2024年10月10日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所娄春波课题组与清华大学生命科学学院吴琼课题组合作，在《Nature Communications》上发表了题为“High-resolution and programmable RNA-IN and RNA-OUT genetic circuit in living mammalian cells”的研究论文。该研究通过构建具备感应和响应功能的RNA-IN/RNA-OUT基因线路，实现了对内源RNA调控网络的重构，并具备了活细胞内RNA序列点突变的高感知能力。　　随着单细胞技术的快速发展和各类细胞图谱计划的推进，研究者们得以解析细胞类型和状态。然而，RNA作为决定细胞类型和状态的核心介质，其表达的失调或突变可能导致多种病变的发生。现有技术大多止步于RNA的检测，缺乏将RNA变化信号转化为细胞状态调控的能力。虽然最新的RNA传感器如eToehold switch和ADAR switch在RNA浓度感应方面有所突破，但仍存在设计灵活性差和脱靶毒性等局限性。因此，如何在活细胞中精准、高效、可编程地感应和调控RNA的动态变化仍然是生命科学和医药领域的一大挑战。　　RNA-IN/RNA-OUT基因线路的构建　　为解决上述问题，研究团队提出了一种新的策略，开发了一种高灵敏、可编程、具单核苷酸分辨率的RNA感应及响应基因线路，命名为RNA-IN/RNA-OUT。该线路主要由三个模块组成：上游的RNA识别感知模块(RNA-IN)、下游的内源RNA表达输出模块(RNA-OUT)以及负责信息处理的模块。研究人员通过“识别-激活”的策略构建了可编程的RNA传感器，称为CASP传感器，来感知RNA动态信号。　　CASP传感器包括可编程的RNA结合蛋白(DiCas7-11)和效应蛋白，能够通过crRNA引导激活蛋白酶活性，释放锚定在细胞膜的效应蛋白，从而实现转录调控。经过精密设计，研究团队成功将RNA的灵敏感应能力提升至能够检测到低至8个转录本每百万条转录本(TPM)的水平。　　单碱基突变的灵敏检测　　除了RNA表达异常，基因突变同样是导致多种疾病的重要原因。由于野生型与突变型RNA序列之间往往仅有单个核苷酸的微小差异，传统检测方法难以有效识别。为解决这一挑战，CASP传感器中的关键元件“DiCas7-11”展示了对单碱基突变的较高容忍度。研究团队通过引入辅助突变位点的协同策略，首次将单点突变的感知能力从1.5倍提升至94倍，实现了对单碱基突变的高灵敏检测，尤其在肿瘤关键基因如KRAS、TP53等的检测中，CASP传感器表现出了优异的识别能力。　　应用前景与总结　　研究团队进一步将CASP传感器与可编程的内源性激活器dSpCas9-VPR连接，形成完整的RNA-IN/RNA-OUT基因线路，实现了对不同表达水平RNA的超灵敏感知与灵活操控。这一线路可用于连接持续表达的RNA以激活孕酮的内源性合成代谢网络，动态监测细胞分化状态变化，以及选择性识别并杀死特征点突变的癌细胞。　　综上所述，RNA-IN/RNA-OUT基因线路具备高灵敏度、可编程性和单碱基分辨率的特点。该技术不仅能在活细胞中感应RNA的动态变化，还能直接将信号转换为特定基因的转录调控指令。这为细胞命运的操控提供了革新性的技术支持，并在细胞与基因治疗、细胞重编程以及生物合成等领域展现了广泛的应用前景。

　　细胞命运的决定在组织发育和稳态维持中起着至关重要的作用。细胞的异常分化可能导致与器官功能不相容的细胞出现，进而引发各种疾病。在癌症治疗中，化疗和靶向治疗同样可能导致肿瘤细胞的命运改变。例如，神经内分泌细胞的转分化被认为是多种癌症耐药性的重要原因，放化疗还可能促使食管癌从鳞状细胞癌转变为神经内分泌癌。尽管近年来人们对肿瘤谱系可塑性的理解有所加深，但其潜在的分子机制仍不够清晰。p63作为基底前体细胞的关键转录因子，其缺失可妨碍食管和皮肤中复层鳞状上皮的形成，然而，p63在食管祖细胞中参与细胞命运决定的机制仍待探讨。　　2024年10月9日，哥伦比亚大学的阙建文教授与路超教授及上海交通大学的章永春教授团队合作，在《Science Advances》上发表了题为“Epigenetic regulation of p63 blocks squamous-to-neuroendocrine transdifferentiation in esophageal development and malignancy”的研究成果。研究表明，p63在食道的发育和肿瘤形成中促进基底细胞的分化，同时抑制神经内分泌细胞的分化。这一调控作用通过EZH2介导的H3K27me3表观遗传修饰实现，从而抑制p63的表达。　　研究方法与关键发现　　该研究利用人多能干细胞和肿瘤细胞构建的3D类器官、转基因小鼠、ChIP-seq和CUT&Tag等先进技术手段，获得了以下关键结果：首先，p63在小鼠食管发育过程中促进基底细胞特化，但抑制神经内分泌细胞的分化;其次，在人胚胎干细胞衍生的食管祖细胞和3D食管类器官中，p63在抑制神经内分泌细胞命运方面发挥了保守作用;第三，p63在食道神经内分泌细胞癌中的表达受到EZH2介导的H3K27me3修饰的抑制;第四，高表达的p63主要mRNA异构体ΔNp63α能够促进神经内分泌癌细胞向鳞癌细胞的转分化;最后，抑制EZH2能够激活神经内分泌癌细胞中p63的表达，并促进食道神经内分泌癌细胞转分化为鳞癌上皮细胞。　　临床意义与未来展望　　综上所述，这项研究揭示了EZH2在表观遗传学上抑制食道神经内分泌细胞癌中p63的表达，并明确了p63在鳞状细胞与神经内分泌细胞身份转换中的关键角色。神经内分泌细胞癌在临床治疗中常常非常棘手，且其五年存活率极低。基于这一研究结果，或许可以考虑通过将神经内分泌细胞癌转化为鳞癌的方式进行治疗，从而提高患者的生存率。　　随着对肿瘤细胞命运机制的深入研究，未来可能会开发出更有效的治疗策略，以应对食道神经内分泌细胞癌及其他难治性肿瘤。研究者们希望能通过调控p63及其下游信号通路，找到针对肿瘤细胞塑性的靶点，为癌症患者带来新的希望。这项研究不仅为理解肿瘤的发生与发展提供了新的视角，也为临床治疗策略的创新奠定了基础。

　　体内铜离子的异常积累不仅会导致组织损伤，还与多种疾病的病理过程密切相关。因此，监测内源性和外源性铜离子的水平，并将其维持在正常范围内，成为早期诊断和治疗铜离子异常积累相关疾病的关键。然而，如何在实现铜离子的识别与清除的同时，逆转高浓度铜引起的组织损伤，依然是一个挑战。　　灵感来源与纳米海绵的开发　　小球藻作为自然界中一种能够通过细胞表面吸附位点吸附重金属离子的生物，成为研究的灵感来源。中国科学院成都生物研究所的李帮经研究员与四川大学的张晟教授合作，合成了由多个环糊精单元构成的纳米海绵。他们利用主客体识别作用，将具有聚集诱导发光特性和金属离子配位点的天然生物活性物质槲皮素装配进纳米级松散聚集体中，进而开发出具有多功能的仿生纳米粒子。　　纳米粒子的性能与应用　　研究表明，聚环糊精与槲皮素的组合显著提高了槲皮素的生物利用度。聚环糊精的松散球形结构使得铜离子更容易穿透纳米粒子并接触捕获位点。仿生多功能诊疗纳米粒子展现出对铜离子的特异性识别能力，研究者们成功开发了基于这一纳米粒子的纸质传感器，可以裸眼检测水中和血清中的铜离子。此外，细胞内铜离子成像以及在黑壳虾和小鼠体内的成像结果表明，这些纳米粒子能够作为体内铜离子识别的诊断剂，对于控制外源性铜离子摄入和监测体内铜离子变化具有重要意义。　　逆转铜毒引发的细胞损伤　　研究进一步显示，这些仿生纳米粒子不仅能够识别铜离子，还能有效逆转高铜诱导的细胞损伤，恢复细胞活力。通过加速铜的代谢、降低炎症标志物的表达以及修复因铜过量引发的组织损伤，这一成果为应对体内铜离子的异常积累提供了新的思路。　　对脑部疾病的潜在应用　　作为一项关于铜离子异常积累相关疾病的研究，研究团队通过小鼠脑部的荧光成像发现，聚环糊精具备穿透血脑屏障的能力。这一发现为铜离子异常积累相关的脑部疾病治疗提供了新的可能性，有望在未来的研究中得到进一步应用。　　研究成果与支持　　该研究的成果以“Chlorella Vulgaris-Inspired Versatile Theranostic Nanoparticles for Specific Recognition and Detoxification to Copper (II) In Vitro and In Vivo”为题，发表在《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)上。研究得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金的支持，标志着在铜离子相关疾病的检测与治疗领域迈出了重要一步。　　总之，这项研究不仅展示了仿生纳米粒子在铜离子检测与解毒中的广泛应用潜力，还为解决铜离子异常积累问题提供了新的科学依据。这一成果为未来的纳米医学和生物治疗打开了新的大门，值得在相关领域进行深入探索。

　　中国科学技术大学的刘海燕教授与陈泉团队在蛋白质设计领域取得了突破性进展，开发了名为SCUBA-D(SCUBA-diffusion)的蛋白质主链去噪扩散概率模型。该模型不依赖于任何预训练的结构预测网络，可以自动从头设计主链结构，或生成特定功能位点的主链结构。10月9日，他们的研究成果以“De novo protein design with a denoising diffusion network independent of pretrained structure prediction models”为题，在线发表在《自然-方法》(Nature Methods)上。　　背景与研究目标　　刘海燕与陈泉团队致力于发展数据驱动的蛋白质设计方法，早期他们已经成功建立并验证了利用神经网络能量函数从头设计主链结构的SCUBA模型。此次推出的SCUBA-D是对这一算法的进一步升级，能够基于不同输入类型执行多类蛋白质结构设计任务。相较于前代模型，SCUBA-D引入了对抗损失，从而在扩散模型训练中避免生成物理上不可能的结构，这一创新极大提高了主链结构设计的成功率。　　SCUBA-D的优势　　SCUBA-D最大的优势在于它不依赖已有的结构预测网络，避免了对已知天然结构的过度偏好。这一特性使得SCUBA-D能够探索蛋白质设计空间中的盲区，为科学家们开辟了新的可能性。研究团队通过大量实验验证了该模型的设计成功率和精度，具体成果令人瞩目。　　实验验证　　在单体结构从头设计任务中，研究团队对70条设计序列进行了实验表征，结果显示近80%的序列(共53条)能够溶解表达。经过解析的16个高分辨晶体结构与目标结构高度一致，验证了SCUBA-D在结构设计上的准确性。此外，在小分子结合蛋白的设计任务中，研究者对非经典血红素降解酶进行了重设计，并保留了结合位点。在对12条设计序列的实验验证中，5条序列展示了与血红素的结合能力，且其中3条的结合亲和力与天然蛋白相当或更高。　　结合蛋白设计的成功案例　　在结合蛋白设计任务中，研究团队设计了30个人工的Ras结合蛋白，结果发现14个设计的蛋白能够与Ras相互作用。其中，3个设计蛋白的结合亲和力与天然蛋白相当，并且复合物的晶体结构进一步验证了这些设计的精确度。这些成果不仅体现了SCUBA-D的应用潜力，也为未来的蛋白质设计工作提供了坚实的理论和实验基础。　　未来展望　　该研究得到了科学技术部、国家自然科学基金委员会、中国科学院等多方支持，标志着中国在蛋白质设计领域的研究向前迈出了重要一步。SCUBA-D的成功开发，不仅为蛋白质工程师提供了强有力的工具，也为新型药物研发和生物技术的发展带来了新的可能性。　　总之，SCUBA-D模型的问世，不仅推动了蛋白质设计技术的进步，也为生物科学的未来发展打开了新的大门。随着数据驱动的方法在生物技术中的逐渐深入应用，SCUBA-D无疑将成为科学家们探索蛋白质设计的新利器，助力推动全球生物科学的进步与创新。

　　2024年10月15日，智飞生物旗下的全资子公司安徽智飞龙科马宣布，其自主研发的国家1类新药——重组结核杆菌融合蛋白(EC)，已获得印尼监管机构的上市批准。这一里程碑式的成就，意味着智飞生物将为印尼这一全球结核病高发国提供一种全新的、高效的诊断工具，从而增强其结核病防控能力，推动世界卫生组织(WHO)提出的终止结核病战略，展现中国在全球公共卫生领域的责任和贡献。　　产品创新与临床应用　　重组结核杆菌融合蛋白(EC)的设计通过特异性抗原的应用，建立了结核感染筛查的新技术。该技术能够有效地区分因卡介苗接种引起的反应与真正的结核分枝杆菌感染。这一创新在临床评价体系的建设上也与国际同类产品同步，为拓展基于结核分枝杆菌抗原的皮肤测试(TBST)产品的全球应用奠定了坚实基础。EC自2020年获得中国药监部门上市批准以来，已于2023年成功纳入国家医保目录，极大推动了中国在结核病防控方面的积极进展。　　根据世界卫生组织2022年发布的《结核病(TB)综合指南和结核感染诊断检测操作手册》，重组结核杆菌融合蛋白(EC)被推荐用于结核感染的诊断。凭借其创新性和卓越的灵敏度及特异度，EC在结核病防控工作中扮演了至关重要的角色，显示出中国在全球公共卫生领域的创新能力。　　印尼的结核病挑战　　结核病是由结核分枝杆菌引发的一种严重传染病，主要通过空气中的飞沫传播。在全球范围内，结核病对公共健康的威胁不容忽视。根据WHO发布的2023年全球结核病报告，2022年全球共报告1060万例新发结核病例，其中印尼的结核发病数占据全球总数的10%。这一数据使得印尼成为全球结核病负担最重的国家之一。有效的早期诊断和治疗对于控制结核病的传播、降低发病率至关重要。　　智飞生物此次在印尼的成功获批，不仅标志着其全球化战略的进一步实施，也体现了中国创新生物制药企业在全球卫生健康领域的责任与担当。随着重组结核杆菌融合蛋白(EC)在印尼的上市，智飞生物将进一步推动全球抗结核进程，为更多患者带来福音。　　未来展望　　智飞生物表示，将继续致力于研发和推广更多有效的结核病预防与诊疗手段，以应对全球健康挑战。公司将把重组结核杆菌融合蛋白(EC)的成功应用视为推动全球抗击结核病工作的一个重要起点，未来的研发计划也将以此为基础，努力为实现“健康中国”和“健康世界”的宏伟目标贡献力量。　　总之，智飞生物通过重组结核杆菌融合蛋白(EC)在印尼的上市，不仅为这一高负担国家提供了新的诊断选择，更为全球抗击结核病的努力注入了新的动力。这一成功案例不仅彰显了中国生物制药企业的创新能力，更为全球公共卫生事业的发展提供了新的思路和方向。

　　在复杂的肠道生态系统中，拟杆菌通过剥削性和干扰性竞争来争夺资源和空间，塑造微生物群落。剥削性竞争促使细菌进化，通过多糖利用基因座(PULs)适应肠道环境，分解复杂的碳水化合物。另一方面，干扰性竞争则依赖于拮抗因子，例如VI型分泌系统(T6SS)和扩散性毒素。在这一领域，山东大学微生物技术研究院的高翔课题组开展了深入研究，探讨了脆弱拟杆菌如何通过其分泌的泛素同源蛋白(BfUbb)进行种内拮抗。　　2024年10月10日，高翔团队在《Nature Communications》杂志上发表了题为“A highly conserved SusCD transporter determines the import and species-specific antagonism of Bacteroides ubiquitin homologues”的研究论文。他们在研究中鉴定出了一种独特且保守的TonB依赖性转运蛋白复合物SusCD(命名为ButCD)，这是拟杆菌最主要的营养转运系统。该转运蛋白复合物能够被BfUbb利用，将其转运到受体细菌的周质空间，从而实现菌间的拮抗。　　尽管ButCD的同源蛋白在其他拟杆菌物种中广泛存在，但部分编码BfUbb敏感型肽基-脯氨酰顺反异构酶(PPIase)的拟杆菌物种，由于其ButCD与脆弱拟杆菌的ButCDBf序列相似性较低，无法介导BfUbb的跨膜转运，因而避免了被BfUbb杀伤的命运。这一发现揭示了ButCD在决定BfUbb物种特异性中的关键作用。　　进一步的研究显示，ButCD不仅可以被脆弱拟杆菌的BfUbb劫持，还能被来自卵形拟杆菌的另一种BUbb(BoUbb)利用，以拮抗对BfUbb耐受的其他拟杆菌。这一机制的结构基础通过BfUbb-ButCDBf复合物的冷冻电镜结构得以揭示。研究表明，ButD与ButC之间的开口比已报道的其他SusCD复合物结构更大，这使得BfUbb更容易进入该复合物。同时，ButC的多个胞外环状结构也增强了其捕捉和转运BfUbb的能力。　　脆弱拟杆菌还能够分泌脆弱拟杆菌肠毒素(BFT)，该毒素已被证实与畜禽和人类的腹泻及炎症性肠病相关。研究发现，BfUbb不仅在体外有效杀伤ETBF(产肠毒素脆弱拟杆菌)，而且在小鼠肠道内同样具有清除ETBF的效果。这一发现为BfUbb在ETBF相关疾病的防治提供了极大的潜在应用价值。　　综上所述，高翔团队的研究全面阐明了拟杆菌泛素同源物特异性拮抗机制背后的多种影响因素，揭示了其在肠道微生物生态系统中的重要作用。这些发现为未来在临床上开发基于BfUbb的治疗策略提供了新的思路，特别是在对抗与脆弱拟杆菌相关的疾病方面。随着对肠道微生物群落相互作用机制的深入理解，BfUbb的应用前景值得期待，可能为治疗多种与肠道健康相关的疾病提供新方向。

　　近年来，“肠道健康”逐渐成为美食家和营养学家关注的热点话题。肠道内生活着数万亿微生物和细菌，它们与人体的健康及疾病息息相关。在这一背景下，耶鲁大学微生物科学研究所的研究团队取得了一项重要进展。他们绘制了第一张系统性分子图谱，显示特定食物成分如何与个体独特的肠道细菌相互作用。这项研究的成果于2024年9月24日在线发表在《Cell》期刊上，论文题为“Microbial transformation of dietary xenobiotics shapes gut microbiome composition”。　　研究的通信作者Andrew Goodman教授表示，团队的研究建立在先前关于医用药物和肠道细菌的基础上，旨在揭示为何不同个体对相同食物的反应存在差异。研究团队的成员、论文的第一作者Elizabeth Culp指出，饮食是健康的重要组成部分，能够塑造个体的微生物组。　　尽管已有大量研究探讨了纤维等宏量营养素对肠道微生物组的影响，但关于食物中的小分子成分如何影响健康的研究仍显不足。Culp强调，科学文献中关于饮食改变如何帮助控制糖尿病或癌症风险的证据较少，这可能源于微生物组对同一膳食成分的不同反应。　　为了进一步探索这一领域，Goodman团队设计了食物中小分子与肠道细菌之间相互作用的系统图谱。该研究首次描述了负责膳食化合物代谢转化的特定微生物基因，并揭示了膳食化合物如何改变人体微生物组的机制。　　研究中，团队使用了耶鲁大学先进的液相色谱-质谱联用技术，将不同的膳食小分子与肠道细菌结合，构建了大约150种膳食“外源性”化合物的生长模型和图谱。通过基因组分析中心的测序技术，研究者能够测量人类肠道群落组成的变化。　　Goodman教授表示，他们对不同个体对同一膳食化合物反应的变化程度感到惊讶。有些人的肠道微生物群落可能被特定的膳食成分极大地重塑，而对其他人几乎没有影响。这一发现为解释个体之间的不同反应提供了重要机制，展示了膳食成分如何影响肠道微生物的生长，以及微生物群落如何代谢这些化合物。　　虽然预测一个人对特定食物的反应及其对健康的影响依然充满挑战，但这项研究为理解个体代谢反应的差异及其对“好”或“坏”细菌生长的影响奠定了基础。Culp总结道：“如果我们能够识别出决定微生物组如何对食物中的分子作出反应的特定微生物基因，并了解这些基因在不同个体的微生物组中的差异，那么癌症、糖尿病及肠道感染等疾病的相关性将变得更加明确。这是个性化营养策略和定制饮食建议的第一步。”　　这一研究的进展不仅推动了我们对肠道微生物与饮食之间复杂关系的理解，也为未来的个性化营养干预提供了新的思路。随着对微生物组和膳食成分相互作用的深入研究，我们有望实现更为精确的营养干预策略，以改善健康和预防疾病。未来，个体化营养不仅有助于满足个人的健康需求，也可能在公共卫生领域产生积极影响，助力更多人实现更好的健康状态。

　　近日，中国科学院上海营养与健康研究所研究员张国庆与分子植物科学卓越创新中心的周志华研究组联合发布了题为《RDBSB: a database for catalytic bioparts with experimental evidence》的研究论文，介绍了一个全新的催化元件数据库RDBSB。该数据库旨在为合成生物学设计提供实验验证的催化元件，并构建了一个在线查询平台(https://www.biosino.org/rdbsb)，同时还研发了名为PathFinder的工具，以便用户根据底物和目标产物设计相应的合成途径。　　催化元件在设计、构建和优化代谢途径以及生命系统中起着基础性作用。为了满足合成生物学的需求，构建一个可靠且经过实验验证的催化元件数据库显得尤为重要。然而，现有的生物元件库往往缺乏诸如底盘信息、催化反应的最佳pH和温度等关键信息，限制了合成过程的优化。因此，研究团队整合了390,708个催化元件，通过审编后得到83,193个经过实验验证的催化元件，这些元件中包含大量转移酶、水解酶和氧化还原酶。　　RDBSB的设计考虑了催化元件的活性、底物、最佳反应条件等多个关键参数，为科研人员提供了丰富的信息资源。特别值得一提的是，该数据库中有3200个催化元件详细列出了其最适催化反应温度和最适pH值等重要信息，这些元件大多来源于细菌、后生动物和植物，展示了不同生物体中催化反应的多样性。　　研究团队的努力不仅体现在数据的整合上，还在于在线工具的开发。RDBSB提供了包括MapView、AlphaFold、PVQD和PathFinder等在内的多种在线元件和途径设计工具。PathFinder工具特别引人注目，它能够帮助用户设计出如淫羊藿素和棉铃虫性信息素等复杂化合物的人工合成途径。通过这个工具，研究人员可以完整复现相关合成过程，提高了实验设计的效率和可行性。　　用户在RDBSB上可以在线搜索催化元件的详细信息，并查阅相关文献。此外，平台还支持用户提交新的催化元件，实现数据的快速共享与利用。至今，RDBSB已为一千多个催化元件的共享提供了支撑，这无疑将极大丰富合成生物学途径设计的资源库。　　这一研究工作得到了国家重点研发计划和中国科学院战略生物资源服务网络计划等的支持。随着RDBSB数据库的推出，科研人员将获得必要的工具，以便在合成生物学领域开展更深入的研究。未来，RDBSB将为生物工程、医药开发等领域提供更加可靠的实验数据支持，推动合成生物学的进步与应用。　　综上所述，RDBSB的构建不仅为催化元件的研究提供了重要的数据库支持，还为合成生物学领域的科研人员提供了创新的工具和平台，助力其在催化途径设计上的探索与实现。随着更多数据的积累和工具的完善，RDBSB有望在未来的科研工作中发挥越来越重要的作用。

　　近日，诺华制药公司宣布终止其SMURF1抑制剂LTP001治疗特发性肺纤维化(IPF)的II期临床试验(NCT05497284)，原因是“申办方的决定”。这一消息在clinicaltrials.gov网站上得到了正式确认。早在今年早些时候，诺华就已停止了该试验的患者招募，虽然当时招募目标只完成了一半，但公司表示仍在继续追踪已参与研究的46名患者。如今，随着终止决策的公布，这一项目的未来更加扑朔迷离。　　LTP001的研发历程充满挑战。诺华在2022年启动了这一针对IPF的II期研究，旨在评估该药物在治疗这一进展迅速且致命的疾病中的潜力。然而，临床试验的复杂性以及在实际操作中可能遇到的各种问题，使得研究进展并不顺利。诺华的发言人指出：“诺华已决定终止LTP001的早期II期研究。我们将继续推进SMURF1抑制剂在肺动脉高压(PAH)主要适应症方面的开发，并将继续评估未来其在IPF方面的潜力。”这表明，尽管对于IPF的研发工作暂时搁置，诺华仍看好LTP001在其他适应症上的前景。　　SMURF1(SMAD泛素化调节因子1)是一种HECT型E3泛素连接酶，参与调节细胞信号传导、增殖和凋亡等多种生理过程。在肺纤维化等疾病中，SMURF1被认为可能通过影响纤维化过程发挥作用。诺华的LTP001是目前全球在研针对SMURF1的药物中进展最快的，尽管目前在研的靶向SMURF1的药物仅有三款，但LTP001的终止给这一领域的研究带来了不小的影响。　　在LTP001的研发历程中，诺华还启动了针对肺动脉高压的两项II期研究(NCT05135000和NCT05764265)，但同样在今年早些时候被终止，原因同样是“申办方的决定”。这一系列的终止决定引发了业界的广泛关注，许多人开始对诺华的研发策略和未来方向产生疑问。　　诺华的发言人强调，截至目前，尚未发现任何令人担忧或新的安全信号。这一声明试图缓解外界对公司决策的疑虑，然而，对于那些期待LTP001能够为IPF患者带来希望的人来说，失望感无疑是显而易见的。特发性肺纤维化是一种严重的慢性疾病，患者的生活质量和生存期都受到极大影响，因此新的治疗选择显得尤为重要。　　尽管LTP001的临床试验遭遇挫折，诺华仍然计划继续推进SMURF1抑制剂在其他适应症方面的研究。专家们指出，药物研发是一个充满不确定性的过程，尤其是在复杂的疾病背景下。诺华或许会在未来重新评估LTP001在IPF的开发潜力，尤其是在获取更多临床数据或科学发现之后。　　总之，诺华终止LTP001治疗特发性肺纤维化的II期临床试验，标志着该公司在肺部疾病领域研发策略的一次重大调整。尽管当前的进展并不理想，但随着研究的不断深入，未来仍有可能探索出新的治疗途径，给IPF患者带来希望。对于制药行业而言，这一事件也再次提醒我们，药物研发的道路虽长且曲折，但每一步都可能为未来的突破铺平道路。

　　近期，由澳大利亚国立大学的Si Ming Man教授领导的研究团队在《自然·免疫学》期刊上发表了一项重要研究，首次揭示了炎症小体蛋白NLRC4在抑制癌症方面的独特非炎症功能。研究表明，NLRC4通过组建特殊的蛋白复合体激活DNA损伤反应，从而减轻DNA损伤的积累，进而抑制癌症的发生和进展。　　炎症小体是先天免疫系统的核心组成部分，负责协调宿主对感染和自身炎症性疾病的反应。NLRC4主要识别细菌鞭毛蛋白和III型分泌系统成分，并在激活后促进细胞因子的产生，诱发炎症和细胞焦亡，以抑制感染。然而，近年来的研究表明，炎症小体蛋白也可能具备非炎症或非免疫相关的功能。为此，Si Ming Man团队使用APC突变驱动的癌症小鼠模型，深入探讨炎症小体与癌症之间的关系。　　研究团队首先构建了五种缺失不同炎症小体的Apcmin/+小鼠模型，并与Apcmin/+小鼠进行比较。结果显示，只有Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠在20周龄时的小肠肿瘤数量显著增加，其他炎症小体缺失小鼠的肿瘤负担与Apcmin/+小鼠相比则无显著差异。这一结果确认了NLRC4在抑制肿瘤发生中的关键作用。　　进一步的研究表明，NLRC4的抗肿瘤效果与其促炎作用无关，甚至与家族中已知的促炎信号也无关联。为了探索NLRC4的抗癌机制，研究人员关注到了APC对转录因子β-catenin的影响，然而发现β-catenin的水平未受影响，使研究方向暂时受阻。为此，团队进行了系统性的磷酸化蛋白质组质谱分析。　　分析结果显示，Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠与Apcmin/+小鼠之间，在与辐射和紫外线响应相关的蛋白质上差异明显。这一发现提示NLRC4与DNA损伤之间存在潜在联系。后续的实验中，研究团队检测了DNA损伤标志物γH2AX的水平，结果发现Apcmin/+Nlrc4-/-小鼠中γH2AX阳性细胞数量显著增加，表明NLRC4可以减轻细胞中DNA损伤的积累。　　接下来，研究人员探讨了NLRC4减少DNA损伤积累的机制。结果发现，NLRC4与ATR相互作用，增强ATR-ATRIP复合物对Caspin的招募，进而激活检查点激酶1(CHK1)，促进DNA损伤反应，包括细胞周期停滞、DNA修复和细胞凋亡。这意味着NLRC4通过不依赖促炎功能的机制，促进DNA损伤的修复或促进损伤细胞的凋亡，从而有效抑制肿瘤的发生。　　总体而言，Si Ming Man团队的研究成果为我们揭示了先天免疫、DNA损伤感应与癌症发展的新关系，提供了对NLRC4抗癌机制的新理解。这一发现不仅拓展了对炎症小体功能的认知，也为癌症的防治提供了新的靶点，带来了更多的希望和可能性。未来的研究将进一步深入这一领域，探索NLRC4在癌症治疗中的应用潜力。