近期在《自然衰老》期刊上刊登的研究指出，新生小鼠的血浆中含有的小型胞外囊泡（sEV）可以对抗已有的老化现象。能逆转衰老吗？最新研究表明，年轻小鼠的血液可以与老年小鼠建立异时性联结，通过共享血液循环系统来促进老年小鼠的大脑、肝脏、骨骼、肌肉、胰腺和心脏恢复活力。此外，血浆输注还能够复制异时性联结共生中血液交换的特性。对年龄相关损伤的研究进行深入探究，我们发现了一些可以使人逆转衰老、促进青春或抵抗衰老的血浆因子；但是，它们的具体作用机制仍有待进一步阐明。关于该研究外泌体是微米级别的囊泡，在血液循环中传播，通过在细胞之间交换物质来作为细胞间信使。目前的研究中，科研人员在探索外泌体的再生活力作用。研究人员最初分别从两个月大和20个月大的年轻和老年雄性小鼠中提取了sEV。然后评估了年轻血浆sEV对延长老年小鼠寿命的潜在影响。老年小鼠每周接受一次相同剂量的年轻血浆sEV或PBS静脉注射，直到死亡为止。研究结果年轻的 sEV 治疗显著增加了老年小鼠的虚弱指数评分和中位预期寿命 12.4%。另外，接受 sEV 治疗的小鼠，其估计生物学年龄为 15.1 个月，远低于实际年龄 24 个月。使用年轻的sEV治疗可以提高睾酮水平、增加精子数量、活力和精子染色体完整性，同时减少精子DNA碎片。将具备生育能力的雌性小鼠与年轻或年老的小鼠进行交配，在4.5天后通过目视检查胚胎着床情况。年轻雄性交配会导致每只怀孕雌性有 7.7 个着床点，而老年小鼠则无法形成着床点。然而，使用年轻的 sEV 对老年小鼠进行治疗可以显著改善生育缺陷，每只怀孕雌性小鼠的生育缺陷减少至 3.4 个部位。经过一个月的连续交配，年轻和老年雄性分别产下了每窝八只和四只幼崽。此外，用年轻的sEV治疗老年小鼠后，产下的幼崽数量几乎与年轻雄性小鼠相同。使用年轻小鼠来源的小分子外泌体治疗后，老年小鼠显示出比接受PBS的小鼠更高的氧耗量和二氧化碳产量，暗示其代谢水平部分恢复到年轻小鼠的程度。治疗还明显改善了老年小鼠的超声心动图参数和骨骼结构。磁共振成像显示老年小鼠皮质的萎缩，在接受年轻小分子外泌体治疗后得到缓解。老年小鼠的脾、肾、肝、肺、睾丸和海马中与老化相关的β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）活性相对于年轻小鼠有所增加。然而，经年轻sEV治疗老年小鼠两周，其器官中SA-β-gal水平迅速下降，显示了显著效果。年轻的sEV疗法成功将老年小鼠细胞内活性氧（ROS）水平恢复至年轻小鼠水平，并清除了过多的晚期糖基化终产物积累。蛋白质组学分析显示，年轻sEV可能逆转与年龄有关的退行性变化，发挥促进恢复活力的作用。研究员还研究了将年轻人的sEV用于治疗老年小鼠对年龄相关损伤的影响。他们发现，用年轻人的sEV治疗老年小鼠能够有效改善认知缺陷，提高耐力能力，并促进肌肉线粒体活性的恢复。尽管sEV可以有效地运输核酸、蛋白质和脂质，但多数研究已经聚焦于sEV中的核糖核酸（RNA）成分，特别是microRNA（miRNA）。为了揭示在血浆sEV中某些miRNA的功能，研究使用小RNA深度测序评估了年轻和老年小鼠血浆中miRNA的差异表达。其他研究证实了代表年轻和老年 sEV 的典型miRNA 载体。具体来说，miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p代表年轻状态，而miR-34a-5p、miR-29a-3p和miR-29c-3p则代表衰老状态。值得一提的是，过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子 1 α (PGC-1α) 是 miR-34a-5p、miR-29a-3p 和 miR-29c-3p 典型的负调控靶点。以上三者miR-455-3p、miR-144-3p和miR-149-5p可能促进PGC-1α的活性，因为它们促使其下游基因与PGC-1α负相关。老年小鼠相较于年轻小鼠，其肌肉和海马组织中PGC-1α的表达水平显著下降，而通过年轻sEV治疗老年小鼠却提升了其表达水平。使用小干扰RNA(siRNA) 对 PGC-1α进行沉默后，年轻 sEV 对线粒体呼吸的益处显着降低。其他研究表明，年轻 sEV 中的 miR-455-3p、miR-144-3p 和 miR-149-5p 是恢复活力的 miRNA，而老年 sEV 中的 miR-34a-5p、miR-29a-3p 和 miR-29c-3p 则是促衰老的 miRNA。结论重复给老年小鼠注射年轻的sEV有助于提高它们的生理功能和身体表现。短期内，年轻的sEV治疗能够迅速改善整个身体的状态。与之相比，年轻sEV的治疗则使衰老组织的功能和特征恢复到长时间观察到的年轻小鼠水平。综上所述，研究结果显示，年轻的sEV可能为老化组织恢复活力、改善福祉和延长寿命带来有希望的机会。

一篇评论文章在《食品科学当前研究》杂志上发表，描述了咖啡、茶和可可中生物活性化合物对抗肥胖的作用模式。背景肥胖已经成为全球重要的公共卫生挑战，因为肥胖的患病率正在逐渐增加。肥胖的特点在于体内脂肪堆积过多，这是由于脂质代谢发生变化所导致的。这种情况可能会增加罹患各种健康并发症的风险，包括心血管疾病、糖尿病、血脂异常、高血压、动脉粥样硬化和炎症代谢性疾病。治疗肥胖症的药物通常包括肌酸激动剂、类肾上腺素药物、血清素增效剂、脂肪分解酶抑制剂、大麻素受体拮抗剂和胃肠道激素，但普遍难以达到最佳效果，并且可能产生多种不良反应。咖啡、茶和可可是最常见的植物来源饮品，具备抗肥胖的潜力。多项研究强调了这些饮品中生物活性化合物在预防肥胖方面的有效性。在这篇综合评论中，作者对183项研究进行了全面分析，这些研究探讨了咖啡、茶和可可在控制肥胖方面的作用和方式。咖啡、茶和可可在控制肥胖中的功效脂肪细胞是脂肪组织中主要的细胞类别，它们负责储存和调控体内脂肪的代谢。白色脂肪细胞存储和释放甘油三酯，并释放各种脂质和蛋白质分子来平衡能量。脂肪过度合成以及白色脂肪细胞的肥大与肥胖病的发展密切相关。与此相反，重新激活棕色和米色脂肪细胞可以带来代谢健康的好处，并预防肥胖。因此，有效的肥胖管理方法应该专注于抑制白色脂肪细胞的脂肪生成，同时促进棕色和米色脂肪细胞的发育和脂解代谢。咖啡、茶和可可等功能性食品里的生物活性化合物有助于抑制白色脂肪生成，促进棕色脂肪生成和脂肪分解，进而有助于预防肥胖。虽然这三种饮品中都含有一些共同的化合物，例如咖啡因和绿原酸（CGA），但也含有各自独特的成分。例如，咖啡中含有葫芦巴碱和咖啡醇，茶中含有茶黄素和茶红素，可可中则含有可可碱和槲皮素等特定化合物。咖啡对于管理体重的影响在生咖啡和烘焙咖啡中，主要的抗肥胖化合物包括咖啡因、CGA、葫芦巴碱、二萜类化合物、咖啡酸和咖啡油。咖啡因据证实，咖啡因可以加速新陈代谢并刺激脂肪组织分解，有助于减轻体重。此外，咖啡因还可以增加脂肪在次最大运动时的氧化程度。研究发现，咖啡因影响 AKT/GSK3β通路，抑制脂肪细胞分化时的脂肪形成蛋白表达。证据显示，咖啡因促进热量产生通过上调解偶联蛋白，增加脂肪分解通过增加儿茶酚胺分泌，抑制脂肪形成，抑制食欲，并减少炎症反应。有关咖啡因对健康的益处的已有证据显示，这种活性生物化合物可以预防肥胖、非酒精性脂肪肝和肝脂肪变性。研究表明，咖啡因和绿茶儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）可一同预防肥胖。绿原酸对CGA作用机制的研究表明，这种化合物能够改善摄取高脂食物的小鼠体重、脂质代谢以及肥胖相关激素水平。CGA可以通过调节肝脂代谢相关酶活性来减少脂肪堆积，同时还能通过激活AMPK来促进棕色脂肪的生成。研究指出，氯原酸和咖啡因能够一起促进棕色脂肪生成，通过 AMPK 和 PPARα/γ通路进行协同作用。此外，研究还揭示了氯原酸可以通过调节肠道微生物组成来预防肥胖。葫芦巴碱研究表明，葫芦巴碱可以降低脂质水平、增强胰岛素的敏感性和含量、提高抗氧化酶的活性并降低脂质过氧化，有助于预防肥胖症。研究显示，葫芦巴碱能够促进棕色脂肪生成，其作用是通过激活p38 MAPK/ATF-2信号通路实现的。此外，该物质还有阻止白色脂肪细胞分化和过度肥大的效果。咖啡的口感取决于咖啡豆的品质。研究人员发现，咖啡因可以通过促进脂肪的氧化和增加能量消耗来抗击肥胖。有研究显示卡啡醇通过激活 AMPK 途径来抑制脂肪的合成。Decaffarrolide B是咖啡醇的氧化产物，研究发现它比咖啡醇或咖啡因具有更有效的抑制脂肪生成的作用。茶对减肥的影响茶叶里有抗肥胖作用的成分有儿茶素、L-茶氨酸、茶黄素、茶红素和茶褐素。研究表明，茶叶提取物可以预防肥胖，方法是通过促进棕色脂肪生成、抑制白色脂肪生成、增加能量消耗和抑制脂质合成。研究表明，茶叶中的EGCG可以通过阻止脂肪细胞的生长来预防脂肪积累。研究还显示，EGCG能够抑制胰脂肪酶、唾液α-淀粉酶以及淀粉酶的活性，进而减少与肥胖有关的新陈代谢问题。EGCG 还有其他抗肥胖的作用方式，比如增加粪便中游离脂肪酸的排泄，抑制与脂肪生成相关的酶，以及调节肠道微生物的组成。最新研究发现，茶叶中的一种化合物叫茶黄素，具有改善糖脂代谢和肥胖的作用，其机制是通过激活 SIRT6/AMPK/SREBP-1/FAS 信号通路实现的。更进一步的研究证实，这种化合物能够通过激活 AMPK 来防止肝脏脂质积累。研究人员发现茶中的其他化合物，例如茶红素和茶褐素，可以减少脂肪生成，改善血脂水平，并减少促炎细胞因子，进而发挥抗肥胖的作用。可可对肥胖管理的影响可可多酚，包括黄烷醇（表儿茶素、儿茶素和原花青素）、黄酮醇（槲皮素）、花青素、酚酸和芪，被已知有抗肥胖的效果。研究发现，可可多酚有助于增加能量消耗和热量产生，改善血脂，减少氧化应激和炎症，从而发挥抗肥胖的作用。动物研究显示，可可提取物有助于降低血液中的胆固醇水平，调节糖代谢，并抑制内脏肥胖。可可多酚在管理肥胖方面的主要作用靶标包括过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）、肝X受体、脂联素基因和解偶联蛋白。

对于那些关注人工智能、数据科学和药物发现领域的国际峰会读者而言，他们可能对Najat Khan这个名字不陌生。自杨森公司任命杨森首席数据科学家兼全球研发战略与运营负责人以来，她不仅是商业活动的代表，频繁出现在媒体上，而且是生命科学和数字科学两个领域中的领导人之一。NajatKhan博士一直在公开场合大力支持人工智能，甚至成立了数据科学领域的DISRUPT圆桌会议，并担任联合主席。这位年仅30岁的年轻女科学家，她不仅涉足生命科学，还涉足数据科学领域，在研究和商业方面展现出了极具创造力和活力。在业界翘首以待之际，今年三月，杨森成功获取了英伟达IGX边缘计算平台和Holoscan边缘AI平台的使用权。大家都很期待他会有哪些新的行动。一位知名科学家突然宣布离开他在杨森已经任职了3年的工作，加入AI制药上市公司Recursion，并担任首席研发官和首席商务官的职位。Recursion科技生物是一家领先的临床阶段公司，专注于利用计算工具和新兴的机器学习/人工智能技术来解读数据。NajatKhan博士的加入将进一步壮大公司实力，势如破竹。在ENDPOINTS的报道中，更称这一举动为Recursion解雇了杨森的“AI专家”。数据科学和生物语言领域的“双语人才”2009年，15岁的Najat Khan志愿前往孟加拉国的贫民窟。在那次旅行中，她亲眼看到了贫困家庭在医疗方面的困境，年幼的孩子们遭受着像白血病这样的病痛折磨，但当地的医疗资源却束手无策。她心里暗暗立下决心："无论发生什么，我都要将我的一生奉献给帮助那些像她一样的病人。她的人生道路因此永久性地改变了，她立志成为一名科学家，Najat Khan开始攻读宾夕法尼亚大学有机化学博士学位。随着Najat Khan在生物医药领域的学习日益深入，她很快意识到，要实现自己的目标，就必须加快药物研发的速度。制造一个分子需要数月的时间，成功率不到10%，这让我思考：若我们能够结合多个学科为制药领域带来创新，会发生什么变化呢？在上大学期间，她选择了学习计算机科学，最初的目标只是希望利用数据来预测哪些分子能够与癌细胞表面特定受体结合得更紧密。然而，在进行编码和应用算法时，随着输入数据的增加，算法变得更加智能。她豁然开朗：她完全领悟到这两个学科的结合将会带来怎样的影响。尽管现在在药企中广泛应用人工智能进行分子设计和优化，但在十年前，这个选择还相当冷门。在过去的制药行业中，“人工智能”一词通常被用于炒作，而一线工作人员经常将其视作抵制变革的托词。Najat Khan毕业后并未加入药企或科技企业，而是选择继续攻读科尔盖特大学的计算化学本科和商业/经济学辅修。在这段时间里，Najat Khan一直没有忘记自己的制药理想，坚持在各种高影响力的期刊上发表文章。因为她在这个领域的研究非常透彻，所以其他大型制药公司和人工智能公司的高层管理人员都会向她寻求意见。2020年到了，Najat Khan得到了一个难得的机会。Mathai Mammen博士，目前担任杨森全球研发主管，希望将数据科学作为企业的新发展重点，因此需要一位在应用数据科学方面具备强大领导能力的人选。Najat Khan博士被任命为杨森公司的首席数据科学官。杨森最初只有大约四五个数据科学项目在进行中，而在数万名员工中，只有不到10名是数据科学家。仅仅三年后，Najat Khan博士帮助杨森公司在人工智能领域取得了快速发展并初步建立了规模：不仅与多家人工智能医疗公司展开广泛合作，还在公司内部培养了约150名科学家和工程师，组建了一支顶尖的多元化数据科学团队。这个团队致力于将机器学习及其他数据科学工具整合到药物研发中，实现了她加入医疗保健和技术交界领域时所做的创新和卓越的承诺。Najat Khan博士在制药和医疗领域积累了丰富的专业知识和人脉，在生物化学、医学科学和数据科学领域的学术活动中脱颖而出，为商业价值的巨大推动做出了贡献。她是强生公司数据科学委员会的联席主席，在推动整个公司利用数据科学实现业务目标方面发挥了关键领导作用。迅速并急迫地向人工智能迈进NajatKhan在Recursion公司担任首席技术官兼首席商务官的职务。她将主导药物研发工作，拥有制定新商业计划的权限，并且被任命为董事会成员，Recursion公司此举可谓非常诚意十足。在Recursion公司的创始人兼首席执行官Chris Gibson看来：Najat在生物学、化学、医学、数据科学和商业领域展现出独特的领导才能。她与我们的理念高度契合，对改进药物研发充满热情，她急切地希望加快人工智能药物行业的发展。NajatKhan博士在报告中也提到，她的使命和工作重点是利用科学、数据和人工智能的力量，从根本上改变创新药物的发现、研发和为患者提供的方式。Najat Khan博士加入Recursion后的发展前景如何？或许我们可以通过最近BioCenturyShow对她的采访来了解一些线索。她以案例说明了如何运用数据科学推动临床开发，涵盖提升试验设计、优化证据生成和实现精准医疗，同时提出数据科学应用需产生明确、实际的成果。他们也评论了目前最流行的生成式人工智能和类似于ChatGPT的大型语言模型。他们认为这些模型具有从药物研发到应用检测等方面的巨大潜力，并且还可以通过帮助制作监管提交文件来提高工作效率。强调了生物制药数据科学应用中工程信任和道德的重要性。在她主导的项目中，大约有60%-70%的时间被用于数据验证、数据隐私和数据工程方面。她强调，道德问题，如透明度、公平性和减少偏见，具有至关重要的意义。公司需要能够清晰地解释算法的开发过程，以及它们是如何使用的，以获得并保持患者、监管机构和公众的信任。Najat Khan博士的言行显示出她正如15岁时那个为白血病患儿痛哭的女孩所做的承诺，这更为重要。她相信人工智能药物制造业能够从根本上改变制药行业，挽救患者破碎的人生。

最近，美国食品药品监督管理局(FDA)宣布要求所有已批准的CAR-T细胞疗法更新产品标签，在其上增加关于继发性T细胞恶性肿瘤风险的黑框警告。6种CAR-T细胞治疗都未能幸免据FDA称，所有通过批准上市的靶向BCMA或CD19的CAR-T细胞治疗产品均具有导致严重继发性T淋巴细胞瘤的危险性。目前已经通过上市的6种CAR-T治疗方案都要更新产品标签，这包括百时美施贵宝公司的Abecma(idecabtagenevicleucel)和Breyanzi(lisocabtagenemaraleucel)、强生公司的Carvykti(ciltacabtageneautoleucel)、诺华公司的Kymriah(tisagenlecleucel)以及吉利德公司的Tecartus(brexucabtageneautoleucel)和Yecarta(axicabtageneciloleucel)。美国食品药品监督管理局还将要求修改这些药物标签的其他部分，包括警告和注意事项、市场上市后的实际经验、患者咨询信息和用药指南部分。根据监管机构发布的通知，患有该疾病并接受治疗的患者以及参与临床试验的人员需要进行终身追踪，以监测是否会出现继发性T细胞癌。美国食品药品监督管理局（FDA）在2023年11月首次披霼，正在研究BCMA或CD19靶向CAR-T免疫疗法的潜在安全隐患，在CAR-T领域引起轰动。FDA指出，在接受该类治疗的患者中，可能存在发生继发性T细胞恶性肿瘤的严重风险，继发性癌症是许多抗癌治疗中已知但不常见的风险。这些病例源自临床试验和商业上市后的报告。随后，2023年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）对强生公司和传奇生物公司的CAR-T治疗药物卡瑞克提做出了调整，添加了关于出现继发性血液恶性肿瘤的风险，这包括骨髓增生异常综合症（MDS）和急性髓系白血病（AML）的黑框警告。2024年1月，监管机构敦促CAR-T研发公司在其产品上增加全部黑框警告，以显示继发性恶性肿瘤风险增加。在发给各公司的安全标签变更通知中，FDA没有明确指出产品与不良事件之间存在的关联，但明确指出继发性癌症可能造成严重后果，如住院和死亡。几天后，美国食品药品监督管理局（FDA）的两名官员在《新英格兰医学杂志》上发布了一篇观点性文章，详细披露了安全调查的更多重要细节。这两位官员透露，在三例继发性恶性肿瘤中发现了CAR转基因，这表明CAR-T疗法很可能会促使T细胞癌症的发展。尽管CAR-T细胞疗法领域的长达半年的调查给它蒙上了阴影，但随着FDA发布黑框警告，CAR-T细胞疗法仍在不断取得新的突破，在更多的治疗环境和新的适应症中显示出巨大的潜力。黑暗中前行2024年3月14日，美国食品药品监督管理局批准拜瑞滋公司的白血病治疗药物Breyanzi，用于慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞白血病，这标志着它成为首个在这两种适应症中获得批准的CAR-T细胞疗法。四月初，美国食品药品监督管理局（FDA）相继批准了两种靶向BCMA的CAR-T细胞疗法，用于早期治疗多发性骨髓瘤：BMS和2seventyBio的Abecma适用于多发性骨髓瘤（MM）的三线治疗，而强生和传奇生物的Carvykti则适用于二线治疗。尽管对这两种药物在试验中表现出较高的早期死亡率感到担忧，美国食品和药物管理局还是认为这两种药物的总体好处大于风险。Abecma获准标志着它成为首个用于早期治疗三级复发和/或难治性多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗。此前，Abecma可治疗成人多发性骨髓瘤患者，这些患者先前接受了四种或更多治疗方案。Carvykti成为全球第一款用于多发性骨髓瘤二线治疗的靶向BCMA细胞治疗药物。Carvykti首次获得批准作为第五线治疗是在2022年2月。在欧洲，它还被有条件地批准用于那些已尝试过至少三种其他疗法的患者。今年2月底，EMA同意将Carvykti批准为多发性骨髓瘤的二线治疗药物。除了治疗癌症外，CAR-T疗法在处理自身免疫性疾病方面也展现出很大潜力。一项较小规模的研究发表在2024年2月的《新英格兰医学杂志》上，指出CD19 CAR-T疗法对于系统性红斑狼疮、系统性硬化症和特发性炎症性肌炎患者能带来显著的临床益处。小结CAR-T疗法对于继发性癌症的风险必须引起重视，但不能否认在癌症治疗领域具有巨大潜力。FDA允许这些产品继续上市，显示该机构认为这些产品在目前的适应症下具有积极的风险收益比。未来，全球的研发企业必须加强研究和创新，以确保CAR-T细胞疗法的安全性和有效性。

最近，华东医药股份有限公司旗下的子公司杭州中美华东制药有限公司（以下简称“中美华东”）收到了美国食品药品监督管理局（以下简称“美国FDA”）的通知，称中美华东申报的HDM1005注射液药品临床试验申请已获得美国FDA批准，可在美国进行I期临床试验，该药适用于成人超重或肥胖人群的体重管理。有关HDM1005注射液杭州中美华东制药有限公司开发并拥有全球知识产权的HDM1005注射液，是一种一类化学新药，属于多肽类人GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体的双靶点长效激动剂。临床前研究表明，HDM1005能刺激GLP-1受体和GIP受体，增加胰岛素释放，抑制食欲，有效改善糖耐量、降糖和减重效果；同时，现有数据显示HDM1005具备良好的制药性和安全性。2024年3月，中美华东地区向美国食品药物管理局提交了HDM1005注射液的临床试验申请，近日获得了FDA的批准。同时，HDM1005注射液在中国进行的临床试验也于同月获得了国家药品监督管理局的批准，适用于2型糖尿病、超重或肥胖患者的体重管理。在2024年3月，该药在安徽医科大学第二附属医院进行的健康志愿者Ia期临床研究中，完成了首位受试者的入组和给药。华东医药的影响是什么？HDM1005注射液是一种具有双靶点作用的多肽类长效激动剂，分别作用于GLP-1受体和GIP受体。GLP-1类产品具有减肥、降糖和心血管益处等功效，是较为成熟和安全的治疗靶点。围绕GLP-1受体，华东医药已建立了全面且独特的产品管线，其中包含口服和注射剂等长效以及多靶点的全球创新药和生物类似药。华东医药的利拉鲁肽注射液已经获得批准用于治疗成人2型糖尿病、肥胖或超重症状，是该公司GLP-1受体的首个上市产品，也是国内首个获批上市的利拉鲁肽生物类似药。该公司自主研发的口服小分子GLP-1受体激动剂HDM1002，已经于2023年5月获得中国和美国双重IND批准，于2023年6月初完成了首例人体试验受试者的用药，目前已经获得中国IND批准用于超重或肥胖人群的体重管理适应症，该产品已完成了中国的单剂给药递增(SAD)试验和多剂给药递增(MAD)试验，目前已启动Ⅱ期临床研究; 司美格鲁肽注射液目前已完成临床Ⅲ期受试者入组，预计在年内完成Ⅲ期临床; 长效FGF21R/GCGR/GLP-1R三靶点激动剂DR10624已经完成了中国Ⅰ期SAD研究和新西兰的Ⅰ期SAD研究，目前正进行新西兰关于肥胖合并高甘油三酯血症的Ⅰb/Ⅱa期临床试验，计划在2024年底前完成。HDM1005注射液的临床试验已经获得批准，这是该产品研发过程中的一个重要里程碑，将有助于加强华东医药在内分泌治疗领域的核心竞争力。

4月22日，勃林格殷格翰宣布与赭石生医达成合作伙伴关系，致力于共同研发针对慢性肝病（CLDs）特别是代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的创新再生疗法。作为慢性肝病药物开发领域的先行者，赭石生医将充分利用其专利药物发现平台。该平台将结合机器学习技术和人类大数据，与先进成像技术和深度基因组表现型分析相结合。此外，公司拥有自身的RNA化学研究，以及独有的体外人体器官灌注模型技术，通过这些独特技术，可以推动创新再生靶点的识别、特性分析和验证，以应对多种慢性肝病的治疗挑战。这次合作是勃林格殷格翰为改善与心血管、肾脏和代谢疾病(CRM)有关的患者生活而承诺的一部分。合作计划将主要借助赭石生医独特的人类数据库和疾病模型，以加快新型肝病靶点的开发和验证。随着慢性肝病的恶化，肝脏的再生与修复能力会减弱，从而引发肝衰竭或肝癌等严重并发症。据统计，全球每年有大约100万人死于慢性肝病和相关的肝硬化。此外，慢性肝病还可能导致严重的并发症，从而降低健康相关生活质量（HRQL）并带来沉重的经济负担。由于目前没有被批准用于治疗慢性肝病导致的肝硬化的药物，因此需要迅速研发出创新有效的治疗方法。在这个跨多年、多靶点的合作项目中，赭石生医公司将收到高达3,500万美元的预付款和里程碑款项。此外，该公司还有机会获得基于临床研究、药物注册和商业化成功达成的里程碑奖金，以及来自产品销售的渐进性提成。整体交易金额预计将超过10亿美元。

最近，康方生物自主研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药依沃西（AK112/SMT112）的Ia期临床试验数据在美国癌症免疫治疗学会的官方刊物《癌症免疫治疗杂志》上发表。该研究支持了康方生物对依沃西的全面科学开发策略。试验在澳大利亚进行，由主要研究者Jermaine I.G. Coward（ICON Cancer Centre & University of Queensland）领导。该研究的初期Ia阶段包括了51例晚期实体瘤患者，大多数患者已经接受过多种治疗，其中62.7%的患者尝试过≥3种治疗方案，35.3%的患者接受过抗血管生成治疗，29.4%的患者接受过免疫检查点抑制剂治疗。该研究数据已在JITC上发表，截至2022年6月7日，Ia阶段的数据结果涵盖了中位随访时间为12.8个月的情况。尽管研究涵盖的大部分患者患有被认为难以对单药免疫治疗做出反应的肿瘤类型（如卵巢浆液性癌、MSS结直肠癌等），依沃西在这些实体肿瘤中展现出了初步疗效，其整体有效率（ORR）为25.5%，疾病控制率（DCR）为63.8%。依沃西显示出特殊的临床受益潜力，有望应对当前临床实践中的挑战。在经过多线治疗的铂耐药卵巢癌(PROC)患者当中，接受依易消（依沃西）治疗的客观缓解率(ORR)为26.3%，其中有9名患者的无进展生存期(PFS)超过6个月。而使用每公斤体重20毫克的剂量相比每公斤体重10毫克的剂量，有着更高的治疗反应率，客观缓解率分别为30%和14.3%。目前来看，PROC的有效治疗方法仍然十分稀缺，而且PD-1/L1单药疗效并不理想。依瓦西在之前接受PD-1/PD-L1抑制剂或抗VEGF治疗后病情进展的患者身上展现了疗效，这包括在接受多线治疗后病情进展的非小细胞肺癌、结直肠癌（微卫星稳定型）和子宫内膜癌患者中看到了肿瘤缓解。依沃西表现出卓越的安全性，与过往数据相比，≥3级不良反应的发生率比PD-1+抗VEGF更低。作为全球首创的PD-1/VEGF双特异性抗体，这项研究在安全性评估中主要关注抗VEGF治疗和免疫检查点抑制剂相关的安全性特点。依照毒理学特征展现，依沃西的毒性谱与之前的PD-1/PD-L1抑制剂+贝伐珠单抗联合治疗结果一致，没有发现新的毒性反应。依沃西具有卓越的安全性特性，这要归功于其四价结构特异性双抗体的独特性质，以及在肿瘤组织中可能产生的滞留效应。临床前研究显示，当VEGF抗原密度较高时，依沃西与PD-1的结合活性显著增强，这有助于在肿瘤组织和微环境中更多地富集，从而减少对正常组织的毒性反应。基于依沃西引人瞩目的安全性和有效性，康方生物已经展开了多个针对依沃西单药或与化疗结合治疗实体肿瘤的临床研究，包括肺癌、三阴性乳腺癌、头颈部鳞癌、结直肠癌等16种适应症共20项临床研究，以进一步挖掘和扩展其临床价值，解决当前临床实践中的治疗难题。目前，康方生物已向监管机构成功递交了依沃西治疗非小细胞肺癌的适应症新药上市申请(NDA)，并已进入优先审评阶段。全球范围内，依沃西目前有6个III期临床研究正在进行中。关于依沃西(PD-1/VEGF 组合抗体，AK112/SMT112)依沃西是一种由康方生物独立研发的全球首创PD-1/VEGF双特异性抗体新药，采用独特的Tetrabody技术制备而成，能够阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，同时也可以阻断VEGF与VEGF受体的结合。联合应用PD-1抗体和VEGF阻断剂在多种癌症类型（如非小细胞肺癌、肾细胞癌和肝细胞癌）中表现出显著的治疗效果。由于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共同表达，AK112作为单一药物同时作用于这两个靶点，可能比联合疗法更有效地阻断这两个信号通路，增强抗肿瘤作用。2022年12月，依沃西与美国Summit Therapeutics公司达成合作协议，总交易额高达50亿美元（首付款5亿美元），外加根据销售净额提供两位数的提成。该协议授予Summit Therapeutics公司在美国、欧洲、加拿大和日本开发的独家许可权，创下了中国单个创新药物对外许可权交易金额的最高记录。早前，依沃西的肺癌领域3个适应症已分别获得了中国药监局授予的突破性治疗药物认定。2023年8月，依沃西的首个新药上市许可申请（NDA）获得受理，并获得了优先审评资格。

线粒体，也被称为细胞的“动力工厂”，在细胞的生长和各种细胞过程中扮演着非常关键的角色。它们不仅提供细胞生长所需的能量，还参与了细胞分化、生物发生、细胞间通讯、活性氧的生成以及细胞内氧化压力的调节。线粒体由内膜和外膜组成，并且具有独特的结构，赋予其多种生物学功能。线粒体含有线粒体DNA（mtDNA），这段DNA负责编码线粒体呼吸链所需的蛋白质，以及ATP生成所必要的。线粒体功能的异常和mtDNA的突变与多种疾病有关，其中包括癌症。在肿瘤细胞中，细胞代谢由氧化磷酸化转变为有氧糖酵解，这被称为Warburg效应。这种代谢改变导致线粒体功能障碍，促成缺氧诱导和抗凋亡途径的激活。这些改变在肿瘤的进展中扮演着关键角色，使癌细胞能够避开机体的监测系统。鉴于线粒体在癌症发生发展中的重要作用，近年来对设计针对线粒体的抗癌药物引起了广泛关注。最新研究指出，乙酰氨基酚（APAP）可阻断连接在IMM和OMM之间的线粒体蛋白Sam50，导致线粒体膜的改造和mtDNA的释放。在肝细胞中，线粒体膜的改造释放出的mtDNA刺激了STING通路的内部反应，促进了炎症因子的累积，进而引发肝损伤。然而，在肿瘤细胞中，线粒体膜重塑的作用迄今尚未被深入研究。基于这一知识空白，研究者假设诱导肿瘤细胞进行线粒体膜的改造可以增加mtDNA的释放量，从而提高抗肿瘤免疫疗法的效果。最近，西北工业大学医学研究所的研究人员在《Acta Pharm Sin B》期刊上发表了一篇名为“全新的铂(IV)化合物OAP2通过线粒体膜重塑诱导STING激活和焰燃性细胞凋亡，用于协同化疗免疫疗法”的论文。该研究团队设计并合成了一种新型的Pt-APAP复合物OAP2。OAP2 通过减少Sam50的表达，促进肿瘤细胞线粒体膜的改建，激活STING信号通路，最终扭转肿瘤微环境中的免疫抑制。线粒体膜再塑可以促使线粒体DNA（mtDNA）释放，引发细胞氧化压力和免疫反应。尽管线粒体膜再塑在促进肝细胞炎症方面的作用已经确定，但它对肿瘤的影响尚不清楚。在本研究中，研究人员设计了一种名为OAP2的新型Pt（IV）复合物，它由奥沙利铂（Oxa）和对乙酰氨基酚（APAP）组成，旨在增强其抗肿瘤效果并激活免疫反应。研究结果显示，OAP2引发核DNA损伤，引发核DNA合成。此外，OAP2降低线粒体Sam50的表达，促进线粒体膜再塑造，引发mtDNA的排放，造成双链DNA的积累，最终共同激活细胞内cGAS-STING信号通路。OAP2引发的线粒体膜再塑造克服了Oxa激活STING通路的限制，同时促进气真皮蛋白d介导的细胞凋亡。OAP2还促进树突状细胞成熟，增加细胞毒性T细胞的数量和作用，从而抑制癌细胞的增殖和扩散。总之，这项研究第一次在抗肿瘤疗法中尝试了一种全新的调节线粒体膜结构的小型分子抑制剂，用于促进免疫治疗，可能为针对细胞器的抗肿瘤治疗提供了新的方向。总的来说，该研究设计了一种名为铂类前药OAP2，利用临床安全的APAP药物作为其配体，使得OAP2成为理想的临床转化候选药物。目前，大部分激活STING通路的铂基前药以纳米粒形式给药。相较之下，本研究中的OAP2由于其小分子结构，提供了预测性和可控性的优势，简化了给药的考量。OAP2引入了一种创新的STING激活机制，通过促进线粒体膜的重塑、mtDNA的释放、诱导氧化应激和焦亡来实现。这种多管齐下的方法显著增强了STING通路的激活，创造了一个免疫刺激的肿瘤微环境。这些发现提供了关于设计肿瘤靶向线粒体功能的新见解，开拓了新的研究方向。

近来，化学生物学领域涌现了使用小分子光催化在邻近位置标记分子的方法，展示了在研究难以转染的样品中具有巨大潜力。例如，诺贝尔奖获得者MacMillan课题组与默克研究人员合作开发了一种基于光催化产生活性卡宾探针的细胞膜蛋白质邻近标记技术μMap1，并持续探索该类新技术的应用领域。在北京大学化学与分子工程学院，陈鹏/樊新元团队利用光催化产生活性亚甲基醌探针开发了细胞内线粒体蛋白质邻近标记技术CAT-Prox3，细胞膜受体靶向的CAT-Ex技术4，以及细胞互作邻近标记的CAT-Cell5等技术。随后，在国内外研究人员的共同推动下，光催化邻近标记的研究蓬勃发展起来，许多创新技术相继涌现，为蛋白质组学研究提供了新的化学工具。然而，标记组织原代、甚至人体临床等更为复杂样品的技术一直未能突破。陈鹏和樊新元团队在《自然通讯》期刊发表了题为“原位光催化临近标记技术在活体样本中的应用”的研究。他们在之前开发的线粒体定向光化学邻近标记技术CAT-Prox的基础上，通过化学改良研发了新一代更活跃的硫代亚甲基醌探针，适合应用于更为复杂的原代组织生物样本，实现了组织原代、甚至人体临床样本中线粒体蛋白的原位标记(CAT-S技术)。作者首先对之前的CAT-Prox技术进行了系统性优化和升级，特别是对常用的亚甲基醌(QM)探针进行了化学改良，推出了新一代硫代QM标记基团(thioQM)，在体外和活细胞内的蛋白质标记效率上展现出明显提升。随后，在多种细胞系中验证了该方法对线粒体蛋白的高效捕捉。结合蛋白质谱技术，能够在高达80%的特异性水平下，对300多个线粒体蛋白进行定量鉴定，勾勒活细胞线粒体蛋白组的特征；通过综合分析多种细胞系获得的数据，进一步发现并验证了PTPN1、SLC35A4 uORF以及TRABD等三个新的线粒体定位蛋白，展示了这项技术在发现新线粒体蛋白方面的潜力。活细胞样本的标记一直是邻近领域的难题，特别是对于临床样本。为了解决这个问题，研究人员利用CAT-S技术成功实现了对小鼠肾脏和脾脏细胞样本中线粒体蛋白的邻近标记捕获，避免了对转基因动物模型的依赖。研究人员定量比较了肥胖诱导II型糖尿病小鼠和健康小鼠肾脏线粒体蛋白组的特征，发现在疾病状态下存在一系列线粒体蛋白的表达变化。尤其是脂质代谢相关酶类的变化明显，Aldh3a2和Acsm2的下降可能导致相关脂质代谢产物的积累，可能促进了与糖尿病相关的肾脏病变。此外，研究人员还证实CAT-S技术可以在人血液样本中对原代T细胞的线粒体蛋白进行标记，表明其在临床样本上具有应用潜力。根据以上内容，这项工作推动了生物正交光催化标记化学的发展，并成功实现了在动物组织和临床原代细胞中的应用，并完成了线粒体蛋白质组的研究。由于无需基因改造、具有通用性和光控的时空分辨率，该方法开辟了新的研究途径来研究原代样品的亚细胞蛋白质组。未来该策略有望进一步发展针对其他亚细胞区域的生物正交标记方法，并深入探索更多与疾病有关的组学信息。樊新元和陈鹏是本文的通讯作者，本文的共同第一作者是博士后刘子琦和博士研究生郭福虎。此研究得到国家自然科学基金、科技部重点研发计划、北京市自然科学基金、李革-赵宁生命科学青年研究基金等项目的经费支持。

王继厂教授团队在PNAS期刊发表了一篇名为《内源逆转录病毒HERVH衍生的长链非编码RNA UCA1控制人类滋养层细胞发育》的研究论文，揭示了灵长类特有的内源逆转录病毒-H（HERVH）可以透过表达长链非编码RNA（lncRNA）来促进人类胎盘滋养层干细胞的自我更新。当异常激活时，这可能会抑制合胞体滋养层细胞的形成，进而与胎盘发育性疾病（例如早期子痫前期等）的发生和发展相关。根据王继厂教授团队以及其他研究人员之前的研究成果显示，HERVH作为“古老病毒”的代表分子，在促进人类胚胎中上胚层细胞的发育、生殖细胞的特化，以及维持干细胞多能性方面扮演着重要的角色，但其在调控其他发育事件方面的作用仍需进一步探讨。本研究致力于研究HERVH在胎盘滋养层谱系发育中的功能。研究小组首先通过系统分析了胚胎和胎盘谱系的染色质可及性、组蛋白修饰和转录组等多组学数据，揭示了不同HERVH亚家族在胎盘滋养层发育过程中的表达模式。值得关注的是，与HERVH的其他亚家族在内细胞团中染色质明显开放不同，LTR7C/HERVH亚家族在胎盘滋养层谱系中染色质相对开放，表现出转录激活的特点。一方面，LTR7C序列富含滋养层谱系特征性转录因子的结合基序，暗示可能能够通过提供特定组织的转录调控元件来促进胎盘相关基因的转录；另一方面，为了研究HERVH是否以其他方式调控胎盘发育，研究团队对HERVH衍生的长链非编码RNA的转录模式进行了系统分析，发现来自LTR7C/HERVH的灵长类特异性长链非编码RNA UCA1（Urothelial Cancer Associated 1）在胎盘滋养层谱系特化过程中表达显著增加。为了探究UCA1的生物功能，研究人员利用人类滋养层干细胞（hTSC），进行了过表达和功能缺失实验，揭示UCA1可以促进hTSC的自我更新，而异常激活可能会激发I型干扰素信号通路，从而抑制合胞体滋养层细胞的形成。重要的是，研究团队在早发型子痫前期患者的胎盘样本中检测到UCA1表达上调，并且发现过表达UCA1的滋养层细胞具有与子痫前期胎盘相似的分子特征，表明高表达UCA1可能作为该疾病诊断的潜在生物标志物。总的来说，该研究扩展了对HERVH在调控胚胎早期发育中扮演的多重角色的认识，揭示了内源逆转录病毒在促进胎盘滋养层谱系发育方面的新机制，为研究与胎盘发育相关的疾病提供了新的观点和思路。这项研究是在王继厂教授的指导下完成的。孔旭辉，一位中山医学院的博士毕业生，以及在读的陈漫琪博士生、以及中山大学孙逸仙纪念医院的李瑞岐博士一起为该论文共同担任第一作者。而王继厂教授团队的屈雨亮博士和广州市妇女儿童医疗中心的孙传波博士是该论文的共同通讯作者。