小孩癌症幸存者患心血管疾病风险增加，其中一大风险原因是2型糖尿病的发病率较高，尤其在非欧洲血统的人群中。圣裘德儿童研究医院的科学家们在所有幸存者中发现了四种之前未知与糖尿病风险相关的基因变异。他们的研究今天发表在《临床肿瘤学杂志》上，也发现之前报道的普通人群中2型糖尿病的遗传风险评分与幸存者的糖尿病风险存在相关性。这些发现为各血统个体间风险差异提供了新的洞见。这份工作基于“圣裘德终身队列研究”（St. Jude LIFE），这项研究旨在对儿童时期接受癌症治疗的个体进行长期追踪。该队列使研究人员能够发现四种以前未知的遗传变异。这些变异在非洲裔人群中比欧洲裔人群中更为常见。研究人员还发现，与普通欧洲血统人群使用的2型糖尿病多基因风险评分相比，根据不同血统数据集生成的多基因风险评分在评估欧洲和非洲裔存活者的糖尿病风险时提供了更详尽的信息。所有的遗传风险似乎都因儿童时期接触烷化剂（一种常见的化疗药物）而被放大。儿童癌症幸存者患上2型糖尿病的风险是他们兄弟姐妹的三倍。但是，非西班牙裔黑人患者面临的风险是非西班牙裔白人的三倍。为了研究这些不同，研究人员对参与St. Jude LIFE队列的幸存者进行了全基因组测序，比较了患有和未患有2型糖尿病的患者的DNA，并根据血统进行分类。通过这项研究，该团队创造了丰富而独特的临床和遗传数据组合。遗传背景会对小儿癌症幸存者患上2型糖尿病的风险产生影响。萨普科塔指出：“对于曾接受过烷化剂治疗的非裔美国人或非洲裔后裔，遗传风险的影响尤为显著。”“欧洲和非洲血统群体可能都具有相同的基因变异，但携带这一变异可能带来的风险程度是不同的。”为了更深入地研究这种差异，研究人员进行了比较，对先前报道的一般人群糖尿病风险多基因评分进行了比对。早期研究使用多种遗传变异作为整体来评估疾病风险。然而，这些风险评分一般是根据欧洲血统得出的。研究人员进行了三种风险评分的比较，其中一种是单纯基于欧洲血统的传统评分，另外两种是考虑到了不同血统的个体而设定的。更加包容性的评分在欧洲和非洲血统的患者中表现更出色。Sapkota指出：“与那些纯欧洲血统的人相比，来自多个血统的幸存者，其两个风险评分与患上2型糖尿病的风险有密切关联。”遗传因素可能会增加受烷化剂影响患糖尿病的患病风险。研究还指出，导致患上2型糖尿病风险增加的另一个因素是接触烷化剂。烷化剂是用于治疗儿童癌症的一类常见化疗药物。Sapkota提到：“我们广泛一致地观察到，我们研究的四种变体中有三种以及我们所有的多基因风险评分中，当患者在开始治疗时暴露于烷基化剂时，糖尿病的风险会有显著增加。”“因此，与烷基化剂接触相关的遗传因素会显著提高患2型糖尿病的风险。”烷化剂对非洲血统的影响更显著。尽管导致这种风险差异的原因尚不明确，但这项研究朝着解决这一问题迈出了重要一步。Sapkota 表示：“我们希望这些数据有助于减少2型糖尿病负担之间的差异。”“现在我们可以辨别出最可能患2型糖尿病的儿童癌症幸存者，从而为他们提供更加个性化的干预措施，并预防未来的心血管并发症。”

诺华公司宣布了伊普可泮（Iptacopan）III期研究的中期分析结果，显示可以显著降低IgA肾病患者的蛋白尿，降幅达38.3%。1.APPLAUSE-IgAN是第一项证实在IgA肾病（IgAN）患者中通过靶向补体旁路途径可以显著降低蛋白尿的III期研究，中国参与伊普可泮（Iptacopan）全球同步研发。2.IgAN是一种少见的多样性、逐渐加重的肾脏疾病，是全球慢性肾脏疾病的主要原因之一；激活补体替代途径是IgAN肾小球炎症的核心推动因素。3.IgAN2,5患者需要有效的靶向治疗；约30%的IgAN患者同时伴有持续较高水平的蛋白尿（≥1g/天），在10年内可能发展为肾衰竭，需进行透析或肾移植。4.诺华将继续推动处于研发后期阶段的肾脏产品组合，研究减缓疾病进展和延长无透析寿命的可能性。最近，诺华在世界肾脏病大会（WCN2024）上发布了伊普可泮（Iptacopan）在IgA肾病（IgAN）患者中的APPLAUSE-IgANIII期研究的预设中期分析结果。研究结果显示，与接受安慰剂的患者相比，接受伊普可泮治疗的患者在9个月内蛋白尿显著减少了38.3%（p<0.0001）（通过尿蛋白/肌酐比值（UPCR）进行测量）。蛋白尿是IgAN长期预后的替代指标，持续性的蛋白尿暗示患者临床结果可能不佳，已经被作为支持IgAN药物快速批准的临床试验终点，以推动药物的快速批准7。该研究还显示，伊普可泮具有良好的耐受性，安全性特征良好，并且与之前的数据一致1,8。基于中期分析所得积极结论，诺华已向FDA提交加速批准伊普可泮用于治疗IgAN患者的补充新药申请（sNDA），并且该申请已获得FDA的优先审评资格。如果获批准，该药将成为首个专门针对补体旁路途径治疗IgAN的药物。APPLAUSE-IgAN研究计划预计于2025年（24个月后）得出最终结果，即通过测量24个月内的年估计肾小球滤过率（eGFR）总斜率来评估伊普可泮延缓IgAN进展的效果。APPLAUSE-IgAN（NCT04578834）是一项全球范围的III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究。中国已加入这项与全球同步进行的研究，旨在评估每日两次口服伊普可泮（200mg）对443名成人原发性IgAN患者的疗效和安全性。中期和最终分析的研究主要关注点分别是在第九个月时蛋白尿量的减少（通过尿蛋白/肌酐比值（UPCR）测量），以及在24个月内对年龄估计肾小球滤过率（eGFR）总斜率的研究。伊普可泮是一种口服靶向补体旁路途径的B因子抑制剂。目前正在研发，用于一系列补体介导的疾病，包括IgA肾病（IgAN）、C3肾小球病（C3G）、免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和狼疮性肾炎（LN）。伊普可泮已于2023年12月获得FDA批准上市，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，并获得FDAC3G突破性疗法资格认定、FDA和EMA的PNH和C3G孤儿药资格认定、EMA的C3G优先药品资格认定和EMA的IgAN孤儿药资格认定11-14。免疫球蛋白A肾病（IgAN）是一种罕见的异质性、进行性肾脏疾病。根据估计，全球每年每百万人中约有25人被新诊断为IgAN。高达30%的IgAN患者可能在10年内发展为肾衰竭，并伴有持续较高水平的蛋白尿（≥1g/天）。临床上需要针对IgAN病因的新型治疗，以减缓或预防疾病发展至肾衰竭。尽管目前的支持性治疗可以在一定程度上减缓或预防IgAN发展至终末期肾病，但并不能解决疾病发展中的关键致病步骤，即补体系统的激活。诺华公司专注于研究肾脏疾病领域。罗氏正在利用肾脏药物组合来探索潜在的治疗方案，以满足目前肾脏疾病患者（包括IgAN、C3G、aHUS、IC-MPGN和LN）的未满足需求。除了依普利外，罗氏中国于今年1月完成了对信瑞诺医药的收购，其中包括两种处于临床开发阶段的药物，即Atrasentan和Zigakibart（BION-1301），均用于治疗IgA肾病（IgAN），中国参与了全球同步研发。罗氏已公布了Atrasentan III期研究第9个月（36周）预设中期分析的积极顶线结果，该结果将于2024年欧洲肾脏协会大会（ERA）在下个月公布。罗氏肾脏产品系列致力于研发一系列创新药物，以改善和延长肾病患者的生命，造福更多中国肾脏疾病患者。

根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公布的信息显示，康方生物（9926.HK）研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）的新药上市申请（sNDA），用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌，已被受理。该药将与含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗进行对比和安慰剂的研究。卡度尼利第三个适应症的上市申请已提交，有望成为全球首个能用于治疗晚期宫颈癌的免疫检查点抑制剂。2022年6月，卡度尼利单药治疗既往接受过含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌获批上市，填补了中国晚期宫颈癌免疫治疗的缺失。2024年1月，卡度尼利联合标准治疗方案一线治疗晚期胃癌的上市申请已被CDE受理。治疗宫颈癌需要1升的药物适用于所有患者。本次卡度尼利方案申请已获受理，将治疗晚期宫颈癌的新适应症纳入市场，其依据是来自AK104-303研究。AK104-303研究是全球首个研究PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利联合/不联合铂类化疗和贝伐珠单抗用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲对照Ⅲ期临床试验。其主要研究终点在于基于RECISTv1.1标准的独立中心影像评估（BICR）得出的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。AK104-303的主要研究人员吴小华教授在复旦大学附属肿瘤医院表示：2022年，卡度尼利成功获批用于治疗晚期宫颈癌的二/三线治疗，在近两年的实际临床应用中，我们目睹了卡度尼利在晚期宫颈癌患者中取得的显著肿瘤缓解效果和良好的耐受性。卡度尼利首次用于一线治疗晚期宫颈癌的研究成功提交了sNDA，进一步验证了其在治疗该疾病中的临床效果，标志着国内晚期宫颈癌免疫治疗取得了显著进展。卡度尼利在治疗晚期宫颈癌全人群中呈现出显著的疗效，给临床医生带来了巨大的鼓舞。身为临床医生和研究人员，我们乐见这种同时作用于PD-1和CTLA-4的协同抗肿瘤免疫机制的全新药物，能够从后线治疗成功转向一线治疗，在晚期宫颈癌治疗中取得进展。期待该药物早日获得一线治疗适应症的批准上市，以便在更广泛的患者群体中不断展现其卓越的临床价值。康方生物的创始人、董事长、总裁兼首席执行官夏瑜博士表示：非常高兴地看到，卡度尼利治疗晚期宫颈癌的新药已被CDE受理成功，近期连续两个重大疾病的一线治疗适应症也取得了突破，给我们带来了极大的鼓舞。在此，我们要衷心感谢所有推动该临床研究的科研人员、参与者和积极参与临床试验的患者。在大家的共同努力下，卡度尼利作为全球首个同时靶向PD-1和CTLA-4的肿瘤免疫双抗药物的临床价值不断被开发、验证和实现。近期的临床数据表明，卡度尼利针对多种肿瘤疾病的患者群体均显示出良好的治疗效果，包括PD-L1高表达、PD-L1低表达和PD-1单靶点抗体免疫治疗效果不佳者。我们将积极推动卡度尼利在各项临床研究中的发展，争取尽早为患者提供更多全新、高效的免疫治疗方案。子宫颈癌是女性中较为普遍且患病率较高的一种肿瘤，晚期患者的5年生存率仅约为17.0%。数据显示，2022年中国新发子宫颈癌病例高达15.07万例，死亡病例为5.57万例，使其成为全球第二大子宫颈癌疾病负担国。有关开坦尼®的内容卡度尼利单抗是一种注射液。坦尼®是康方生物独家研发的首个PD-1/CTLA-4双特异性肿瘤免疫疗法，已于2022年6月29日荣获国家药监局批准，用于治疗宫颈癌患者，他们曾接受过含铂类化疗但疗效不佳。坦尼®已被多项权威指南如《中国临床肿瘤学会宫颈癌诊疗指南》、《妇科肿瘤免疫治疗指南》、卫健委相关指导原则等强烈推荐。该药是全球首个双抗新药，也是国内首个双特异性抗体疗法。坦尼®主要用于治疗多种恶性肿瘤，如胃癌、肝癌、肺癌、宫颈癌、胰腺癌及食管鳞癌等。据相关临床研究数据显示，卡度尼利联合PD-1单抗和CTLA-4单抗的治疗方法相比，毒性明显减少，具有明显的安全性和疗效优势。目前，卡度尼利联合含铂化疗或不联合贝伐珠单抗作为新一线治疗宫颈癌的申请已经提交，以及卡度尼利联合化疗作为新一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的申请也已经被CDE受理。康方生物公司相关信息康方生物（9926.HK）是一家领先的企业，专注于研究、开发、生产和商业化全球首创或同类最佳创新生物新药。自2012年创立以来，该公司创建了独特的康方全方位新药研发平台ACEPlatform，其中包括Tetrabody双特异性抗体开发技术、抗体偶联（ADC）技术平台、mRNA技术平台以及细胞治疗技术。公司拥有国际化标准的GMP生产体系和先进的商业化模式，已发展成为全球具有竞争力的生物医药创新企业。公司已经研发了50多个新药候选品，用于治疗肿瘤、自身免疫、炎症、代谢疾病等重要疾病。其中，19个候选药已进入临床试验阶段（包括8个多特异性抗体），3个新药已上市销售，5个新药的多重适应症正在接受审查批准。2021年8月，我公司成功研发了与众不同的PD-1单克隆抗体安尼可®，并取得了上市批准。2022年6月，我公司创新推出全球首款PD-1/CTLA-4双特异抗体开坦尼®，成功上市，成为全球首个通过上市的肿瘤免疫治疗双抗药物，也是中国首个双特异性抗体新药。2024年1月，我们申请的新药卡度尼利联合化疗用于一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的上市许可已被受理。2022年12月，我们授权另一款全球首创的双特异抗体新药依沃西的部分海外权益，采用了价值50亿美元加销售提成的合作模式，创下中国对外授权单药金额最高纪录，加快了创新产品的国际化进程。此前，依沃西在肺癌治疗领域的三个适应症已被中国药监局认定为突破性治疗药物。2023年8月，依沃西首个新药上市许可申请已被受理，并取得了优先审评资格。康方生物的目标是通过创新高效且具有突破性的研发工作，开发新药，提供国际上独一无二且卓越的治疗选择，力争成为世界领先的生物制药公司。

鉴于疟疾对全球数十亿人仍然构成长期且常致命的威胁，因此急需开发新的治疗方法来对抗这种感染。考虑到寄生虫的多个生命周期阶段，这变得更为棘手。一项新的研究报告在《科学进展》杂志中指出，非诺喹可能是一种可满足大规模根除疾病标准的潜在药物。疟疾情况全球有将近2.5亿例疟疾感染是由疟疾原虫引起的，到2021年底，可能有超过60万人因此疾病死亡。据非洲领导人透露，疟疾相关的公共卫生紧急情况可能会在未来20年发生。尽管致命的是恶性疟原虫，但造成疟疾病例最多的是间日疟原虫，因其栖息地较广。全球约有33亿人可能感染间日疟原虫，主要分布在美洲、印度、东南亚和西太平洋地区。随着栖息地的减少，未来几十年的情况只会变得更糟。间日疟的传播者原虫有一个休眠阶段，会在宿主的肝细胞内休眠。在这个阶段，它对常规疟疾治疗显示出免疫性。催眠子存在复发风险，并在治疗后可能成为疟疾传播链的关键。因此亟需新的药物来进行广泛的治疗和消除。只有两种8-氨基喹啉（8-AQ）药物，伯氨喹和他非诺喹（TQ），已经被批准用于治疗疟疾。这些药物指的是从所有肝细胞中清除间日疟原虫的休眠体。他们无法给予答案。非诺喹是一种口服单剂量药物，与伯氨喹的 14 天疗程有明显不同。然而，对于那些患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症（一种普遍的酶缺陷）或者未知 G6PD 状态的人，则不适用。这一问题影响了全球大约 4 亿人口（在一些地区占近 17%），虽然它在预防重型疟疾方面提供了一定程度的保护，但也增加了使用氯喹进行治疗的复杂性。在遭受影响的个体身上，这种药物可以引发红细胞受有毒氧化的影响，导致严重的溶血性贫血以及肾功能衰竭，极端缺乏时甚至可能致命。具有讽刺意味的是，造成这些不良影响的氧化代谢产物也正是使得他非诺喹能够杀死疟疾寄生虫的原因。考虑到在疟疾高发地区资源匮乏的情况下，很多需要进行G6PD检测的人没有机会进行检测，因此氯喹并不适合所有需要使用它的人群。此外，那些没有G6PD缺陷的个体会成为疟原虫的潜在传播者，从而阻碍了大规模消灭疟疾的努力。为了迎接这些挑战，人们进行了前沿药物的研究，以潜在地扩展治疗范畴，甚至是做些微的改进。以往的研究表明，这些修饰有可能使得非诺喹能够安全地应用到 G6PD 缺乏症患者身上。在G6PD缺乏的患者中，即使通过300毫克TQ的剂量得到批准，也存在剂量限制。另外，通过100毫克的剂量不会导致血液毒性。但值得注意的是，300毫克的TQ剂量可能不足以实现完全治愈。一个可能的解决办法研究人员研制了一种聚合物前体药物，旨在提高皮下注射治疗通奈昔尼的疗效。这种改进使血液内的药物峰值浓度降低，降低了溶血性贫血的风险。这种前药经过精心设计，以优化在肝细胞中的转运，旨在通过单剂量实现病根治愈，同时最大程度地减少肝脏中毒性代谢产物的生成。这种前药的设计目的在于维持血液中的稳定性，但会被身体内的组织蛋白酶分解。鉴于缺乏非8-氨基喹啉（非8-AQ）的根治方案，以及亚皮给药在大规模根除工作中的实用性，这一进展可能代表了重要的进步。经过比较研究发现，这种预处理药物被证实比口服TQ更有效地对抗伯氏疟原虫子孢子，在G6PD缺乏的人类化小鼠模型中也减少了溶血现象。开发根除药物的一个主要挑战是没有准确模拟抗疟疾药物对间日疟原虫影响的动物模型。目前，目前仅有的灵长类动物模型是用食蟹猴疟原虫休眠子，但人类和灵长类动物对TQ的反应在代谢和药理方面存在明显差异。因此，这项研究使用原代非人类灵长类肝细胞和食蟹猴的休眠胞来评估先前的药物。此外，该研究还研究了销售成本（COGS）和可制造性，以确定大规模生产先前的药物的可行性。研究指出了什么？研究人员修改了前药中的血液稳定性连接体，成功提高了在皮下给药时的稳定性水平，使其提高了四倍。对于优化过的 pSVCTQ 前药来说，很容易在肝细胞内发生代谢裂解。令人惊讶的是，它瞄准肝脏，导致肝细胞暴露量明显高于口服TQ。同时，它显示出一定的选择性，导致血浆中最大浓度显着减少。相较于口服TQ，肝脏中两种关键的TQ代谢物也更有选择性地增加（相较于血液）。因此，肝细胞对前体药物的暴露与口服给药后相当。发现了剂量依赖的活性，10 毫克/千克剂量就能完全根除寄生虫，比口服TQ更好。因此，潜在机制已被证实为更高的肝脏曝露。根据行业标准（G6PD缺陷人源化小鼠模型）进行评估，pSVCTQ的血液毒性下降了两倍以上。该药物能够与细胞表面的膜受体结合，进入细胞后通过内吞作用，同时ASGPR受体的水平会随时间变化。经过重新设计，通过新的原材料，生产成本可以降低至36%，这样产品在资源有限的环境中更具吸引力。同时，制造过程也会得到改善。结论这些结果显示了设计和优化聚合物时如何考虑COGS要求和健康公平，而不只是基于治疗效果指标。这种新药有望改善广泛消灭病原体的前景。而且，研究成果可以被应用于开发针对多个内脏器官的其他治疗方案。综上所述，这些研究结果证实了肝脏靶向 TQ 前药设计平台的重要性，可以满足根治性疟疾治疗方法的需求。

低下生育率已经成为许多发达国家严重面临的问题，比如日本，是一个典型例子。尤其在日本，人口老龄化和压力导致不孕症不断增加，目前每 4.4 对夫妇就有一对面临不孕症困扰。为了应对这一现状，很多夫妇已开始选择依赖辅助生殖技术 (ART) 和体外受精 (IVF) 来实现怀孕。但即便 ART 和 IVF 技术发展日臻成熟，已经在世界范围内广泛应用超过四十年，日本 IVF 的成功率仍然十分有限，最高仅为 10.2%。试管婴儿成功率偏低的一个原因之一是与从卵巢提取的卵子或“卵母细胞”的质量有密切关系。目前，在临床实践中使用两种主要方法来收集卵母细胞：一是刺激周期法，另一是自然周期法。在刺激周期方法中，患者服用口服药或多次注射促排卵剂。这样医生可以一次提取多个成熟的卵子。相比之下，自然周期方法则避免或最小程度地使用诱导剂，并且通常每月只能收集一到两个卵母细胞作为自然排卵过程的一部分。然而，哪种方法更好仍有争议。这个问题非常重要，因为这不仅会对夫妇产生不同的影响，而且目前没有确凿证据表明促排卵方法是否会影响胚胎的质量。目前，为了弥补这一知识差距，一支日本研究小组展开了一项研究，利用动物模型来探究采用自然与刺激方法获取卵母细胞之间的不同之处。这项研究已于 2024 年 3 月 18 日在线发表在《生殖与发育杂志》，由近代大学生物导向科学与技术学院 (BOST) 的教授Kazuo Yamagata、横滨市立大学的胚胎学家Mayuko Kurumizaka以及来自 Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. 的Tatsuma Yao 与来自 Asada Ladies Clinic 的医生Mikiko Tokoro 合作完成。Yamagata 教授分享了他们研究的动机，他解释说：“虽然卵巢刺激对胚胎质量的影响已经被描述，但这个问题仍然存在争议。在这项研究中，我们利用活细胞成像分析了卵巢刺激对发育速度和染色体分离的影响。”实验设计包括设立两组雌性小鼠以收集卵母细胞。其中一组将接受促排卵药物处理，而另一组则不进行任何药物处理。随后，采用来自一只雄性小鼠的精子对所有存活的卵母细胞进行受精，并通过活细胞成像技术监测胚胎的发育情况。经过初步实验验证，受到刺激的小鼠产生的活卵母细胞数量约为未受刺激小鼠的1.4倍。为了研究受精卵母细胞的异常发育，研究人员采用了一种新型的活细胞成像技术，这一技术是该团队之前开发的，用于对植入前胚胎进行长期观察。通过注射含少量编码荧光蛋白的RNA到胚胎中，可以观察到一些胚胎内的细胞过程。这一方法能够使胚胎的发育在接近自然状态下可见。对胚胎发育进行详细观察结果显示，两组之间并无明显差异，暗示刺激不会对染色体形成、分布或细胞增殖过程产生负面影响。有趣的是，研究人员指出，受到刺激的卵母细胞所形成的胚胎初始细胞分裂较快，进而促进更迅速的发育。这一发现十分关键，因为更快的初始发育可以提高植入成功率。总结以上内容，研究结果表明刺激周期法比自然周期法获得更多卵子，并且不会影响卵子质量。尽管领域仍需进一步研究，但研究团队认为他们的发现将对生育科学未来产生重要影响。山形教授总结说：“我们的研究为生育诊所和患者提供了有用信息，有助于他们决定是否要进行卵巢刺激。”我们当然希望这项研究能够为未来的研究铺平道路，从而提升ART的流程和成功率。

2024年4月23日，中国国家药品监督管理局（NMPA）发布了正式批准北京鞍石生物科技股份有限公司（简称鞍石生物科技）旗下全资子公司北京浦润奥生物科技有限责任公司自主研发的1类创新药物伯瑞替尼肠溶胶囊（商品名为万比锐®，以下简称伯瑞替尼）用于治疗之前治疗无效的含有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤（WHO4级）或有低级别病史的成人胶质母细胞瘤患者。这是继非小细胞肺癌适应症之后，伯瑞替尼在中国获得的第二项适应症，也是我国在脑胶质瘤MET靶向治疗领域中首个完全获批的小分子靶向药物。脑胶质瘤治疗面临瓶颈，伯瑞替尼的出现开启了精准靶向治疗的新时代。脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤之一，往往治疗效果不佳。手术、放疗和化疗是传统的治疗方法，但生存率较低。恶性胶质瘤患者5年总生存率低于10%。研究表明，大约12%的脑胶质瘤中存在MET融合，其中PTPRZ1-MET融合(ZM融合)是常见类型之一，其在低级别胶质母细胞瘤中的发生率约为14%，通常伴随METex14跳变，预后较差。伯瑞替尼是一种由我国自主研发的高选择性c-Met抑制剂，此前已经获得了条件批准，用于治疗患有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的患者。基于脑胶质瘤Ⅱ/Ⅲ期关键注册临床研究结果，伯瑞替尼的新药申请(NDA)已经被国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)受理，并且于2023年10月16日被列入了优先审评的程序。接着，伯瑞替尼仅用了6个多月的时间从被列入优先审评到获准上市，这不仅是对它作为创新靶向药物的认可，也是因为它关注到了脑胶质母细胞瘤这一罕见疾病群体未被满足的临床需求，同时也是国家对新药上市重要改革措施的实际实施。中国首个获批治疗脑胶质瘤的MET-TKI药物，伯瑞替尼为脑胶质瘤的靶向治疗带来了新的希望。伯瑞替尼近日获批用于ZM融合阳性的脑胶质瘤，依据FUGEN研究(NCT06105619)的积极数据。FUGEN研究是一项随机、对照、开放、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床试验，由首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士领导的团队主持。截至2023年12月，该研究共招募了84名患者。这项随机对照研究比较了伯瑞替尼与替莫唑胺剂量密度方案或依托泊苷+顺铂方案在安全性和有效性上的表现，结果显示：伯瑞替尼单药mOS为6.31个月，显著高于对照组的3.38个月，降低48%的死亡风险，明显改善了ZM融合脑胶质瘤患者的存活率。总体来看，其安全性良好，常见不良事件多为轻至中度，可通过临床管理处理。双重适应疗效推动——伯乐替尼体现中国本土创新，鞍山力量2014年，首都医科大学附属北京天坛医院的江涛院士团队首次发现了ZM融合基因，并在全球范围内报告了这一发现。他们还发现ZM基因是导致脑胶质瘤从低级别向高级别发展的重要驱动基因之一，为脑胶质瘤分子病理学的研究和发展做出了杰出贡献。与此同时，江涛院士团队与鞍石生物科技合作，对这一致病基因进行了更深入的探索，成功研发了第一类药物——伯瑞替尼，并展开了伯瑞替尼在脑胶质瘤领域的研究工作。这个典型的基础科学研究案例是由中国的临床专家发现疾病基因，并由中国的创新药企进行转化。这个成功案例的背后，除了江涛院士团队多年的专注研究外，也因为安石生物科技一直秉持解决实际临床问题的理念，并坚定地专注于三个核心原则：首先是能否真正解决临床需求，其次是靶点是否经过充分验证，最后是小分子药物的可成性；他们的理念是“我们更注重帮助患者，而不是讲故事”。鞍石生物科技的创始人、董事长兼首席执行官石和鹏博士，在伯瑞替尼获批用于治疗MET靶点相关适应症时表示：“开发MET靶点相关适应症的药物一直以来都是一条充满挑战的道路，无论过去、现在还是未来都是如此。伯瑞替尼获批上市，用于治疗MET14外显子跳变的晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，这标志着我们在MET靶点领域迈出的重要一步”。仅5个月后，伯瑞替尼第二个脑胶质瘤适应症获得上市批准，可用于之前治疗失败的具有PTPRZ1-MET融合基因的IDH突变型星形细胞瘤(WHO4级)或有低级别病史的胶质母细胞瘤成人患者。这不仅代表了转化医学的一个成功，也标志着脑胶质瘤领域靶向治疗时代的到来，同时也是鞍石生物科技在c-Met“泛瘤种”治疗领域的又一重要进展！我们始终秉持着敢于突破的“坚韧不拔”的信念，朝着“成为备受信赖的生物制药企业，通过持续创新造福人类健康”的企业愿景，鞍石生物科技的远景规划正在逐渐展现。

最近，中国医学科学院在中国医学发展大会上发布了43项《中国2023年度重要医学进展》，内容涵盖临床医学、口腔医学、基础医学与生物学、药学、卫生健康与环境、生物医学工程与信息等领域。其中，恒瑞医药的创新药研究成果包括“证实‘双艾’药物组合作为晚期肝细胞癌一线治疗方案可显著延长无进展生存期和总生存期”、“达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗提供药物治疗新方案”，被选入临床医学领域中国2023年度重要医学进展。《2023年中国医学重要进展》专注于2023年我国学者取得的重要成就，对当前和未来可能具有重要影响的成果。该报告备选成果采用多维量化和广义内容评估相结合的技术路线，主要进行定量计算，辅以定性分析，公正纳入多个来源的数据建立候选成果数据库，包括2023年我国学者发表的医学研究论文、国产药品和创新医疗器械等。数据收集总量达33万余条。在此基础上，中国医学科学院医学信息研究所团队进行了量化计算，形成备选成果清单，并在全体学部委员进行通讯评议后，由执委会审批，最终有43项重要进展被选中。2023年初，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)和阿帕替尼(艾坦®)的联合应用，也被称为“双艾”组合，在国家药监局(NMPA)获得批准，用于晚期肝细胞癌的首选治疗。这一组合是全球首个获批的PD-1抑制剂和小分子抗血管生成药物联合治疗晚期肝细胞癌的方案，为晚期肝癌患者提供了新的治疗选择。该适应症获批是基于一项国际多中心关键性III期临床研究(CARES-310研究)，由中国药科大学附属南京天印山医院秦叔逵教授领导，共有全球13个国家和地区的95家中心共同参与。研究结果显示：“双艾”一线治疗晚期肝癌表现出显著的生存获益和良好的耐受性。无进展生存期中位数（mPFS）为5.6个月（对照组为3.7个月），降低疾病进展风险48%; 总生存期中位数（mOS）为22.1个月（对照组为15.2个月），降低死亡风险38%，目前为已公布数据中晚期肝癌一线治疗关键研究中总生存期最长的治疗方案。CARES-310研究也是全球首个成功的免疫检查点抑制剂与小分子酪氨酸激酶抑制剂联合治疗晚期肝细胞癌的III期关键性临床试验。2023年7月，该研究文章荣登《柳叶刀》主刊(The Lancet)，其影响因子为168.9。同月，“双艾”药物的出海也迎来新的进展：在美国，肝癌一线治疗适应症的申请已获得FDA受理。2023年6月，国家药监局批准达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑用于一线治疗HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。该适应症的批准基于DAWNA-2研究，这是一项多中心、随机、对照、双盲的III期临床试验。该研究旨在评估在治疗HR阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌时，达尔西利联合来曲唑或阿那曲唑相比于安慰剂联合来曲唑或阿那曲唑的疗效和安全性。研究由中国医学科学院肿瘤医院的徐兵河院士领导，并有42家全国中心共同参与。在2022年9月，DAWNA-2研究的结果以口头报告形式在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上发布。而在2023年5月，该研究结果被《柳叶刀·肿瘤学》(The Lancet Oncology，影响因子：54.433)在线发表。结果显示，达尔西利组的无进展生存期(PFS)为30.6个月，显著优于安慰剂组的18.2个月(HR0.51，单侧P值<0.0001)，达尔西利可降低49%的疾病进展或死亡风险。在安全性方面，DAWNA-2研究表明总体耐受性良好，不良反应可控，并未发现新的安全问题。此外，达尔西利在分子结构上对经典的电子等排体进行了改良，引入了哌啶结构，从而减少了谷胱甘肽捕获的风险，进而降低了潜在的肝脏毒性。恒瑞医药已经投入近400亿元用于研发。截至目前，已有16种一类创新药和4种二类新药在国内上市。此外，公司还有超过90种自主创新产品正在进行临床开发，并且在国内外开展了将近300项临床试验。

根据国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网4月24日发布的信息，康方生物（9926.HK）自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体开坦尼®（卡度尼利单抗注射液）已提交一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的新药上市申请（sNDA），申请内容为该药与含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗的疗效对比安慰剂加含铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗。这是卡度尼利第三个适应症的上市申请，预计卡度尼利将成为全球首个用于晚期宫颈癌全人群一线治疗的免疫检查点抑制剂。2022年6月，卡度尼利单药治疗既往接受含铂化疗治疗失败的宫颈癌复发或转移型病例获批上市，填补了中国晚期宫颈癌免疫治疗的空白。2024年1月，卡度尼利联合常规治疗方案用于一线治疗晚期胃癌的上市申请已被CDE受理。治疗宫颈癌的1L疗法适用于所有患者。卡度尼利方案近日获得了受理一线治疗晚期宫颈癌的新适应症上市申请，这是基于AK104-303研究的结果。AK104-303研究是全球首个研究PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利与铂类化疗、单独或结合贝伐珠单抗，用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的随机、双盲对照的Ⅲ期临床研究。该研究的主要研究终点是通过独立中心影像评估（BICR）基于 RECIST v1.1标准评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。子宫颈癌是女性常见且发病率较高的肿瘤，晚期患者5年的存活率仅为约17.0%。相关数据指出，2022年中国新发子宫颈癌病例达15.07万，死亡病例为5.57万，使其成为全球第二大承担子宫颈癌疾病的国家。关于凯度尼®（卡度尼利单抗注射液）康方生物研发的双特异性肿瘤免疫治疗药物“开坦尼®”，已于2022年6月29日获国家药监局批准，适用于化疗失败的宫颈癌患者。这药物获多项临床指南推荐，是全球首个双抗新药，也是中国首个双特异性抗体新药。坦尼®广泛用于治疗多种癌症，如胃癌、肝癌、肺癌、子宫颈癌、胰腺癌、食道鳞癌等恶性肿瘤。最新的临床研究数据显示，与PD-1单抗和CTLA-4单抗联合治疗相比，卡度尼利的联合疗法减少了重要毒性反应，表现出更显著的安全性和治疗效果。目前，关于卡度尼利结合含铂化疗治疗一线宫颈癌持续治疗、复发或转移病情的新药上市申请，以及卡度尼利联合化疗用于一线晚期胃或贲门腺癌治疗的新药上市许可申请，均已被中国药监局接受审批。

多伦多大学的研究人员发现了一种 DNA 修复机制，有助于更深入地了解人类细胞健康维持的方式，这有望为治疗癌症和早衰提供新途径。多伦多大学的研究人员发现了一项DNA修复机制，有助于更深入地了解人类细胞保持健康的方式，这可能会带来治疗癌症和延缓衰老的新方法。这篇发表在《自然结构与分子生物学》杂志上的研究还揭示了一些现有化疗药物的作用机制。这项研究揭示了人类细胞中DNA双链断裂和核膜连接修复的奥秘。该研究的联合首席研究员、多伦多大学Temerty医学院的实验室医学和病理生物学教授Karim Mekhail教授表示：“这也使得先前在其他生物体中发现的许多研究结果能够应用到人类DNA修复，并且有望促进科学更快速地发展。”当细胞受到辐射、化学物质或DNA复制等内部过程的影响时，就会发生DNA双链断裂。这是最为严重的DNA损伤之一，因为它们可能会阻止细胞生长或导致细胞异常生长，从而促进衰老和癌症的发生。这一项新的发现是与大学卫生网络(University Health Network)的研究员Razqallah Hakem合作中取得的，这扩展了Mekhail教授和其他科学家先前对酵母DNA损伤的研究成果。在2015年，Mekhail和他的合作者展示了酵母细胞核内的运动蛋白是如何将双链DNA断裂运送到嵌入在核边缘核膜中的“DNA医院”样蛋白复合物中。其他研究表明果蝇和其他生物在DNA修复过程中涉及的机制。然而，在人类和其他哺乳动物细胞中，研究人员报告称大部分受损的DNA几乎没有进行修复。Mekhail说：“我们了解到核膜蛋白对许多生物的DNA修复都至关重要，因此我们希望探讨如何解释哺乳动物细胞中受损DNA流动性受限的现象。”答案令人惊叹又典雅。当人类细胞核内的DNA受损时，会在细胞核周围的细胞质中产生一种特定的微管细丝网络，来推动核膜。这有助于形成微小的管状结构，或者称作管形结构，以便进入细胞核并修复大部分双链断裂。“就好像手指推着气球一样，”梅赫尔说。“当你用力挤压气球时，你的手指会在其结构中形成一个通道，这导致了气球外部的某些部分被迫进入内部。”作者的后续研究更详细地阐述了这一过程的几个方面。被称为DNA损伤反应激酶和微管蛋白乙酰转移酶的酶充当这个过程的主要调节因子，并推动微管的形成。酶会在微管丝的特定位置留下化学印记，这样微管丝就可以吸收微小运动蛋白，推动核膜前进。因此，促进修复的蛋白质复合物将包膜推至细胞核深处，为DNA断裂的修复搭建桥梁。“这样就确保了细胞核经历了一种可逆的变形形式，使得细胞核的包膜能够短暂地渗透到DNA中，捕获并重新连接断裂的DNA，”Mekhail指出。这个发现对一些癌症的治疗有着重要的意义。正常细胞利用核膜微管来进行DNA修复，但癌细胞似乎更加依赖这些微管。为了研究这种机制可能的影响，研究小组对8500多名患有各种癌症的患者数据进行了分析。在几种癌症中，尤其是高度侵袭性的三阴性乳腺癌，这种依赖性是显而易见的。Hakem表示，对于寻找癌症患者新的治疗方式，我们进行了巨大的努力，这个发现是我们迈出的重要一步。迄今为止，科学家尚不确知核膜对人类细胞中受损DNA修复方面的确切影响。我们的研究合作揭示，通过有针对性地调节核膜在受损DNA修复中的作用因子，能有效抑制乳腺癌的发展，Hakem 表示。在侵袭性三阴性乳腺癌中，小管水平的增加可能源自比正常细胞更多的DNA损伤。在研究过程中，当科学家删减控制小管所需的基因时，癌细胞形成肿瘤的能力会减弱。治疗三阴性乳腺癌的一种药物是一类名为PARP抑制剂的药物。PARP是一种酶，负责结合并协助修复受损的DNA。PARP抑制剂可阻止该酶的修复功能，阻断癌细胞中DNA双链断裂端的重新连接。癌细胞会最终连接两个不匹配的断裂端，导致越来越多的不匹配对产生，使得DNA结构无法被细胞复制和分裂。我们的研究指出，药物引发这些不相配的能力取决于微管。当微管减少时，癌细胞对PARP抑制剂表现出更强的抵抗力，”Hakem表示。癌症研究需要不同领域专家之间的合作是至关重要的。Mekhail表示，这项研究突出了跨学科合作的重要性。“每个项目都需要背后的人才来支撑。团队中每位成员都至关重要。而且，每个合适的合作伙伴加入研究项目，就好像又增添了一个拥有独特专业知识的博士学位，这是非常强大的，”他说道。Mekhail提到，这一发现还与早衰症等早衰疾病有关。这种罕见的遗传病会在生命的最初20年内导致快速老化，通常会导致提前死亡。细胞早衰与编码层粘连蛋白A的基因相关。这种基因的变异会使核膜硬度降低。研究团队发现，层粘连蛋白A的变异表达足以诱导微管形成，而DNA损伤剂则进一步促进微管的增长。研究人员推测，即使是微小的核膜压力也可能刺激细胞过早老化和微管生成。研究发现显示，在早衰症中，DNA修复可能会因为小管的过多或调节不良而受到伤害。Mekhail指出，这一研究结果对许多其他临床疾病也有启示。Mekhail说，想到这些发现将引领我们走向何方，真是让人激动。在Temerty Medicine以及我们的合作医院，我们有杰出的同事和令人惊叹的实习生。我们一直在努力践行这些发现，利用我们的工作创新治疗方法。

一组研究者从加州大学圣地亚哥分校和雷迪儿童研究所通过对特定脑细胞的谱系追踪，深入研究了大脑皮层的发育过程。美国加州圣地亚哥分校的医学院研究团队开展了一项研究，为人类前脑发育提供了新的认识。由医学院神经科学系和雷迪儿童基因组医学研究所的Joseph G. Gleeson医学博士实验室的Changuk Chung博士和Xiaoxu Yang博士领导，这项研究提供了对人类大脑在细胞水平上发育的更深入理解。这项研究也揭示了人类大脑中抑制神经元的来源，与其他物种（如常见的大脑研究实验动物小鼠）不同。该研究团队在最近发表在《自然》杂志上的一篇论文中总结了他们的研究结果。大脑的前脑或皮层是最庞大的区域，在认知思维、视觉、注意力和记忆等多个功能中至关重要。神经元是构成大脑回路的细胞。抑制性神经元通常充当神经“关闭”开关，与兴奋性神经元的“打开”开关相反。格里森解释道：“人类拥有一个相当大且皱纹很多的皮层，与其他物种（如啮齿动物）相比，这可能会支持更高级的认知功能。”据他透露，小鼠的抑制性神经元源自发育中的大脑深处。最新研究采用了评估细胞系谱对该模型的测试。他们发现老鼠体内并无的dinn存在。他指出，在人类身上发现这种特殊神经元类型的证据，为更深入了解人脑的特殊之处带来新的可能性。Gleeson表示：“我们期望dinn有能力支持更新的、更加精确的人类大脑模型。”“这种更新的大脑模型或许能够帮助我们解释一些疾病的起因，比如癫痫、精神分裂症或自闭症。”这个团队特别关注追踪脑细胞融合变异的谱系轨迹。“如果两个细胞来自同一个母细胞，我们就认为它们有相同的血统，”Chung解释道。如果两个细胞带有相同的嵌合变异，那么它们来自于同一个母细胞，并把这种变异遗传给所有子细胞。“因此，细胞内的马赛克变体的作用就类似于人类的姓氏。”研究人员从两名自然死亡的捐赠者那直接获得了大脑样本。他们利用马赛克变体来追踪这些细胞的源头，找出同一大脑区域内的姐妹细胞，并确认每个“家族”的在大脑中传播的范围。他们发现，一些具有相同家族名称的抑制性和兴奋性神经元，Chung表示这意味着这两种类型的神经元有相同的来源。他补充道，这两种类型很可能是在胚胎大脑发育的后期产生分支，同时指出这种细胞联系在其他物种中并不普遍存在。Gleeson总结表示：“我们的研究论文旨在协助其他研究人员构建更为完善的神经系统疾病模型，以及探究哪些脑部疾病可能是由发育受损引起的。”