卫药政发〔2014〕29号)要求，促进儿童适宜品种、剂型、规格的研发创制和申报审评，满足儿科临床用药需求，国家卫生健康委会同工业和信息化部、国家医保局、国家药监局围绕我国儿童用药临床需求以及相关企业研发生产能力，组织遴选制定了《第五批鼓励研发申报儿童药品清单》。现印发给你们，请结合实际，推动相关工作顺利开展。　　为保障鼓励研发申报儿童药品工作顺利实施，国家卫生健康委将协同工业和信息化部、国家医保局、国家药监局，进一步加大鼓励研发申报儿童药品科研扶持力度和相关产业项目建设，优先审评审批鼓励研发申报儿童药品，按程序将符合条件的鼓励研发申报儿童药品纳入国家基本药物目录和国家基本医疗保险药品目录，引导提升我国儿童药品综合研发水平，促进儿童药品合理规范使用，支持儿童药品供应保障高质量发展。　　附件：第五批鼓励研发申报儿童药品清单　　国家卫生健康委办公厅     工业和信息化部办公厅　　国家药监局综合司　　2024年8月30日

　　2024年9月6日，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)的官网显示，恒瑞医药自主研发的SHR-1918注射液拟被纳入突破性疗法，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)。这一进展标志着恒瑞医药在罕见病治疗领域的创新研究取得了重要的突破，同时也为HoFH患者带来了新的治疗希望。　　纯合子家族性高胆固醇血症：严重的遗传性疾病　　纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)是一种极其罕见且严重的遗传性疾病，患者由于低密度脂蛋白胆固醇受体(LDLR)的缺陷或缺失，导致低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)在血液中大量积累。LDL-C的过度积累会增加动脉粥样硬化性心血管疾病的风险，如心脏病和中风。HoFH患者通常从出生起便具有极高的胆固醇水平，心血管事件的发病年龄也往往较早。尽管目前临床上已有他汀类药物、PCSK9抑制剂等药物治疗HoFH，但许多患者仍然难以达到理想的血脂控制水平，迫切需要更为有效的治疗手段。　　SHR-1918注射液：突破性疗法的潜力　　SHR-1918注射液是恒瑞医药自主研发的一种血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)单克隆抗体药物，旨在通过抑制ANGPTL3的活性来降低血清中的甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。ANGPTL3在脂质代谢中扮演着重要的调节角色，能够通过抑制脂蛋白酶和内皮脂肪酶的活性，减少甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇的清除。因此，抑制ANGPTL3可有效降低患者体内TG和LDL-C的水平，从而减少动脉粥样硬化性心血管疾病的发生风险。　　根据SHR-1918的药理机制，该药物对HoFH患者的治疗潜力备受关注。作为罕见病的一种，HoFH患者的治疗选择十分有限，恒瑞医药此举不仅是企业在罕见病领域的一次突破性尝试，也有望解决HoFH患者在临床治疗中长期面临的挑战。　　I期临床研究结果：良好耐受性与疗效　　在2024年举行的欧洲心血管学会(ESC)年会上，SHR-1918的I期临床研究结果首次在口头报告中亮相。这项研究的目标是评估SHR-1918在健康受试者中的安全性、耐受性以及药代动力学特性。研究结果显示，SHR-1918在健康受试者中具有良好的耐受性，且在给药后能够有效且持久地降低受试者体内的LDL-C和TG水平。这一结果为后续的临床研究奠定了良好的基础，也为其最终获批上市增添了希望。　　目前，全球范围内针对HoFH的同靶点药物已有再生元公司的Evkeeza(evinacumab-dgnb)获批上市。Evkeeza在2023年的全球销售额达到8100万美元，展示了这一领域药物的市场潜力及临床价值。而恒瑞医药的SHR-1918注射液作为国内自主研发的药物，未来有望在中国市场和全球范围内发挥重要作用，为更多HoFH患者提供治疗选择。　　恒瑞医药的研发投入与创新探索　　截至目前，恒瑞医药在SHR-1918注射液的研发项目上累计投入约1.2009亿元，展现了其在药物研发和创新方面的强大实力。恒瑞医药不仅专注于常见疾病的治疗，还在罕见病领域展开了广泛布局。除了HoFH外，恒瑞在多个罕见病治疗领域也有重要进展。例如，其在阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(EGPA)等罕见病治疗领域也有多款药物正在开展临床研究。恒瑞医药通过多款创新药物的研发，积极推进罕见病的治疗进展，展现了其全球竞争力和创新能力。　　SHR-1918的市场前景与未来发展　　作为一款针对HoFH的创新药物，SHR-1918的市场前景被广泛看好。随着全球对罕见病治疗的重视和相关政策的支持，罕见病领域的药物研发将迎来更多的机会。在中国，随着对罕见病的关注度提升，政策支持和市场需求的增长也为SHR-1918的上市和推广创造了良好的市场环境。　　未来，随着SHR-1918进一步的临床研究数据积累和后续的市场推广，该药物有望成为治疗HoFH的重要选择。同时，恒瑞医药通过不断的技术创新和药物研发，将继续巩固其在罕见病治疗领域的领先地位。　　总结　　SHR-1918注射液作为恒瑞医药自主研发的创新疗法，拟纳入突破性疗法，标志着HoFH治疗领域的一个新里程碑。通过对ANGPTL3的靶向抑制，SHR-1918为HoFH患者提供了新的治疗希望。恒瑞医药在罕见病治疗领域的不断探索和创新，也展现了中国药企在全球竞争中的实力。随着后续临床研究的推进，SHR-1918有望为更多患者带来切实的健康改善，推动罕见病治疗领域的进一步发展。