强生医药公司宣布他们自行研发的KRAS G12C抑制剂GFH925单药疗法已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准进行临床试验，可用于治疗KRAS G12C突变、晚期结直肠癌患者。该疗法将展开一项多中心、开放标签、随机对照的III期临床试验。这是全球首个获批准的单药治疗结直肠癌III期试验的KRAS G12C抑制剂，GFH925也是国内首个被认定为晚期结直肠癌突破性疗法的KRAS G12C抑制剂。目前GFH925也正在申请用于治疗晚期非小细胞肺癌，该申请已在国内获得并通过了新药上市申请（NDA）的优先审查资格和突破性疗法认定。这个研究（GFH925X0301）将招募过去曾经接受两种或更多种系统治疗而失败，或对上一次治疗不耐受的晚期转移性结直肠癌患者，旨在比较GFH925单药与常规治疗在疗效、安全性/耐受性方面的差异。根据2023年ESMO Asia（欧洲肿瘤内科学会亚洲会议）发布的两项I期试验综合分析，GFH925单药治疗晚期结直肠癌表现出显著的疗效，其客观缓解率和中位无进展生存期均优于同类单药治疗方案，且接近同类靶向药和EGFR单抗的联合治疗效果。根据世界卫生组织GLOBOCAN报告的数据显示，2022年全球范围内结肠直肠癌的新发病例和死亡人数在所有癌症患者中均占比超过9％，总病例数超过190万，死亡人数超过90万。结肠直肠癌患者中，KRAS基因突变型的患者比例约为40％，G12C基因突变型的比例仅次于非小细胞肺癌。目前一线和二线治疗的主要标准是基于化疗药物氟尿嘧啶与奥沙利铂或伊立替康的联合使用，或者结合抗EGFR单抗（适用于RAS野生型患者）、抗血管生成素单抗等。在结直肠癌患者中，如果发生了肝、肺或腹膜转移，那么带有KRAS突变的患者通常会表现为晚期、低分化，并且远处转移的可能性更高，其生存率通常较低。与其他癌症类型相比，接受过PD-1单抗等免疫检查点抑制剂疗法的结直肠癌患者较少见。在后线治疗中，靶向治疗可能展示出更好的安全性。另外，前线接受EGFR抑制剂治疗可能导致部分患者出现继发性突变，比如KRAS G12C突变。因此，结直肠癌的后线治疗领域存在巨大且尚未满足的临床需求，同时也表明了KRAS抑制剂在后线治疗中的市场潜力。GFH925与RAS蛋白的相关性GFH925单药疗法针对晚期结直肠癌的两个I期临床数据将于2023年在ESMO亚洲年会上展示。600毫克每日两次的剂量组患者显示出45.8%的客观缓解率、89.6%的疾病控制率和中位无进展生存期为7.6个月。目前GFH925新药的上市申请已经被国家药监局药审中心受理并列入优先审评，同时也被认定为两项突破性疗法：用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌患者，以及至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者。RAS蛋白家族包括三种主要亚型，分别是KRAS、HRAS和NRAS。在这中间，KRAS是最为常见的RAS蛋白亚型，约有90%的胰腺癌、30-40%的结肠癌以及15-20%的肺癌患者表现出KRAS基因突变；其突变率超过了ALK、RET、TRK基因的总和突变率。作为一种高效的口服新分子实体化合物，GFH925能够通过对KRAS G12C蛋白突变体的半胱氨酸残基进行共价不可逆修饰来抑制该蛋白所介导的GTP/GDP交换，从而减少KRAS蛋白的活化水平；临床前的半胱氨酸选择性测试结果显示了GFH925对该突变位点的高度选择性抑制效果。此外，GFH925抑制KRAS蛋白后，还可以抑制下游信号传导途径，诱导肿瘤细胞凋亡和细胞周期阻滞，从而达到抗肿瘤的效果。

2024年4月13日下午约2点，30岁的女性宫某某前往芜湖郑万全医院就诊。当天晚上约5点，经过医院抢救无效后，她不幸离世。事件发生后，区卫生健康委员会立即依法依规展开了调查工作。经过医患双方的同意，已于4月15日进行了死因鉴定，结果正在等待公布。我们目前正在对此事展开进一步调查，有关情况将会及时向公众公布。鸠江区卫生健康委员会，位于芜湖市。2042年4月18日之前报道：一位妇女在芜湖输液治疗感冒后去世，区卫生健康委员会已介入调查，病历显示曾出现哮喘急剧加重的情况。4月13号，安徽芜湖市鸠江区的一位31岁女性宫女士在当地医院输液后不幸身亡。据家属称，宫女士只是因感冒前往输液，怀疑医院输错药物导致其死亡。4月18日上午，安徽芜湖市鸠江区卫生健康委员会回应称，已有专人介入处理该事件。4月17日，据宫先生弟弟介绍，4月13日下午2点左右，宫女士因感冒不适来到芜湖市鸠江区沈巷镇的芜湖郑万全医院接受输液治疗。大约下午4点，宫女士的丈夫接到医院通知说宫女士正在抢救。紧接着，宫女士的丈夫、弟弟及其他亲属都赶往医院。宫女士的丈夫刁先生表示，他于17日下午4点抵达医院时，发现有四五名医护人员正在病房内进行抢救，但当天并没有医院人员向家属解释事件经过和病情。随后，家属要求联系其他医院急救服务。下午5点多时，急救车到达了郑万全医院。刁先生称，急救人员检查了病人的生命体征，确认她已经去世，并表示“没有必要再转送到其他医院了”。宫先生告诉家属，后来他们从姐姐的朋友那里得知，在下午输液时，姐姐还在和朋友聊天。但是在下午2点38分之后，她便没有回复朋友。宫先生提供的宫女士和朋友的聊天记录显示，下午2点27分，宫女士发了自己在输液的视频给朋友。10分钟后，她再也没有回复朋友的消息。宫先生说：“从那个时间开始到下午4点，我们都不知道发生了什么事情。”根据家属提供的手写门诊病历记录显示，患者由于鼻塞、头痛1日，喘2小时后被送入医院进行诊治。手写病史描述指出，“(患者)最近1个月内多次出现鼻塞和头痛……由于长时间感到疲劳，患者要求输液给予人血白蛋白。”初步诊断为上呼吸道感染、急性哮喘发作。患者下午3点感到胸闷，呼吸困难加重，医生立即进行气管插管和心肺复苏抢救措施。4月17日下午，宫先生说到，迄今为止，医院方面依旧没有人与家属沟通或解释。宫先生怀疑，医院输错药导致了宫女士的死亡。目前，宫女士在世时注射的药物已存放起来供调查。家属已于4月16日同意进行尸检，现在正在等待尸检结果。4月18日上午，澎湃新闻联系了安徽芜湖市鸠江区卫生健康委员会，一位工作人员回答称，目前已有专人在处理此事，其他细节不便透露。当天，记者多次致电芜湖市郑万全医院公开电话，但均未接通。根据天眼查的信息显示，该医院是一家民营医院，创建于1994年，注册资金为2000万元人民币，曾因医疗事故责任被多次起诉。据公开资料显示，该医院之前因涉嫌欺诈骗取保险金而受到处罚。根据2019年芜湖市医疗保障局公布的打击欺诈骗保典型案例，2019年3月，鸠江区医保部门检查发现，郑万全医院有许多住院病人并不在医院就诊，经查证发现部分病人存在挂床情况。鸠江区医保部门对发生挂床情况的患者，按照当月人均统筹支付费用的2倍进行处罚，共计拒付158389.20元，并对医保结算关系进行了一个月的暂停处理。

二甲双胍是一种被广泛使用的降糖药物，近年来在医学领域引发了广泛的兴趣。除了其降血糖的功能外，二甲双胍在抗癌方面的潜力正逐渐被揭示，成为科研人员和临床医生研究的新焦点。最近，一项最新的研究由赫尔辛基大学发布，指出二甲双胍可以促进人体免疫细胞的活性。特别是在树突细胞中观察到了这一效果，而树突细胞在帮助免疫系统识别癌细胞方面具有最大效果。研究的首席作者里塔·特平表示，该研究发现，二甲双胍可以促进树突状细胞的新陈代谢，使其更具活力，并增强对癌细胞的免疫反应。辨认这一效应有助于研发结合二甲双胍和激活免疫系统机制的联合作用的抗癌治疗方法。科学研究人员研究二甲双胍对乳腺癌人类组织样本的效果。这些样本内含有活癌细胞和浸润的免疫细胞。研究采用了活组织培养，即从患者身上获得的外植物培养，结果展示了该药物对癌细胞和穿透癌组织内免疫细胞的影响。研究小组的负责人Juha Klefström认为这个研究具有创新意义。他表示，这项研究显示，通过研究活体患者收集的肿瘤样本，我们可以了解癌症药物对肿瘤免疫细胞的影响。根据Klefström所说，可以利用患者来源的外植体培养物来检测可杀死癌细胞但不伤害免疫细胞的药物，又或者可以用于寻找一些如二甲双胍这样安全耐受的药物，其可以激活免疫细胞、抵抗癌症。当然，我们也需要认识到，目前二甲双胍在抗癌方面的作用仍在研究中，尚未被广泛应用于临床，但它在抗癌领域的潜力是非常重要的。随着研究的进一步深入，科研人员可能会揭示更多关于二甲双胍在抗癌方面的秘密，给肿瘤患者带来新的治疗希望。

近期在国家药品监督管理局（NMPA）官方网站上显示，中国生物制药（1177.HK）旗下南京正大天晴公司的抗病毒领域产品来特莫韦片已经获得批准，成为国内首家仿制这一药品。原产地的来特莫韦自2023年开始全球销售额超过6亿美元，并且近年来保持了快速增长的势头。来替米韦，是一种抗病毒药物，适用于接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的巨细胞病毒（CMV）血清学阳性的成年接受者[R＋]，用于预防巨细胞病毒感染和巨细胞病毒病。目前，南京正大天晴的来替米韦片（商标名：晴普宁）首次仿制获批，将为临床抗病毒药物的选择提供更多可能。近年来，南京正大天晴致力于实施“快、抢、独、创”的研发战略，持续增加创新研发投入并加强技术平台建设，强调发展“抗肿瘤细分领域”和“慢病、特色专科领域以提升生活质量为目标”，发挥管线协同效应，提升研发效率，着力推动在研管线研发进程。随着新产品不断推出，南京正大天晴将逐步形成相关领域的产品矩阵，以点带面，助力各领域业务全面突破。

2024年4月17日，宜明昂科生物医药技术(上海)股份有限公司(简称“宜明昂科”，香港交易所股票代码：01541.HK)宣布，其替达派西普(Timdarpacept，研发编号: IMM01)与替雷利珠单抗联合治疗PD-(L)1单抗难治的经典霍奇金淋巴瘤(cHL)Ⅲ期临床研究方案已获国家药品监督管理局药品审评中心(CDE) 批准。IMM01是中国首个进入临床阶段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前正在研发中用于与其他药物一起治疗多种血液肿瘤和实体瘤。最近，IMM01的两项II期临床创新研究结果被选中在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上作口头报告，分别是关于IMM01联合替雷利珠单抗用于治疗cHL适应症，这些病人曾经接受过PD-1抗体治疗但失败，以及IMM01联合阿扎胞苷用于治疗初治的高危MDS适应症。2023年12月，IMM01三项II期临床创新研究成果被选中参与2023年美国血液学会(ASH)年会口头报告和壁报展示。其中有两项研究入选了2023 ASH年会口头报告（分别是讨论PD-(L)1抗体治疗失败后的经典霍奇金淋巴瘤的适应症以及首次诊断骨髓增生异常综合征的适应症），另一项关于首次诊断慢性粒细胞白血病的研究成果则以壁报形式展示。这是IMM01项目连续第二年有临床研究进展入选ASH年会。在2023年ASH会议上公布了最新数据：IMM01联合雷利珠单抗治疗那些之前接受PD-(L)1抗体治疗但未获益的cHL患者的治疗有效率为65.2%，完全缓解率为17.4%，综合疗效率为100%。各个分组的分析均显示联合治疗都会对患者有益。此外，IMM01联合雷利珠单抗治疗的耐受性很好，没有患者因药物不良反应而永久停药。这项临床II期研究的更新结果将在2024年ASCO会议上进行口头报告，计划于6月2日在芝加哥现场进行演讲。有關IMM01IMM01是基于宜明昂科自有研发平台开发，经过基因修饰，拥有全球独立知识产权的新型CD47靶向分子。IMM01拥有双重作用机制，可同时阻断肿瘤释放的“别吃我”信号，并通过IgG1激活患者的免疫系统，发出“吃我”的信号。IMM01在体内表现出强大的抗肿瘤活性，单药治疗在临床上表现出显著的有效性。在临床前的药效实验中，IMM01与靶向药物或免疫治疗药物联用，展示了对血液和实体肿瘤具有强大的抑制活性。IMM01有效解决了CD47靶向药物研发中的核心问题，相较之下具备明显的差异化优势，并具备达到“最佳产品”的潜力。目前，IMM01已在中国、日本、美国和欧盟获得专利授权。

2024年4月17日，加科思药业宣布他们自主研发的KRAS G12C抑制剂glecirasib已被美国食品药品监督管理局（FDA）认定为孤儿药。此前，glecirasib已经被国家药品监督管理局（CDE）认可作为针对KRAS G12C突变胰腺癌患者的二线或以上治疗突破性药物。胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，当前患者缺乏有效的治疗方法，晚期胰腺癌患者的五年总生存率仅为3.1%。识别为孤儿药将促进glecirasib的快速审查、注册，并加速患者早期获得药物。2024年，加科思在美国临床肿瘤学会胃肠癌研讨会（2024 ASCO GI）上宣布了对二线及以上KRAS G12C突变胰腺癌患者数据的口头报告。研究结果显示，客观缓解率为41.9%（13/31），疾病控制率为93.5%（29/31），中位无进展生存期（mPFS）为5.6个月，中位总生存期（mOS）为10.7个月。加科思将继续研究glecirasib在KRAS G12C突变的胰腺癌及其他实体瘤领域的应用。glecirasib已于2023年7月获得CDE批准进行胰腺癌的注册性临床试验，这是全球首个获得同一靶点开展胰腺癌注册性临床试验的项目。该研究的最终结果将用于申请胰腺癌适应症的上市。有关格列西拉（glecirasib）戈来雷塞（JAB-21822）是由加科思自主研发的KRAS G12C抑制剂。目前，加科思在中国、美国和欧洲多国进行多项针对晚期实体瘤患者的I/II期临床试验。其中包括在中国进行的非小细胞肺癌关键性临床试验（已完成患者入组），用作一线疗法单药治疗具有STK11共突变的非小细胞肺癌，与SHP2抑制剂JAB-3312联用治疗非小细胞肺癌，戈来雷塞与西妥昔单抗在结直肠癌中的联合用药研究，以及单药治疗胰腺癌的注册性临床研究。

目前，对于健康状态良好的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，建议首选一线治疗方案：采用具有嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则建议使用基于苯丁酸氮芥的化学免疫治疗、支持性治疗等方法。然而，尽管传统的化疗是一种身体全面的治疗方式，对原发灶、转移灶等都有一定功效，但它也存在明显的不足之处。传统化疗药物的选择性较差，除了杀死肿瘤细胞外，也会危害大量正常细胞。患者在接受治疗时，同时面临着化疗的毒副作用。此外，传统化疗无法根本解决复发和转移问题。因此，如何最大限度延长患者的无疾病进展生存期，减轻CLL患者接受治疗带来的痛苦，是一个重大挑战。爱德拉尼应运而生。2014年，《新英格兰医学杂志》报导了一种新的试验性药物，指出这种药物不仅可以延长难以治愈的白血病患者的生存期，而且不需要传统的化疗。报道中提到的药物即为艾代拉里斯，这一药物的问世代表着慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗方面取得了重大进展。对于患有复发性CLL的患者来说，艾代拉尼可以显著延长患者的无进展生存期。艾德拉尼的作用原理和安全性艾代拉里斯是一种新型、高度选择性的PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）抑制剂。目前的研究显示，PI3K/蛋白激酶B（Akt）信号通路在白血病发生和发展中扮演重要角色。在癌症中，PI3K信号通路通常容易发生突变。因此，阻断信号传导通路，研发以PI3K为靶标的抗癌药物，是当前癌症药物研究的焦点之一。艾德拉尼可减少Akt活化，促使慢性淋巴细胞白血病细胞凋亡，对正常T细胞的凋亡影响不显著。其优势在于诱导选择性细胞毒性，作用于CLL细胞而不伤害其他造血细胞，因此相对更安全有效。艾德拉尼的临床疗效在一项关于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的第三期临床试验中，吉利德公司宣布，艾德拉尼的临床效果明显优于利妥昔单抗。另外，利妥昔单抗 + 艾德拉尼的联合疗法也对CLL患者的无进展生存期产生显著影响。在一项涉及220名患有慢性淋巴细胞白血病因并发症无法接受细胞毒性治疗的试验中，艾德拉尼实验组表现出显著延长无进展生存期的效果。该药在进行I期临床试验时，数据显示患者年龄介于37至82岁之间，均为CLL患者，其中70%为难治性患者。经艾德拉尼治疗后，30名患者肿瘤快速且持久缩小，平均疾病进展延缓17个月。在II期临床研究中，64名患者总应答率高达97%，93%的患者无进展生存期超过24个月。综上所述，统计数据显示，艾德拉尼和利妥昔单抗的联合使用明显优于单独使用利妥昔单抗进行治疗。艾德拉尼对CLL治疗领域的重要贡献传统的癌症化疗药物容易导致耐药性，这是肿瘤治疗中的一个难题，一旦药物变得耐药，很多治疗选择就会受限。最理想的情况是有一种药物能够提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，但又不会引起过强的副作用。近5年来的治疗手段已经取得了重要进展，包括BTK抑制剂、CD20单抗和PI3K抑制剂的上市。在CLL治疗方面，特别值得关注的是艾德拉尼的问世。与传统化疗药物联合使用，提升了治疗效果，使白血病治疗迈出了重要的一步。

小儿烟雾病的治疗手段包括外科血管重建术。大部分患者表现出缺血性症状，如短暂性脑缺血发作和脑梗死。根据《烟雾病诊断和治疗指南》，对于表现为缺血症状的患儿，外科血管重建术是有效的(推荐等级B)。头痛在指南中不归为缺血症状之一，对烟雾病患者的头痛治疗尚无定论。然而，严重头痛可能与脑缺血有关，可采用搭桥治疗。研究指出，即使成功预防脑缺血，患者可能仍持续或加剧头痛，直接或联合搭桥手术有助于缓解头痛。全面考虑儿童头痛的病因，偏头痛是常见鉴别诊断之一。烟雾病患儿可能出现额叶或颞部晨间头痛，而由偏头痛引起的头痛可能因体育活动而加重，两者在临床上难以区分。其他潜在鉴别诊断包括急性鼻窦炎、颅内感染、外伤或颅内肿瘤，但在本病例中未发现感染或颅内异常。为什么需要及早治疗儿童的呼吸困难？颈内动脉烟雾病本质上会导致动脉逐渐狭窄。有25%至58.8%的单侧烟雾病患儿可能会进展为双侧病变，这些患者相比未发展为双侧病变的患者更容易出现缺血性发作。烟雾病患者家族史可能与单侧向双侧病变的发展有关，早期血管造影在单侧病例中比双侧病例更为常见，因此密切的随访追踪是必要的。然而，采取观望策略存在争议。由于不了解TIA或永久性缺血症状，等待观察缺血发作的发生可能是有害的。一旦儿童烟雾病患者发生皮质梗塞，长期预后及各种功能（如日常生活活动能力）都会受损。研究表明，儿童烟雾病患者在症状出现后智商可能下降，因此在梗塞发生前对患者进行治疗至关重要。通常情况下，手术干预越早，疗效越佳。但需要注意的是，由于供体有限，旁路手术后通路通畅性可能无法保证。颈外动脉作为旁路手术的供体，受者皮质灌注压的降低可能导致一些病例在手术后一个月内发生情况，但也有一些病例则无此情况，因此在手术前很难明确界定。血管重建手术改善了脑血流动和代谢情况。手术前的评估，包括正电子发射断层扫描（PET）、XeCT和单光子发射计算机断层扫描（SPECT），是确定手术适应症的基础。《烟雾病诊疗指南》强调使用SPECT和PET评估脑血流动，帮助诊断和评估缺血性烟雾病患者的脑缺血程度（推荐等级B）。然而，一个主要问题是如何处理没有脑血流退行变化的患者的适应症。以上病例的困难之处在于术前评估，因为烟雾病并非处于进行性阶段(Suzuki-II期)，并且未观察到CBF的侧化现象，血管造影也未发现明显的无血流区域，这导致术前很难评估侧通畅情况。此外，症状仅表现为严重头痛，然而我们认为头痛是缺血性症状之一，尽管PET、XeCT和SECT显示脑血流未减少。我们的策略是对头痛症状显著的烟雾病患者进行外科干预，以防止进一步缺血的发生。特别是对于患儿烟雾病患者，我们需要关注智力和生活技能。据报告，自1985年以来就已有认知功能损害的报道，患有烟雾病的儿童在智力和日常生活技能方面的得分通常很低。随着研究的深入，我们发现认知损害不仅随着烟雾病病情的进展而恶化，还可能在手术后随着脑血流动力学的改善而得到缓解。因此，应尽早在儿童患者中采取手术干预，因为头痛可能是缺血症状之一。此外，经常进行磁共振随访并不能始终发现晚期疾病之前的不可逆脑损伤和智力受损。长期脑血流不足是导致患有烟雾病儿童智力下降的主要原因。SORIANO等在对4岁以下烟雾病患儿进行了14个月的随访后发现，患儿智力普遍出现不可逆下降。KUROKAWA等的研究表明，随着年龄增长，患儿智力水平下降的趋势日益明显，10至15年后，仅有9位患儿的智力保持正常水平。SCOTT等对接受间接血管重建手术的20例烟雾病患儿进行了智力评估随访研究，发现有10例患儿智商明显提高，3例没有变化，2例恶化，且智商下降或恶化对儿童成长发育有较大影响，因此早期发现并干预将会有更好的预后。04总结烟雾病患儿手术治疗的主要目的是增加患儿脑血流量，而保守治疗可能会导致不利后果。积极采用手术治疗可有效提升患儿生活品质，降低缺血性疾病风险。相较于成人病例，及早诊断和尽快手术对儿童烟雾病的预后有明显改善。近年来随着影像学技术的进步，儿童烟雾病的发病率逐渐上升，已成为儿童脑卒中最常见的危险因素之一。儿童烟雾病的发展过程可能需要多年，甚至可延续至成年期，单侧病变也可扩散为双侧病变。若条件允许，及早进行手术可预防脑梗死等不良后果发生。对儿童烟雾病来说，早期诊断和治疗至关重要，但由于患者无法自我描述症状，这给诊断带来相当大挑战。因此，深入研究儿童烟雾病的发病机制，研发客观的诊断方法显得极为迫切。鉴于儿童烟雾病的解剖学和血流特点，手术方式的选择和术后预后评估也至关重要。同时，高端设备的运用和术中血流监测，能极大提升手术成功率。总的来说，提高儿童烟雾病治疗效果需要神经外科医生团队与尖端设备的共同支持。

癌症是由基因遗传和非遗传改变共同启动的异常致癌信号途径相互作用所致。迄今为止，研究人员已经发现了许多与癌症发生相关的信号途径，也就是细胞内的一些特定信号传递路线。这些信号途径若出现异常，可能导致细胞失控，转变成癌细胞。为了治疗癌症，科学家们已研发了大量的靶向药物，通过精准作用于特定信号途径，阻止癌症的发展。然而，治疗癌症并非易事，其中药物耐受性是一个重要挑战。换句话说，癌细胞可能对治疗药物产生抗药性，导致药物效果逐渐减弱。这通常是因为癌细胞发生新变异，使其在药物作用下存活和增殖。越来越多的证据表明，虽然致癌信号传导有助于促进癌细胞增长，但过度激活这些信号同样可能对癌细胞构成致命威胁。此外，癌细胞内的致癌信号传导还可能导致应激反应途径的增加。如果能够找到一种方法来过度激活癌细胞中的信号传导，或许就能够找到有效击败癌细胞的途径。最近，荷兰的癌症研究所教授Rene Bernards在《Cancer Discovery》杂志上公布了一项新治疗方法的研究成果。这种创新疗法采用PP2A抑制剂和WEE1抑制剂的组合应用，旨在逆转癌细胞的过度活跃信号，并阻碍相关的应激反应，在结肠癌动物模型中展现显著疗效。研究观察到，对这种联合治疗产生耐药性的癌细胞显示出致癌信号传导减弱和致癌能力下降的情况。PP2A是一种蛋白磷酸酶，在多种癌症相关途径中扮演关键角色，参与调节包括促有丝分裂信号传导、DNA损伤反应和细胞凋亡等重要生物过程。在健康细胞中，PP2A有助于维持信号传导的平衡状态。然而，在某些癌症状况下，PP2A的功能可能会受到抑制，导致癌症信号过度激活，从而促进癌细胞的增长和存活。研究人员利用这个机制，使用PP2A抑制剂在癌症细胞中进一步抑制PP2A，通过“逆向”过度激活的癌症信号通路，启动癌细胞的自毁机制。WEE1是一种蛋白激酶，在调控细胞周期及DNA损伤修复过程中扮演重要的角色。通常情况下，WEE1防止细胞在DNA修复不完全之前进入下一个细胞周期阶段。在癌症治疗中使用WEE1抑制剂的目的在于阻断癌细胞利用WEE1进行DNA损伤修复，使癌细胞即便受到严重DNA损伤仍继续分裂，最终导致癌细胞死亡。在结肠癌动物模型的药物组合治疗实验中，科研人员发现了显著的疗效。该新疗法不仅成功地阻止了癌细胞的增长，还显著减弱了它们致癌的能力，这是传统药物以前难以做到的。PP2A抑制剂成功地开启了细胞分裂的信号通路和应对压力的途径。在进一步与WEE1抑制剂结合使用时，两种药物共同作用扰乱了癌细胞的分裂机制，最终促使其自我毁灭。简而言之，这种新的治疗策略就像是同时踩下了癌细胞的“加速器”和“刹车”，使其无法继续正常生长，并最终导致自我毁灭。总的来说，这研究展示了一种新的癌症治疗方法，不仅巧妙地利用了癌细胞自身的弱点来消灭它们，还为解决药物耐药性问题提供了另一种途径。

4月16日，中国国家药品监督管理局正式批准罗氏公司研发的PI3K抑制剂GDC-0077（通用名：Inavolisib）与培美曲塞以及内分泌疗法联合治疗PIK3CA基因突变、雌激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的成年晚期或转移性乳腺癌患者。Inavolisib有望成为国内乳腺癌治疗领域中首个获批的PI3K抑制剂，填补PIK3CA基因突变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的空白，拉开了HR+精准治疗的新纪元。Inavolisib有望建设为中国乳腺癌患者提供临床益处，同时安全可控。国家药监局近期批准Inavolisib用于治疗PIK3CA基因突变的HR+/HER2-型晚期局部乳腺癌或转移性乳腺癌，并授予其优先审评资格。这一决定主要建立在III期临床试验INAVO120的积极结果基础之上。INAVO120研究（NCT04191499）是一项全球性、多中心、双盲、随机对照的III期临床试验，旨在评估Inavolisib+哌柏西利+氟维司群与哌柏西利+氟维司群在PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌局部晚期或转移性患者中的疗效和安全性。研究结果表明，使用Inavolisib+哌柏西利+氟维司群三药联合疗法可实现PFS临床获益（15.0个月 vs 7.3个月），降低57%的疾病发展或死亡风险（HR=0.43，95%置信区间为0.32-0.59；P<0.0001）。无论是在不同地区、绝经前后、存在或不存在肝转移、原发内分泌耐药还是继发内分泌耐药等关键亚组患者中，接受Inavolisib+哌柏西利+氟维司群治疗的患者都观察到与整体人群类似的临床收益。其他次要终点数据同样显示，在联合治疗组中，客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）都有显著提高。虽然总生存率（OS）数据尚未终结，但已经观察到了受益的趋势。此外，Inavolisib联合治疗在安全性方面表现良好，停药率低，并且没有观察到新的安全问题。INAVO120的研究结果表明，Inavolisib与培美替利和依瑞司群联合使用，作为PIK3CA基因突变的HR+/HER2- 本地晚期或转移性乳腺癌患者的首选治疗方案，为提供了可靠的临床证据。伊那韦利西布获优先审评，开启了中国乳腺癌HR+精准诊疗的新时代晚期乳腺癌患者中，大约40%患有HR+/HER2-亚型并存在PIK3CA基因突变。与无PIK3CA突变的患者相比，携带PIK3CA突变的患者预后较差，对传统治疗反应不佳，且可能产生内分泌治疗和化疗的耐药性。Inavolisib是一种全新一代的PI3Kα抑制剂，作为同类药物中备受期待的PI3Kα抑制剂，Inavolisib具有高度选择性地抑制PI3Κα并且能够特异性地降解PI3Κα突变蛋白的双重作用机制，从而实现持续的信号通路抑制[4-6]。获得在中国的优先审评资格将有助于加速Inavolisib的审评和批准过程，推动研究成果向临床转化，革新PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗方案，为这类乳腺癌患者提供更精准、高效、安全的治疗选择。激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌大约占总体乳腺癌的70%。内分泌疗法是重要的治疗方法，但仍有一部分患者预后较差。PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路在乳腺癌中被广泛激活，与乳腺癌的发生、发展以及预后不佳密切相关。PI3K位于PAM信号通路的上游，通过将PIP2转化为PIP3来激活下游效应子，在该通路中扮演着重要的角色。PI3K途径中有许多关键分子，其中PIK3CA是最常见的突变基因。临床上约有40%的患有激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性的晚期乳腺癌患者存在PIK3CA基因突变，这类患者预后较差，对内分泌疗法和化疗都有一定程度的耐药性，存在着重大的未被满足的临床需求。Inavolisib是一种高选择性的PI3Kα抑制剂，对PI3Kα的选择性抑制作用是其他I类PI3K亚型的300倍，并且能够特异性降解p110α突变体，防止PIP3累积，减弱下游AKT信号传导，从而抑制细胞增殖，减少因抑制野生型信号传导而导致的全身性副作用[4-6]。过往GO39374 I/Ib期研究[10-14]已证实，Inavolisib作为单药或联合治疗显示出抗肿瘤活性和可管理的安全性特征，长期治疗安全性良好。目前，Inavolisib仍在进行两项Ⅲ期临床研究：INAVO121研究旨在研究评估在接受Inavolisib/Alpesilib+氟维司群联合治疗的情况下，PIK3CA基因突变的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。● INAVO122研究的目的是评估Inavolisib与帕妥珠曲妥珠单抗皮下制剂(Phesgo)联合治疗方案与安慰剂+ Phesgo方案在PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌患者首次维持治疗中的疗效和安全性。