4月22日，勃林格殷格翰宣布与赭石生医达成合作伙伴关系，致力于共同研发针对慢性肝病（CLDs）特别是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的创新再生疗法。作为慢性肝病药物开发领域的先行者，赭石生医将充分利用其专利药物发现平台。该平台将结合机器学习技术和人类大数据，与先进成像技术和深度基因组表现型分析相结合。此外，公司拥有自身的RNA化学研究，以及独有的体外人体器官灌注模型技术，通过这些独特技术，可以推动创新再生靶点的识别、特性分析和验证，以应对多种慢性肝病的治疗挑战。这次合作是勃林格殷格翰为改善与心血管、肾脏和代谢疾病(CRM)有关的患者生活而承诺的一部分。合作计划将主要借助赭石生医独特的人类数据库和疾病模型，以加快新型肝病靶点的开发和验证。随着慢性肝病的恶化，肝脏的再生与修复能力会减弱，从而引发肝衰竭或肝癌等严重并发症。据统计，全球每年有大约100万人死于慢性肝病和相关的肝硬化。此外，慢性肝病还可能导致严重的并发症，从而降低健康相关生活质量（HRQL）并带来沉重的经济负担。由于目前没有被批准用于治疗慢性肝病导致的肝硬化的药物，因此需要迅速研发出创新有效的治疗方法。在这个跨多年、多靶点的合作项目中，赭石生医公司将收到高达3,500万美元的预付款和里程碑款项。此外，该公司还有机会获得基于临床研究、药物注册和商业化成功达成的里程碑奖金，以及来自产品销售的渐进性提成。整体交易金额预计将超过10亿美元。

最近，康方生物自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西（AK112/SMT112）的Ia期临床试验数据在美国癌症免疫治疗学会的官方刊物《癌症免疫治疗杂志》上发表。该研究支持了康方生物对依沃西的全面科学开发策略。试验在澳大利亚进行，由主要研究者Jermaine I.G. Coward（ICON Cancer Centre & University of Queensland）领导。该研究的初期Ia阶段包括了51例晚期实体瘤患者，大多数患者已经接受过多种治疗，其中62.7%的患者尝试过≥3种治疗方案，35.3%的患者接受过抗血管生成治疗，29.4%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗。该研究数据已在JITC上发表，截至2022年6月7日，Ia阶段的数据结果涵盖了中位随访时间为12.8个月的情况。尽管研究涵盖的大部分患者患有被认为难以对单药免疫治疗做出反应的肿瘤类型（如卵巢浆液性癌、MSS结直肠癌等），依沃西在这些实体肿瘤中展现出了初步疗效，其整体有效率（ORR）为25.5%，疾病控制率（DCR）为63.8%。依沃西显示出特殊的临床受益潜力，有望应对当前临床实践中的挑战。在经过多线治疗的铂耐药卵巢癌(PROC)患者当中，接受依易消（依沃西）治疗的客观缓解率(ORR)为26.3%，其中有9名患者的无进展生存期(PFS)超过6个月。而使用每公斤体重20毫克的剂量相比每公斤体重10毫克的剂量，有着更高的治疗反应率，客观缓解率分别为30%和14.3%。目前来看，PROC的有效治疗方法仍然十分稀缺，而且PD-1/L1单药疗效并不理想。依瓦西在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂或抗VEGF治疗后病情进展的患者身上展现了疗效，这包括在接受多线治疗后病情进展的非小细胞肺癌、结直肠癌（微卫星稳定型）和子宫内膜癌患者中看到了肿瘤缓解。依沃西表现出卓越的安全性，与过往数据相比，≥3级不良反应的发生率比PD-1+抗VEGF更低。作为全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，这项研究在安全性评估中主要关注抗VEGF治疗和免疫检查点抑制剂相关的安全性特点。依照毒理学特征展现，依沃西的毒性谱与之前的PD-1/PD-L1抑制剂+贝伐珠单抗联合治疗结果一致，没有发现新的毒性反应。依沃西具有卓越的安全性特性，这要归功于其四价结构特异性双抗体的独特性质，以及在肿瘤组织中可能产生的滞留效应。临床前研究显示，当VEGF抗原密度较高时，依沃西与PD-1的结合活性显著增强，这有助于在肿瘤组织和微环境中更多地富集，从而减少对正常组织的毒性反应。基于依沃西引人瞩目的安全性和有效性，康方生物已经展开了多个针对依沃西单药或与化疗结合治疗实体肿瘤的临床研究，包括肺癌、三阴性乳腺癌、头颈部鳞癌、结直肠癌等16种适应症共20项临床研究，以进一步挖掘和扩展其临床价值，解决当前临床实践中的治疗难题。目前，康方生物已向监管机构成功递交了依沃西治疗非小细胞肺癌的适应症新药上市申请(NDA)，并已进入优先审评阶段。全球范围内，依沃西目前有6个III期临床研究正在进行中。关于依沃西(PD-1/VEGF 组合抗体，AK112/SMT112)依沃西是一种由康方生物独立研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药，采用独特的Tetrabody技术制备而成，能够阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时也可以阻断VEGF与VEGF受体的结合。联合应用PD-1抗体和VEGF阻断剂在多种癌症类型（如非小细胞肺癌、肾细胞癌和肝细胞癌）中表现出显著的治疗效果。由于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共同表达，AK112作为单一药物同时作用于这两个靶点，可能比联合疗法更有效地阻断这两个信号通路，增强抗肿瘤作用。2022年12月，依沃西与美国Summit Therapeutics公司达成合作协议，总交易额高达50亿美元（首付款5亿美元），外加根据销售净额提供两位数的提成。该协议授予Summit Therapeutics公司在美国、欧洲、加拿大和日本开发的独家许可权，创下了中国单个创新药物对外许可权交易金额的最高记录。早前，依沃西的肺癌领域3个适应症已分别获得了中国药监局授予的突破性治疗药物认定。2023年8月，依沃西的首个新药上市许可申请（NDA）获得受理，并获得了优先审评资格。

线粒体，也被称为细胞的“动力工厂”，在细胞的生长和各种细胞过程中扮演着非常关键的角色。它们不仅提供细胞生长所需的能量，还参与了细胞分化、生物发生、细胞间通讯、活性氧的生成以及细胞内氧化压力的调节。线粒体由内膜和外膜组成，并且具有独特的结构，赋予其多种生物学功能。线粒体含有线粒体DNA（mtDNA），这段DNA负责编码线粒体呼吸链所需的蛋白质，以及ATP生成所必要的。线粒体功能的异常和mtDNA的突变与多种疾病有关，其中包括癌症。在肿瘤细胞中，细胞代谢由氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这被称为Warburg效应。这种代谢改变导致线粒体功能障碍，促成缺氧诱导和抗凋亡途径的激活。这些改变在肿瘤的进展中扮演着关键角色，使癌细胞能够避开机体的监测系统。鉴于线粒体在癌症发生发展中的重要作用，近年来对设计针对线粒体的抗癌药物引起了广泛关注。最新研究指出，乙酰氨基酚（APAP）可阻断连接在IMM和OMM之间的线粒体蛋白Sam50，导致线粒体膜的改造和mtDNA的释放。在肝细胞中，线粒体膜的改造释放出的mtDNA刺激了STING通路的内部反应，促进了炎症因子的累积，进而引发肝损伤。然而，在肿瘤细胞中，线粒体膜重塑的作用迄今尚未被深入研究。基于这一知识空白，研究者假设诱导肿瘤细胞进行线粒体膜的改造可以增加mtDNA的释放量，从而提高抗肿瘤免疫疗法的效果。最近，西北工业大学医学研究所的研究人员在《Acta Pharm Sin B》期刊上发表了一篇名为“全新的铂(IV)化合物OAP2通过线粒体膜重塑诱导STING激活和焰燃性细胞凋亡，用于协同化疗免疫疗法”的论文。该研究团队设计并合成了一种新型的Pt-APAP复合物OAP2。OAP2 通过减少Sam50的表达，促进肿瘤细胞线粒体膜的改建，激活STING信号通路，最终扭转肿瘤微环境中的免疫抑制。线粒体膜再塑可以促使线粒体DNA（mtDNA）释放，引发细胞氧化压力和免疫反应。尽管线粒体膜再塑在促进肝细胞炎症方面的作用已经确定，但它对肿瘤的影响尚不清楚。在本研究中，研究人员设计了一种名为OAP2的新型Pt（IV）复合物，它由奥沙利铂（Oxa）和对乙酰氨基酚（APAP）组成，旨在增强其抗肿瘤效果并激活免疫反应。研究结果显示，OAP2引发核DNA损伤，引发核DNA合成。此外，OAP2降低线粒体Sam50的表达，促进线粒体膜再塑造，引发mtDNA的排放，造成双链DNA的积累，最终共同激活细胞内cGAS-STING信号通路。OAP2引发的线粒体膜再塑造克服了Oxa激活STING通路的限制，同时促进气真皮蛋白d介导的细胞凋亡。OAP2还促进树突状细胞成熟，增加细胞毒性T细胞的数量和作用，从而抑制癌细胞的增殖和扩散。总之，这项研究第一次在抗肿瘤疗法中尝试了一种全新的调节线粒体膜结构的小型分子抑制剂，用于促进免疫治疗，可能为针对细胞器的抗肿瘤治疗提供了新的方向。总的来说，该研究设计了一种名为铂类前药OAP2，利用临床安全的APAP药物作为其配体，使得OAP2成为理想的临床转化候选药物。目前，大部分激活STING通路的铂基前药以纳米粒形式给药。相较之下，本研究中的OAP2由于其小分子结构，提供了预测性和可控性的优势，简化了给药的考量。OAP2引入了一种创新的STING激活机制，通过促进线粒体膜的重塑、mtDNA的释放、诱导氧化应激和焦亡来实现。这种多管齐下的方法显著增强了STING通路的激活，创造了一个免疫刺激的肿瘤微环境。这些发现提供了关于设计肿瘤靶向线粒体功能的新见解，开拓了新的研究方向。

近来，化学生物学领域涌现了使用小分子光催化在邻近位置标记分子的方法，展示了在研究难以转染的样品中具有巨大潜力。例如，诺贝尔奖获得者MacMillan课题组与默克研究人员合作开发了一种基于光催化产生活性卡宾探针的细胞膜蛋白质邻近标记技术μMap1，并持续探索该类新技术的应用领域。在北京大学化学与分子工程学院，陈鹏/樊新元团队利用光催化产生活性亚甲基醌探针开发了细胞内线粒体蛋白质邻近标记技术CAT-Prox3，细胞膜受体靶向的CAT-Ex技术4，以及细胞互作邻近标记的CAT-Cell5等技术。随后，在国内外研究人员的共同推动下，光催化邻近标记的研究蓬勃发展起来，许多创新技术相继涌现，为蛋白质组学研究提供了新的化学工具。然而，标记组织原代、甚至人体临床等更为复杂样品的技术一直未能突破。陈鹏和樊新元团队在《自然通讯》期刊发表了题为“原位光催化临近标记技术在活体样本中的应用”的研究。他们在之前开发的线粒体定向光化学邻近标记技术CAT-Prox的基础上，通过化学改良研发了新一代更活跃的硫代亚甲基醌探针，适合应用于更为复杂的原代组织生物样本，实现了组织原代、甚至人体临床样本中线粒体蛋白的原位标记(CAT-S技术)。作者首先对之前的CAT-Prox技术进行了系统性优化和升级，特别是对常用的亚甲基醌(QM)探针进行了化学改良，推出了新一代硫代QM标记基团(thioQM)，在体外和活细胞内的蛋白质标记效率上展现出明显提升。随后，在多种细胞系中验证了该方法对线粒体蛋白的高效捕捉。结合蛋白质谱技术，能够在高达80%的特异性水平下，对300多个线粒体蛋白进行定量鉴定，勾勒活细胞线粒体蛋白组的特征；通过综合分析多种细胞系获得的数据，进一步发现并验证了PTPN1、SLC35A4 uORF以及TRABD等三个新的线粒体定位蛋白，展示了这项技术在发现新线粒体蛋白方面的潜力。活细胞样本的标记一直是邻近领域的难题，特别是对于临床样本。为了解决这个问题，研究人员利用CAT-S技术成功实现了对小鼠肾脏和脾脏细胞样本中线粒体蛋白的邻近标记捕获，避免了对转基因动物模型的依赖。研究人员定量比较了肥胖诱导II型糖尿病小鼠和健康小鼠肾脏线粒体蛋白组的特征，发现在疾病状态下存在一系列线粒体蛋白的表达变化。尤其是脂质代谢相关酶类的变化明显，Aldh3a2和Acsm2的下降可能导致相关脂质代谢产物的积累，可能促进了与糖尿病相关的肾脏病变。此外，研究人员还证实CAT-S技术可以在人血液样本中对原代T细胞的线粒体蛋白进行标记，表明其在临床样本上具有应用潜力。根据以上内容，这项工作推动了生物正交光催化标记化学的发展，并成功实现了在动物组织和临床原代细胞中的应用，并完成了线粒体蛋白质组的研究。由于无需基因改造、具有通用性和光控的时空分辨率，该方法开辟了新的研究途径来研究原代样品的亚细胞蛋白质组。未来该策略有望进一步发展针对其他亚细胞区域的生物正交标记方法，并深入探索更多与疾病有关的组学信息。樊新元和陈鹏是本文的通讯作者，本文的共同第一作者是博士后刘子琦和博士研究生郭福虎。此研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、北京市自然科学基金、李革-赵宁生命科学青年研究基金等项目的经费支持。

王继厂教授团队在PNAS期刊发表了一篇名为《内源逆转录病毒HERVH衍生的长链非编码RNA UCA1控制人类滋养层细胞发育》的研究论文，揭示了灵长类特有的内源逆转录病毒-H（HERVH）可以透过表达长链非编码RNA（lncRNA）来促进人类胎盘滋养层干细胞的自我更新。当异常激活时，这可能会抑制合胞体滋养层细胞的形成，进而与胎盘发育性疾病（例如早期子痫前期等）的发生和发展相关。根据王继厂教授团队以及其他研究人员之前的研究成果显示，HERVH作为“古老病毒”的代表分子，在促进人类胚胎中上胚层细胞的发育、生殖细胞的特化，以及维持干细胞多能性方面扮演着重要的角色，但其在调控其他发育事件方面的作用仍需进一步探讨。本研究致力于研究HERVH在胎盘滋养层谱系发育中的功能。研究小组首先通过系统分析了胚胎和胎盘谱系的染色质可及性、组蛋白修饰和转录组等多组学数据，揭示了不同HERVH亚家族在胎盘滋养层发育过程中的表达模式。值得关注的是，与HERVH的其他亚家族在内细胞团中染色质明显开放不同，LTR7C/HERVH亚家族在胎盘滋养层谱系中染色质相对开放，表现出转录激活的特点。一方面，LTR7C序列富含滋养层谱系特征性转录因子的结合基序，暗示可能能够通过提供特定组织的转录调控元件来促进胎盘相关基因的转录；另一方面，为了研究HERVH是否以其他方式调控胎盘发育，研究团队对HERVH衍生的长链非编码RNA的转录模式进行了系统分析，发现来自LTR7C/HERVH的灵长类特异性长链非编码RNA UCA1（Urothelial Cancer Associated 1）在胎盘滋养层谱系特化过程中表达显著增加。为了探究UCA1的生物功能，研究人员利用人类滋养层干细胞（hTSC），进行了过表达和功能缺失实验，揭示UCA1可以促进hTSC的自我更新，而异常激活可能会激发I型干扰素信号通路，从而抑制合胞体滋养层细胞的形成。重要的是，研究团队在早发型子痫前期患者的胎盘样本中检测到UCA1表达上调，并且发现过表达UCA1的滋养层细胞具有与子痫前期胎盘相似的分子特征，表明高表达UCA1可能作为该疾病诊断的潜在生物标志物。总的来说，该研究扩展了对HERVH在调控胚胎早期发育中扮演的多重角色的认识，揭示了内源逆转录病毒在促进胎盘滋养层谱系发育方面的新机制，为研究与胎盘发育相关的疾病提供了新的观点和思路。这项研究是在王继厂教授的指导下完成的。孔旭辉，一位中山医学院的博士毕业生，以及在读的陈漫琪博士生、以及中山大学孙逸仙纪念医院的李瑞岐博士一起为该论文共同担任第一作者。而王继厂教授团队的屈雨亮博士和广州市妇女儿童医疗中心的孙传波博士是该论文的共同通讯作者。

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的双重刺激剂 - 替尔泊肽(Tizepatide)，是礼来公司开发的。它在2023年11月取得FDA批准，以商业名称Zepbound™上市用于减肥，之前也被批准作为2型糖尿病的Mounjaro™降糖药。替尔泊肽是当前市场上效果最佳的减肥药物，多次在临床试验中刷新减肥成果。2024年4月17日，礼来公司宣布其3期临床试验SURMOUNT-OSA取得了积极结果。研究表明，替尔泊肽(10mg或15mg剂量)在降低呼吸暂停-低通气指数(AHI)方面明显优于安慰剂，并成功达到临床试验的主要和关键次要终点，因此被认定为临床试验成功。睡眠呼吸暂停-低通气指数(AHI)是记录一个人每小时睡眠中呼吸受限或气流完全阻塞的次数，用于评估阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)的严重程度以及治疗效果的方法。SURMOUNT-OSA的初始剂量为2.5毫克，每周升高2.5毫克，直至达到耐受的最大剂量。耐受15毫克的患者将继续使用这个剂量，而耐受10毫克但不耐受15毫克的患者将保持在10毫克。SURMOUNT-OSA研究1是在中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）并伴有肥胖的成年患者中进行的，研究评估了52周的替尔泊肽治疗效果，这些患者并未接受气道正压通气（PAP）治疗。治疗效果显示，替尔泊肽治疗52周后，患者的AHI相对于初始数值平均减少了27.4次/小时，而安慰剂组仅减少了4.8次/小时。在关键次要终点方面，替尔泊肽治疗组与安慰剂组相比，AHI的平均降幅分别是55.0%和5.0%。此外，替尔泊肽治疗组的平均体重相对于初始数值减轻了18.1%，而安慰剂组仅减轻了1.3%。SURMOUNT-OSA研究2项研究了正接受并计划继续接受气道正压通气(PAP)治疗的中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)合并肥胖的成年人，评估替尔泊肽治疗52周的效果。疗效评估显示，替尔泊肽治疗52周后，患者AHI相对于基线平均减少30.4次/小时，而安慰剂组仅减少6.0次/小时。在关键次要终点方面，替尔泊肽治疗组与安慰剂组相比，AHI相对于基线平均降幅分别为62.8%和6.4%。此外，替尔泊肽治疗组的平均体重相对于基线减轻了20.1%，而安慰剂组仅减轻了2.3%。在两个研究中，参与者在接受为期52周的替尔泊肽治疗后平均减轻了大约20%的体重。值得一提的是，这些研究的参与者中有70%为男性，而替尔泊肽对女性的减重效果更佳。阻塞性睡眠呼吸暂停症（OSA）是一种与睡眠有关的呼吸问题，其主要表现为睡眠时上呼吸道部分或完全塌陷，可能会导致呼吸中止或减少，潜在血氧饱和度下降，或者从睡眠中醒来。OSA会引发严重的心血管并发症，增加患高血压、冠心病、中风、心力衰竭、心房颤动和2型糖尿病等疾病的风险。阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)影响全球数以亿计的成年人，但大多数患者尚未接受诊断和治疗。这项第三期临床试验证实了礼来公司在满足这一医疗需求方面迈出了重要的一步，有望成为该疾病的首个药物治疗选择。这两项临床研究显示，替尔泊肽在治疗阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）时的总体安全性与之前进行的几项临床试验相似。在SURMOUNT-OSA研究中，最常见的不良事件是胃肠道相关不良事件（如腹泻、恶心、呕吐或便秘），严重程度一般为轻度至中度。礼来公司宣布，将于2024年6月21日在美国糖尿病协会第84届科学会议上公布临床试验的详细数据，并计划在经同行评议的学术期刊上发表。根据研究结果，礼来公司拟在今年年中向美国FDA和其他监管机构提交替尔泊肽治疗中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）合并肥胖的申请。

人人都意识到酗酒有害健康，但你是否真正了解酗酒对身体的危害有多大呢？也许只有数据才能让大家意识到酗酒的危害。去年进行了一项为期12年的研究，调查了超过51.2万名成年人，显示饮酒与61种疾病存在正相关，如白内障和痛风等，其中包括了33种WHO未列出的酒精相关疾病。研究指出，那些易因喝酒而脸红的人群面临更加明显的健康风险，这一点值得注意。根据数据显示，约有36%的东亚人在饮酒后会面临脸部潮红的情况。这是因为他们体内携带了ALDH2基因的特定突变(ALDH2*2)，导致乙醛代谢酶ALDH2的活性降低，使得酒精代谢过程中的乙醛无法有效分解，从而产生有毒副产品。因此，这一类人群罹患食管癌、乳腺癌等癌症的风险也会增加。喝酒后面部发红的人不仅仅会面临这种问题，即使不喝酒也会有困扰！因为乙醛是一种内源性醛类物质，它不仅仅来自于饮酒，也可能是细胞代谢过程中产生的副产品。最新研究显示，“酒后面红”的人可能面临更快的衰老速度。2024年4月11日，名古屋大学的研究人员在备受瞩目的学术期刊《自然·细胞生物学》上发布了一篇题为“内源醛类诱导的DNA-蛋白质交联物由转录耦合修复解决”的研究论文。他们发现醛类物质可以与DNA和蛋白质发生化学反应，形成DNA-蛋白质交联物(DPCs)。DPCs是一种共价化合物，可能会影响DNA的复制和转录过程。若这些交联物不能及时修复，将导致细胞死亡。研究已验证，由内源醛类引发的DPCs形成与多种遗传疾病的发病有关。在这项研究中，研究人员利用最新开发的高通量测序技术DPC-seq，精确测量了基因组中DPCs的分布。通过结合蛋白质组学和DPC-seq技术，他们成功确认了参与修复内源性醛类导致的DPCs的关键组成部分。研究表明，转录耦合修复（TCR）机制对消除由内源性醛类引起的DPCs障碍起着重要作用。此外，传统的TCR复合物、VCP/p97和蛋白酶体在处理甲醛诱导的DPCs中也扮演着必不可少的功能。除此之外，研究还指出RNA聚合酶II(RNAPII)在转录时依赖于转录延伸因子TFIIS进行切割，以免受DPCs干扰。接下来的小鼠实验证实，缺乏醛类清除和TCR途径的小鼠表现出更为严重的AMeD综合征症状，主要表现为造血功能异常和全身乏力等特征。该实验模型显示，在活跃转录的区域中，内源性DPCs显著积累。那些饮酒后面红的人，是因为体内ALDH2*2基因突变导致乙醛代谢障碍，导致内源性乙醛积累增多，加剧与DNA和蛋白质的反应，进而加速DPCs的产生。这将阻碍DNA的复制和转录，从而影响细胞的增殖和正常功能，加速衰老过程。除了身体上的老化，那些脸色泛红的人也可能受到心理疾病的困扰。2022年早些时候，首尔国立大学的团队在《自然》旗下的《科学报告》上发表了一篇文章，指出饮酒导致脸部潮红与抑郁症之间的联系。研究人员参考了2019年韩国社区健康调查(KCHS)的数据，该调查包括了139,380名当前饮酒者的大规模样本。研究人员根据饮酒后是否出现脸红现象，将被调查者划分为三个组别：从未脸红的人、目前脸红的人以及曾经有过但现在没有脸红的人。在研究中，他们分析了各种可能影响结果的因素，包括被调查者的个人特征、饮酒量以及是否患有抑郁症。为了更准确地评估饮酒后脸红与抑郁症风险之间的关系，他们使用了SAS 9.4软件进行逻辑回归分析，并考虑了潜在的干扰因素。研究结果表明，超过三分之一的参与者饮酒后会脸红。相较于未曾脸红的人，当前脸红者患抑郁症的危险性显著增加，具体而言，增加了23%。然而，过去曾有脸红反应但目前没有的人，并没有表现出更高的抑郁症风险，这表明抑郁症的发生可能与当前面部脸红反应有关。随后的研究进一步探讨了酒精引发脸红、抑郁症和酒精摄入量之间的关系。研究结果显示，每天饮酒量低于15克的人中，脸红反应的人更容易患抑郁症。特别是每天饮酒量低于5克的人，抑郁症的风险增加了20％；而每天饮酒量在5至14.9克之间的人，风险增加了39％。为什么容易脸红的人更容易患抑郁症目前尚不明确。但是根据目前的研究发现，那些携带ALDH2*2基因突变并且在饮酒后容易脸红的人最好戒酒，并且改变不健康的生活方式，延缓衰老进程。

科学家们揭示了一种特定蛋白质的控制机制，该蛋白质在平衡哺乳动物细胞中病毒感染诱发的免疫反应中扮演关键角色。这些发现可能推动治疗遗传疾病的抗病毒治疗和核酸药物的发展。为了防止感染病毒，细胞通常会进行一系列免疫反应。这包括执行细胞凋亡和传递干扰素信号。尽管细胞凋亡是一种正常过程，且在有无病毒分子时都会发生，但会经历一系列级联步骤，最终导致细胞死亡。这可能对宿主有益，因为它有助于阻止异常细胞（包括受感染的细胞）的增殖，并将其清除出体内。另一方面，干扰素是响应病毒感染的蛋白质，能保护细胞免受病毒侵害，阻止病毒复制。但如何平衡细胞凋亡和干扰素反应，有效抑制感染时病毒复制的调节机制仍不明确。在这项研究中，包括东京大学的科研人员在内的一个团队专注于研究一种名为TRBP的特定蛋白质，该蛋白也被归类为RNA干扰因子。RNA是一种核酸，一种存在于活细胞和病毒中的有机化合物，在控制蛋白质合成和许多病毒基因组成方面起着重要作用。RNA的翻译过程将基因序列转换成蛋白质合成的指令，蛋白质对于生物体（包括植物和动物）的结构和功能发挥着关键作用。RNA干扰，又名RNA沉默，是植物和无脊椎动物用来阻止病毒复制、保护自身免受病毒侵害的一种机制，通过裂解病毒RNA实现。尽管一般认为RNA沉默是一种在正常情况下调控基因表达的机制（当基因被“激活”时，向细胞提供编码特定蛋白质的指令），但我们仍不清楚这个过程在受病毒感染压力时是如何进行的。因此，科研人员对 TRBP（TAR RNA 结合蛋白）进行了研究，发现它在病毒感染过程中的 RNA 沉默中扮演着关键的角色。该蛋白质会在人类细胞感染的早期阶段与病毒传感器蛋白发生互动。在病毒感染的后期，有一种名为半胱氨基酸蛋白酶的蛋白质会被激活，主要是用来引发细胞凋亡。东京大学副教授Kumiko Ui-Tei指出："先前认为RNA沉默和干扰素信号传导是独立的，但我们和其他研究团队的多份报告表明它们之间存在相互影响。病毒感染引发的TRBP功能改变是协调干扰素反应和细胞凋亡的基础，TRBP会不可逆地提高受感染细胞的程序性细胞死亡，同时降低干扰素信号传导。TRBP通过引发细胞死亡、彻底阻止病毒复制来影响细胞，与干扰素反应途径相反，干扰素反应途径仅仅抑制病毒复制，而非消灭受感染的细胞。Takahashi 表示：“我们的终极目标是理解抗病毒防御系统背后的分子机制，这一系统是通过调节人类细胞内外的 RNA 途径之间的相互作用来实现的。”透过更深入地了解病毒防御在分子水平上的作用，研究人员的目标是推动核酸药物的研发。这些药物采用类似于RNA沉默的抗病毒反应的靶向和抑制方法，有望在治疗更广泛范围内患有病毒感染、基因突变和基因缺陷的患者时发挥日益重要的作用。这个研究是与日本埼玉大学、千叶大学、京都大学和前桥工业大学合作完成的。

肥胖问题已变成全球急迫的健康挑战，近数十年来，肥胖率持续上升。肥胖不仅与心血管疾病、糖尿病等身体健康问题有关，还与认知能力下降相连，例如阿尔茨海默病和帕金森病等。了解这些认知问题的复杂机制对于制定有效的干预措施至关重要。在2024年3月21日，《国际分子科学杂志》在线发表了一项最新研究。研究团队由鸟取大学和芝浦工业大学的助理教授加藤裕悟，以及芝浦工业大学的教授福井浩司领导，提供了有望成为解决方案的见解。该研究旨在探讨生育三烯酚（T3）在减轻饮食引起的肥胖对大脑功能不利影响方面的神经保护作用。加藤教授表示：“我们的目标是利用天然化合物来对抗与肥胖有关的疾病，从而减少那些受肥胖影响的人患痴呆症等疾病的风险。”T3是一类自然存在的化合物，归属于维生素E家族。之前的研究显示T3具有保护神经和抗肥胖的特性。另外，已经证实它们能够穿过血脑屏障，进入细胞并发挥抗氧化作用。然而，关于T3如何导致肥胖并导致大脑功能下降的机制知之甚少。为了弥补这种差异，该团队采用了小鼠模型系统进行了全面的调查。他们设计了详细的实验，让 C57BL/6 雄性小鼠分别接受高脂、高糖饮食（HFSD）或对照饮食，同时给予或不给予 T3 补充。在研究的初始阶段，研究团队研究了T3对抗肥胖的作用。为此，他们将50毫克T3混合物混入100克两种实验饮食（即对照饮食和HFSD）中。通过使用莫里斯水迷宫和Y型迷宫测试来评估关键参数，包括体重、脂肪积累、血清胆固醇、甘油三酯和葡萄糖浓度以及认知功能。此外，还分析了皮质中氧化应激和蛋白质组变化的标记，以更深入地了解潜在的机制。研究结果非常有希望。尽管HFSD饲养导致小鼠肥胖，但补充T3并不能减轻体重增加。然而，T3治疗表现出明显的认知功能改善，HFSD饲养小鼠的学习能力增强证实了这一点。此外，研究还揭示了氧化应激在肥胖引起的认知能力下降中的作用，HFSD饲养的小鼠大脑氧化水平增加。值得注意的是，T3治疗似乎能够减轻这种氧化应激，表明其具有神经保护作用的潜在机制。此外，与预期相反，研究小组发现HFSD饲养的小鼠呼吸代谢下降，棕色脂肪组织周围温度升高。这一意外的发现指出了HFSD可能对体内代谢过程和温度调节产生复杂影响。“最后，我们想要检查与高脂高糖饮食消耗相关的蛋白质变化。因此，我们对小鼠的皮质进行了蛋白质定量分析。我们的研究重点是比较高脂高糖饮食组和对照组间蛋白质的不同表达，”加藤教授解释道。研究人员发现，相较于对照组，高脂高糖饮食导致肥胖的小鼠出现了12种蛋白质变化，而接受T3治疗的小鼠则显示出对这些变化具有显著的预防作用。总的来说，这一具有开创性的研究对于我们理解肥胖与认知能力下降之间复杂关系迈出了重要一步。这项研究揭示了T3在保护认知功能方面可能带来的好处，为治疗与肥胖相关的神经退行性疾病提供了新的干预途径。

因为癌症包含 200 多种类型，且每种都具有其独特性，因此开发精准的肿瘤治疗仍然是一个具有挑战性的任务。目前的焦点主要集中在开发基因测序和分析技术，以便识别导致癌症的基因突变，并试图找到匹配的治疗方案来对抗这些突变。然而，许多（甚至是大部分）癌症患者并没有从这些早期的靶向治疗中受益。在2024年4月18日发表在《自然癌症》期刊上的一项新研究中，桑福德伯纳姆普雷比学院癌症分子治疗项目的助理教授Sanju Sinha博士作为第一作者，与资深作者Eytan Ruppin医学博士和哲学博士合作。美国国家卫生研究院（NIH）旗下的国家癌症研究所的D.博士、Alejandro Schaffer博士及其团队描述了一种前所未有的计算方法，用于系统地预测患者在单细胞层面上对抗癌药物的反应。这一新型基于人工智能的方法被称为“个性化单细胞表达肿瘤治疗规划”或“PERCEPTION”，它着重研究转录组学应用——即转录因子的研究，这些因子携带和转化基因表达的信使RNA分子。DNA信息被转换为行动。肿瘤是一种复杂而不断演变的野兽。使用单细胞分辨率有助于我们面对这两个挑战，" 辛哈表示。“PERCEPTION 可以利用单细胞组学中的丰富信息来研究肿瘤的克隆结构，并及时监测耐药性的产生。”（在生物学领域，组学指的是细胞内各种成分的总体。）Sinha和他的团队运用迁移学习这一人工智能分支来实现感知建设。“我们面临的最大挑战是来自医疗诊所的有限单细胞数据。人工智能模型需要大量数据才能了解疾病，这与ChatGPT需要从互联网抓取大量文本数据的情况不同。”PERCEPTION利用已发布的肿瘤大量基因表达数据对其模型进行预训练。随后，来自细胞系和患者的单细胞数据（尽管数据有限）被用来微调模型。透过近期发布的三项独立的临床试验，分别针对多发性骨髓瘤、乳腺癌和肺癌，成功验证了PERCEPTION对单一疗法和联合治疗反应的预测。在所有情况下，感知力都准确地将患者划分为有反应和无反应的两类。在肺癌中，它还成功捕捉到了随着疾病进展而产生的耐药性，这是一个非常有潜力的重要发现。Sinha 表示，尚未有准备好将PERCEPTION 用于临床，但这一方法显示出单细胞信息可用于指导治疗。他希望推动在临床实践中采用这一技术，以获得更多数据，这些数据可用于进一步完善和发展临床应用技术。辛哈表示：“预测质量会随着数据质量和数量的提高而提升。我们致力于开发临床工具，以系统化、数据驱动的方式预测癌症患者治疗反应。期待这些发现能够推动更多数据和类似研究的进行。”